Das Neugeborenen-Screening

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1 Originalarbeit Gescreenter Start ins Leben Dreieinhalb Millionen Neugeborene wurden in Österreich seit dem Start des Programms 1966 gescreent. Einen Überblick über den aktuellen Stand des Neugeborenen-Screenings gibt Olaf Bodamer*. Einführung Das Neugeborenen-Screening beinhaltet die Erfassung sämtlicher in einer umschriebenen geographischen Region geborenen Neugeborenen innerhalb der ersten Lebenstage auf das Vorliegen verschiedener behandelbarer metabolischer und endokriner Störungen. Es ist ein wichtiger und weithin akzeptierter Bestandteil des öffentlichen Gesundheitswesens mit direkten und indirekten Vorteilen für die betroffenen Individuen und deren Familien. Entsprechende Screening-Programme gibt es - in unterschiedlichem Umfang - in allen Industrieländer und vielen Schwellenländern. Wichtiger Bestandteil eines Screening- Programmes ist die qualitätsgesicherte Weiterbetreuung und Therapie der im Screening dia gnostizierten Neugeborenen bis in das Erwachsenenalter. Das Österreichische Neugeborenenscreening-Programm wurde im Jahr 1966 an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Wien initiiert und innerhalb weniger Monate von Wien auf alle Bundesländer ausgeweitet. Seit Beginn des Screening-Programms sind die Phenylketonurie (PKU) als angeborene Störung des Phenylalaninstoffwechsel und die Galaktosämie ein Bestandteil dieser Untersuchung. Im Laufe der Jahre wurde das Screening- Programm schrittweise auf derzeit 29 angeborene Störungen erweitert. Einen 52

2 Überblick über den aktuellen Umfang bietet Tab. 1. Im Oktober 2006 wurde Südtirol (5.000 Geburten pro Jahr) im Rahmen eines Epidemiologieprojektes zusätzlich in das Screening-Programm aufgenommen. Das österreichische Neugeborenen-Screening wird im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit und Frauen an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Wien durchgeführt. Praktische Durchführung Die Blutentnahme erfolgt an der lateralen beziehungsweise medialen Plantarseite des Fersenbeins des Neugeborenen (Ab. 1), wobei das Blut direkt von einer Seite aus auf die dafür vorgesehenen Kreise der Filterkarte aufgetropft wird (Abb. 2). Dabei ist zu beachten, dass Vorder- und Rückseite der Filterkarte gleichermaßen mit Blut durchtränkt sind. Die Abnahme ist aufgrund des möglicherweise frühen Auftretens von Symptomen idealerweise zwischen der vollendeten 36. und 72. Lebensstunde durchzuführen. Eine vorzeitige Abnahme sollte unter folgenden Gesichtspunkten erfolgen: vor Entlassung, Verlegung vor der 36. Lebensstunde; vor Transfusion; vor Gabe von Kortikosteroiden oder Dopamin (bei kritisch kranken Kindern); bei eingeschränkter Lebenserwartung (bei kritisch kranken Kin dern). In diesen Fällen wird eine zweite Screeninguntersuchung nach 14 Tagen vom Screeninglabor veranlasst. Bei sehr unreifen Frühgeborenen vor vollendeter 34. Schwangerschaftswoche wird ebenfalls eine zweite Screeninguntersuchung nach 14 Tagen durchgeführt. Venenblut oder Kapillarblut ohne Antikoagulantien (EDTA, Heparin) kann ebenfalls direkt auf das Filterpapier aufgetragen werden. Die Nadelspitze sollte dabei auf keinen Fall mit dem Papier in Berührung kommen. Die Gabe von Antibiotika beeinflusst das Screeningergebnis nicht. Um Verwechselungen auszuschließen, sollte das Blut nur auf eine bereits mit dem Namen des Kindes beschriftete Karte erfolgen. Es ist darauf zu achten, dass sämtliche Felder mit den dafür vorgesehenen Informationen ausgefüllt werden. Die Informationen beinhalten den Vor- und Nachnamen, das Geschlecht, das Geburtsdatum, das Geburtsgewicht, die Schwangerschaftswoche, Datum der Blutentnahme sowie die Adresse und Telefonnummer der Eltern (Abb. 2). Nach Abnahme sollte das aufgetropfte Blut an der Luft trocknen, wobei die einzelnen Filterkarten nicht mit- :

3 Originalarbeit Umfang des österreichischen Neugeborenen-Screening-Programms* Angeborene Störung Analyt** Hypothyreose TSH Adrenogenitales Syndrom 17-Hydroxy Progesteron Biotinidase Mangel Biotinidase Zystische Fibrose Immunreaktives Trypsinogen Galaktosämie Galaktose/GALT Karnitin Transporter Defekt C0; Karnitin Palmitoyl Transferase 1 Mangel C0/(C16+18) Karnitin Palmitoyl Transferase 2 Mangel C18:1;C18:1/C2 Karnitin Azylcarnitin Translokase Mangel Long Chain 3-OH Azyl-CoA Dehydrogenase Mangel C16OH;C16OH/C2;C18OH (LCHAD) Mitochondrialer Tri-Funktionaler Protein- Mangel (TFP) Medium Chain Azyl-CoA Dehydrogenase Mangel C8;C8/C2;C6;C10:1 (MCAD) Short Chain Azyl-CoA Dehydrogenase Mangel C4;C4/C2;C4/C3 (SCAD) Isobutyrl CoA Dehydrogenase Mangel Very Long Chain Azyl-CoA Dehydrogenase Mangel C14;C14:1;C14:1/C2;C14:1/C16 (VLCAD) Methylmalonazidurie (MMA), Propionazidurie (PA) C3, C3/C2, C3/C0 Isovalerianazidämie (IVA) C5, C5/C2 Glutarazidurie Typ I (GA-I) C5DC, C5DC/C2 3-Methylcrotonyl-CoA-Karboxylase Mangel C5OH;C5OH/C2;C5:1;C5:1/C2; C6DC 2-Methyl-3-Hydroxybutyryl-CoA Dehydrogenase Mangel 3-Methylglutacon Azidurie Typ 1 Ketothiolase Mangel, HMG-CoA Lyase Mangel Argininosuccinat Lyase Mangel, Citrullinämie Citrullin, Ornithin/Citrullin Homocystinurie, Hypermethionämie Methionin, Methionin/Phenylalanin, Methionin/Tyrosin Leuzinose Leuzin, Fischer Quotient Phenylketonurie, Hyperphenylalaninämie Phenylalanin, Phenylalanin/Tyrosin Tyrosinämie Typ 1 Tyrosin (Sukzinylaceton) * Stand Oktober 2007 Tab. 1 ** Azylkarnitine: Freies Karnitin (C0), Azetylcarnitin (C2), Propionylkarnitin (C3), Butylkarnitin (C4), Methylmalonylkarnitin (C4DC), 3-Hydroxyisovalerylkarnitin (C5OH), Hexanoylkarnitin (C6), Octanoylkarnitin (C8), Decanoylkarnitin (C10), Dodecanoylkarnitin (C12), Tetradecanoylkarnitin (C14); 3-Hydroxytetradecanoylkarnitin (C14OH), Palmitoylkarnitin (C16); Hexadecenoylkarnitin (C16:1), 3-Hydroxyhexadecanoylkarnitin (C16OH), Stearoylkarnitin (C18), Oleylkarnitin (C18:1), Linolenylkarnitin (C18:2), 3-Hydroxyoctadecanoylkarnitin (C18OH), 3-Hydroxyoctadecenoylkarnitin (C18:1OH), 3-Hydroxyoctadecadienoylkarnitin (C18:2OH) Abbildung 1: Abnahmetechnik Fersenstich: Die Blutabnahme für das Neugeborenen-Screening erfolgt bevorzugt mittels Fersenstich nach sorgfältiger Desinfektion in den lateralen beziehungsweise medialen Bereichen der Ferse (siehe schraffierte Zone rechte) und nicht über dem Fersenbein. Die Eindringtiefe der Einstichhilfe sollte zwei bis drei Millimeter nicht überschreiten. Der erste kleine Blutstropfen wird mit einem Tupfer abgewischt werden, bevor Blut auf die Filterkarte aufgetropft wird. Die vorherige Anwärmung der Ferse begünstigt die Durchblutung und erleichtert die Abnahme. : einander in Kontakt kommen sollten, da sonst die Gefahr des Verklebens besteht. Entscheidend ist der zeitige Versand der Filterkarte am Tag der Abnahme in der dafür vorgesehenen Zellophantüte und des bereits freigemachten Briefumschlages. Ausnahmen sind Abnahmen am Wochenende und an Feiertagen. Hier sollte das Blut trotzdem zur vollendeten 48. Lebensstunde abgenommen, bei Raumtemperatur aufbewahrt und am darauf folgenden Werktag versandt werden. Filterkarten, Zellophantüten und Briefumschläge werden vom Screeninglabor auf Anforderung kostenlos zur Verfügung gestellt. Laboruntersuchungen Der Eingang der Filterkarte wird im Screeninglabor mittels Barcode registriert. Aus dem getrockneten Blut werden drei Millimeter dicke Scheiben in Platten mit 96 Vertiefungen gestanzt. Aus diesen werden mittels Lösungsmittel die Blutbestandteile herausgelöst, chemisch verändert und den verschiedenen Analyseverfahren Tandem Massenspektrometrie, Flurometrie, Enzymanalytik zugeführt. Nach der Analyse erfolgt der Vergleich des jeweiligen Ergebnisses 54

4 mit entsprechenden, validierten Grenzwerten. Werden diese Grenzwerte überschritten, wird die Analyse im Duplikat wiederholt. Beim einem neuerlichen Überschreiten des Grenzwertes, wird eine Zweitprobe vom Kind angefordert oder das Kind direkt einem im Umgang mit Stoffwechselstörungen erfahrenen Arzt vorgestellt. Ist der Screening-Befund unauffällig, erfolgt aufgrund des hohen logistischen Aufwandes keine gesonderte Benachrichtigung. Es obliegt deshalb der Verantwortung des Einsenders sicherzustellen, dass das Kärtchen tatsächlich im Screeninglabor eingelangt ist. In Zukunft ist geplant, alle eingehenden Kärtchen auf einer gesonderten Webseite zu erfassen, um dem Einsender die Möglichkeit zu geben, so den regelrechten Eingang des Kärtchen zu überprüfen. Im Oktober 2006 wurden der klinische und der Laborbereich des Bereiches für angeborene Stoffwechselstörungen inklusive des österreichischen Neugeborenenscreening Programm nach ISO 9000 zertifiziert. Sämtliche beigestellt Eines der Analyseverfahren erfolgt mit dem Tandem Massenspektrometer. Abb. 2 Arbeitsabläufe sind als SOP (Standard Operation Procedure) beziehungsweise als Arbeitsprozesse im Qualitätsmanagementhandbuch abgebildet. Das Labor nimmt darüber hinaus an qualitätssichernden externen Ringversuchen (Centers of Disease Control Atlanta, ERNDIM) teil. Die erhobenen Daten werden in Zusammenarbeit mit den Arbeitsgruppen für angeborene Stoff- :

5 Originalarbeit Diagnosen des österreichischen Neugeborenen-Screening-Programms* : wechselstörungen, Endokrinologie und Diabetologie sowie Pulmologie der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde zentral erfasst und wissenschaftlich ausgewertet. Diagnosen Seit Beginn des Neugeborenen- Screenings im Jahr 1966 wurden mehr als 3,4 Millionen Neugeborene in Österreich gescreent. Die Tabellen 2a und 2b bieten eine Zusammenfassung über die Diagnosen, die gestellt wurden - getrennt nach Tandem-Massenspektrometrie (seit April 2002) und anderen Diagnoseverfahren. Da die Phenylketonurie (PKU) bis April 2002 mittels Guthrietest untersucht wurde, scheinen die PKU-Daten in beiden Tabellen (2a und 2b) auf. Das Neugeborenen-Screening erfasst unter Umständen atypische oder milde Verlaufsformen der einzelnen Stoffwechselstörungen nicht, sodass bei klinischem Verdacht auch wenn ein Screening durchgeführt wurde - die entsprechende Stoffwechseldiagnostik unerlässlich ist. Erkrankungen Gescreente Kinder Diagnosen Inzidenz HPA/PKU** /20 1:13.437/1: Leuzinose : Citrullinämie/ASU /1 1:88.689/1: MCC : MCAD : LCHAD/VLCAD /4 1:55.430/ SCAD : MMA/PA /3 1: /1: GA-I : HMG : GA-II*** : Total 114 1:3890 Tab. 2a mittels Tandem-Massenspektrometrie (Stand Oktober 2007) ** HPA/PKU ab 4/2002 *** GA-II Glutarazidurie Typ II bis Diagnosen des österreichischen Neugeborenen-Sreening-Programms* Erkrankungen Gescreente Kinder Diagnosen Inzidenz HPA/PKU /278 1:33.488/1: Galaktosämie : Hypothyreose :3.680 (seit 1/1976) Biotinidase Mangel : (1/1986) Cystische Fibrose :3.493 (11/1997) Adrenogenitales Syndrom : (4/2001) Total 1669 * mittels Flurometrie, Enzymatik... (Stand Oktober 2007) Tab. 2b Weiterführende Internetseiten - Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening - Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA - European Research Network Quality Assurance -American College of Medical Genetics *) Univ. Doz. Dr Olaf Bodamer, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Wien/Bereich für angeborene Stoffwechselstörungen und pädiatrische Genetik, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien; Tel. 01/40 400/32 10; olaf.bodamer@meduniwien.ac.at Literatur beim Verfasser Weitere Informationen über das Österreichische Neugeborenen Screening gibt es unter: de/patienten/behandlungen/neugeborenenscreening/index.htm 56