Empfehlungen zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen unter Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab:

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1 Empfehlungen zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen unter Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab: Allgemeine Vorgehensweise bei immunvermittelten Nebenwirkungen unter Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab Empfehlungen bei organspezifischen immunvermittelten Nebenwirkungen bei immunvermittelten pulmonalen Nebenwirkungen bei immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen bei immunvermittelten hepatischen Nebenwirkungen bei immunvermittelten renalen Nebenwirkungen Eine frühzeitige Erkennung von Nebenwirkungen und eine adäquate Behandlung gehören zu einem sicheren Einsatz von Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab. bei immunvermittelten Endokrinopathien bei immunvermittelten Hautausschlägen bei immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen bei anderen immunvermittelten Nebenwirkungen Immunvermittelte Nebenwirkungen sollten nach Ausschluss anderer Ursachen immunsuppressiv behandelt werden. Nebenwirkungen unter Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab können jederzeit während oder nach der Behandlung mit Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab auftreten, daher sollten Patienten mindestens 5 Monate lang nach der letzten Dosis überwacht werden.

2 Allgemeines 1 Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Die Behandlung mit Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Wenn eine Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung von Nebenwirkungen eingesetzt wird, sollte keine Dosisreduktion erfolgen, sondern die Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie aufgeschoben werden. Nach Besserung sollte das Ausschleichen der Steroide über mindestens einen Monat erfolgen. Ein zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung der Nebenwirkung führen. Wenn es trotz Kortikosteroid-Anwendung zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollten zusätzlich nicht-steroidale Immunsuppressiva gegeben werden. Die Behandlung mit Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab sollte unterbrochen werden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Kortiko steroiden oder andere Immunsuppressiva erhält. Infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen sind auszu-schliessen. Nicht-entzündliche Ursachen sind auszuschliessen bzw. adäquat zu behandeln und die Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie ist fortzusetzen.

3 Allgemeines 2 Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Antibiotika sollten prophylaktisch gegeben werden, um opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsuppressiv behandelt werden. Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab sollte auch dauerhaft abgesetzt werden bei immunvermittelten Nebenwirkungen vom Grad 2 oder 3, die trotz Behandlungsmodifikation persistieren, oder wenn die Kortikosteroiddosis nicht auf 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag reduziert werden kann. Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab muss bei jeder schweren wiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebensbedrohlichen immunvermittelten Neben wirkung dauerhaft abgesetzt werden. Bei Auftreten einer schweren Infusionsreaktion muss Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Bei leichter oder mässiger Infusionsreaktion kann Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab unter engmaschiger Überwachung weiter gegeben werden. Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit beginnen.

4 Algorithmus für Pneumonitis als pulmonale Nebenwirkung Grad der Pneumonitis (NCI CTCAE v4) 1 Grad 1 Nur radiologische Veränderungen Handhabung Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie eventuell verschieben Alle 2 3 Tage auf Symptome hin kontrollieren Ggf. Pneumologen oder Infektiologen konsultieren Follow-up Erneute Bildgebung mindestens alle 3 Wochen Bei Verbesserung: Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie bei Aufschub wieder aufnehmen Bei keiner Verbesserung: Wie Grad 2 oder 3 4 behandeln Grad 2 Leichte bis mittelschwere neue Symptome wie Dyspnoe, Hypoxie, Husten, Brustschmerz Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie verschieben Pneumologen oder Infektiologen konsultieren Symptome täglich kontrollieren 1,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent Eventuell Bronchoskopie/Lungenbiopsie Alle 1 3 Tage erneute Bildgebung Bei Symptomrückbildung und radiologischer Befundverbesserung: Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen; anschliessend Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie wieder aufnehmen Bei keiner Verbesserung oder Verschlechterung: Wie Grad 3 4 behandeln Grad 3 4 Schwere neue Symptome; neue / sich verschlechternde Hypoxie; lebensbedrohlich Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie abbrechen Stationär aufnehmen Pneumologen und Infektiologen konsultieren, Symptome täglich kontrollieren 2,0 4,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent Eventuell Bronchoskopie/Lungenbiopsie Bei Verbesserung auf Ausgangsniveau: Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen Bei keiner Verbesserung oder Verschlechterung nach 48 Stunden: Ggf. zusätzliche Immunsuppression Bildgebende Verfahren sind einzusetzen und ein Pneumologe ist zu konsultieren. 1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects) Version 4.0

5 Algorithmus für Diarrhoe / Kolitis als gastrointestinale Nebenwirkung Grad der Diarrhoe / Kolitis (NCI CTCAE v4) 1 Grad 1 Diarrhoe: < 4 zusätzliche Stuhlgänge pro Tag im Vergleich zum Ausgangswert Kolitis: asymptomatisch Grad 2 Diarrhoe: 4 6 zusätzliche Stuhlgänge pro Tag im Vergleich zum Ausgangswert; i. v. Flüssigkeit indiziert < 24 Std; keine Beeinträchtigung von Aktivitäten des täglichen Lebens Kolitis: Bauchschmerzen; Blut im Stuhl Grad 3 Diarrhoe: 7 zusätzliche Stuhlgänge / Tag im Vergleich zum Ausgangswert; Inkontinenz; i. v. Flüssigkeit indiziert 24 Std; Beeinträchtigung von Aktivitäten des täglichen Lebens Kolitis: starke Bauchschmerzen; medizinischer Eingriff indiziert, peritoneale Zeichen Grad 4 Kolitis: lebensbedrohlich; Perforation Handhabung Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie fortsetzen Symptomatische Behandlung Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie verschieben Symptomatische Behandlung Bei Persistenz oder erneut: 0,5 1,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent (G2 und G3) Nivolumab-Therapie verschieben 1,0 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent Nivolumab + Ipilimumab-Therapie abbrechen 1,0 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent Eventuell untere Endoskopie durchführen Nivolumab-Therapie abbrechen 1,0 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent Eventuell untere Endoskopie durchführen Follow-up Engmaschige Überwachung auf Symptomverschlechterung Die Patienten sind anzuweisen, sich bei Symptomverschlechterung sofort zu melden Bei Verschlechterung: Wie Grad 2 oder 3 4 behandeln Bei Verbesserung: Bei Steroidgabe Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen; Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie wieder aufnehmen Bei Persistenz oder Verschlechterung unter Steroidgabe: Methylprednisolon auf 1,0 2,0 mg / kg / Tag oder Äquivalent erhöhen; Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie abbrechen Bei Verbesserung: Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen; Nivolumab-Therapie wieder aufnehmen Bei Persistenz oder Verschlechterung unter Steroidgabe: Nivolumab-Therapie abbrechen Bei Verbesserung: Steroide bis Grad 1, anschliessend über mindestens einen Monat ausschleichen Bei Persistenz 3 5 Tage oder Rekurrenz nach Verbesserung: Ggf. zusätzliche Immunsuppression (z. B. Infliximab; Vorsicht: nicht bei Perforation, Sepsis) 1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects) Version 4.0

6 Algorithmus für Hepatitis als hepatische Nebenwirkung Grad der Leberwerterhöhung (NCI CTCAE v4) 1 Grad 1 AST oder ALT > ULN 3 ULN und / oder Gesamtbilirubin > ULN 1,5 ULN Grad 2 AST oder ALT > 3 bis 5 ULN und / oder Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 ULN Grad 3 4 AST oder ALT > 5 ULN und / oder Gesamtbilirubin > 3 ULN Handhabung Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie fortsetzen Auf Zeichen von Hepatitis kontrollieren: Transaminasen, Bilirubin, Gelbfärbung von Skleren oder Haut, dunkler Urin, Schmerz im Magenbereich rechts, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Blutung Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie verschieben Häufigkeit der Kontrolle auf alle 3 Tage erhöhen; auf Hepatitis kontrollieren Bei anhaltenden Beschwerden: 0,5 1,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie abbrechen Häufigkeit der Kontrolle auf alle 1 2 Tage erhöhen 1,0 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent Gastroenterologen konsultieren Follow-up Regelmässige Kontrolle der Leberwerte Bei Verschlechterung: Wie Grad 2 oder 3 4 behandeln Bei Verbesserung der Leberwerte auf Grad 1 oder Rückkehr zum Ausgangswert: Bei Steroidgabe Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen; Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie wieder aufnehmen, Laborwerte kontrollieren Bei Persistenz oder Verschlechterung: 1,0 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent; Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie abbrechen Bei weiterer Verschlechterung: Wie Grad 3 4 behandeln Bei Rückkehr zu Grad 2: Steroide über mindestens einen Monat allmählich reduzieren Bei fehlender Verbesserung, Verschlechterung oder Rebound- Effekten: Ggf. zusätzliche Immunsuppression (z. B. Mycophenolat-Mofetil) 1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects) Version 4.0

7 Algorithmus für Nephritis / Nierenfunktionsstörung als renale Nebenwirkung Grad der Kreatininerhöhung (NCI CTCAE v4) 1 Grad 1 Kreatinin > ULN und > als Ausgangswert, jedoch 1,5 Ausgangswert Handhabung Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie fortsetzen Kreatinin wöchentlich kontrollieren Zeichen renaler Dysfunktion kontrollieren: Kreatininanstieg, Urinabnahme, Blut im Urin, Knöchelschwellung, Appetitlosigkeit Follow-up Bei Rückkehr zum Ausgangswert: Routinemässige Kreatininkontrolle wieder aufnehmen Grad 2 3 Kreatinin > 1,5 als Ausgangswert bis 6 ULN Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie verschieben Kreatinin alle 2 3 Tage kontrollieren 0,5 1,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent Eventuell Nierenbiopsie durchführen Bei Rückkehr zu Grad 1: Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen Nivolumab- /Nivolumab + Ipilimumab-Therapie sowie routinemässige Kreatininkontrolle wieder aufnehmen Wenn erhöhte Werte > 7 Tage persistieren oder sich verschlechtern: 1,0 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie abbrechen Grad 4 Kreatinin > 6 ULN Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie abbrechen Kreatinin täglich kontrollieren 1,0 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent Nephrologen konsultieren Eventuell Nierenbiopsie durchführen Bei Rückkehr zu Grad 1: Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen Bei Persistenz oder Verschlechterung unter Steroiden: Ggf. zusätzliche Immunsuppression 1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects) Version 4.0

8 Algorithmus für Endokrinopathien Asymptomatische TSH-Veränderung Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie fortsetzen Wenn TSH < 0,5 LLN oder TSH > 2 ULN oder bei 2 aufeinander folgenden Messungen durchgängig ausserhalb des Bereichs: in aufeinander folgenden Zyklen je nach klinischer Indikation ft4-bestimmung ergänzen; ggf. Endokrinologen konsultieren Symptomatische Endokrinopathie (Hypo- / Hyperthyreose, akute Thyreoiditis, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes) Bei Verdacht auf adrenale Krise (z. B. schwere Dehydrierung; Hypotonie; Schock, der nicht dem aktuellen Krankheitszustand entspricht) Grad 4 Hypophysitis / Nebennierenrindeninsuffizienz (Lebensbedrohlich) Bei Symptomen wie Müdigkeit, Gewichtsveränderungen, Kopfschmerzen: endokrine Funktion untersuchen Bei symptomatischer Hyperthyreose Methimazol erwägen Bei symptomatischem Diabetes ggf. Insulintherapie beginnen Bei symptomatischer Hypophysitis Hormonersatztherapie starten Ggf. Darstellung der Hypophyse durchführen Bei Symptomen und auffälligen Laborwerten / auffälliger Hypophysendarstellung, bei akuter Thyreoiditis, Hypophysitis: Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie verschieben 1,0 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon i. v. oder Äquivalent Geeignete Hormonersatztherapie einleiten Laborwerte oder Hypophysen-MRT unauffällig, jedoch persistierende Symptome: Laborwerte in 1 3 Wochen / MRT in einem Monat wiederholen Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie verschieben Sepsis ausschliessen Stresstest mit i. v. Steroiden mit mineralokortikoider Aktivität I. v. Flüssigkeitsgabe Endokrinologen konsultieren Nach Ausschluss einer adrenalen Krise wie symptomatische Endokrinopathie behandeln (siehe oben) Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie abbrechen Bei Verbesserung (mit oder ohne Hormonersatz): Steroide über mindestens einen Monat allmählich ausschleichen Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie wieder aufnehmen begleitend zur Hormonersatztherapie, sofern keine Symptome auftreten Patienten mit Nebenniereninsuffizienz: ggf. weiterhin Steroide mit mineralokortikoider Komponente mit Kontrolle der Nebennierenfunktion und Hormonspiegel Blutzuckerspiegel weiterhin überwachen Schilddrüsenfunktion weiter kontrollieren Eine Gesichtsfeldtestung, ein endokrinologisches Konsil und bildgebende Verfahren sind zu erwägen.

9 Algorithmus für Hautausschlag als dermatologische Nebenwirkung Grad der Hautveränderungen (NCI CTCAE v4) 1 Handhabung Follow-up Grad % der Körperoberfläche betroffen (BSA) 1 Symptomatische Therapie (z. B. Antihistamine, topische Steroide) Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie fortsetzen Bei Persistenz > 1 2 Wochen oder Rekurrenz Hautbiopsie in Betracht ziehen Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie aufschieben 0,5 1,0 mg / kg / Tag i. v. Methylprednisolon oder orales Äquivalent erwägen. Nach der Verbesserung Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen, prophylaktische Antibiotika für opportunistische Infektionen in Betracht ziehen und Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie wieder aufnehmen Bei Verschlechterung: Wie Grad 3 4 behandeln Grad 3 4 > 30 % der Körperoberfläche betroffen; lebensbedrohliche Folgen 1 Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie verschieben bzw. abbrechen Hautbiopsie in Betracht ziehen Dermatologen konsultieren 1,0 2,0 mg / kg / Tag i. v. Methylprednisolon oder i. v. Äquivalent Bei Verbesserung (Grad 1): Bei Steroidgabe Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen und prophylaktische Antibiotika für opportunistische Infektionen hinzufügen Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie wieder aufnehmen Nicht-entzündliche Ursachen ausschliessen. Bei nicht-entzündlicher Ursache entsprechend behandeln und Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie fortsetzen. Patienten auf i. v. Steroiden können zu Beginn des Ausschleichens oder früher, nachdem eine nachhaltige klinische Verbesserung beobachtet wurde, auf eine gleichwertige Dosis oraler Kortikosteroide (z. B. Prednison) umgestellt werden. Die geringere Bioverfügbarkeit oraler Kortikosteroide muss beim Umstellen auf die äquivalente Dosis oraler Kortikosteroide berücksichtigt werden. 1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects) Version 4.0

10 Algorithmus für Enzephalitis als neurologische Nebenwirkung Grad der neurologischen Toxizität (NCI CTCAE v4) 1 Handhabung Follow-up Grad 1 Asymptomatisch oder milde Symptome; keine Intervention angezeigt Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie fortführen Überwachung des Patienten fortsetzen Bei Verschlechterung: Wie Grad 2 oder 3 4 behandeln Grad 2 Mittelschwere Symptome; Einschränkung instrumenteller Alltagsaktivitäten Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie aufschieben Symptome nach lokalen Richtlinien behandeln 0,5 1,0 mg / kg / Tag i. v. Methylprednisolon oder orales Äquivalent erwägen Bei Verbesserung zur Baseline: Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie bei Verbesserung zur Baseline wieder aufnehmen Bei Verschlechterung: Wie Grad 3 4 behandeln Grad 3 4 Schwere Symptome; Einschränkung selbstversorgungsbezogener Alltagsaktivitäten; lebensbedrohlich Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie abbrechen Neurologische Konsultation einholen Symptome nach lokalen Richtlinien behandeln 1,0 2,0 mg / kg / Tag i. v. Methylprednisolon oder i. v. Äquivalent Prophylaktische Antibiotika für opportunistische Infektionen hinzufügen Bei Verbesserung (Grad 2): Bei Steroidgabe Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen Bei Verschlechterung oder atypischer Präsentation: Intravenöse Infusion von Immunglobulinen (Intravenous Infusion Of Gamma Globulins, IVG) oder andere Immunsuppressiva nach lokalen Richtlinien erwägen Nicht-entzündliche Ursachen ausschliessen. Bei nicht-entzündlicher Ursache entsprechend behandeln und Nivolumab- / Nivolumab + Ipilimumab-Therapie fortsetzen. Patienten auf i. v. Steroiden können zu Beginn des Ausschleichens oder früher, nachdem eine nachhaltige klinische Verbesserung beobachtet wurde, auf eine gleichwertige Dosis oraler Kortikosteroide (z. B. Prednison) umgestellt werden. Die geringere Bioverfügbarkeit oraler Kortikosteroide muss beim Umstellen auf die äquivalente Dosis oraler Kortikosteroide berücksichtigt werden. 1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects) Version 4.0

11 Andere immunvermittelte Nebenwirkungen < 1 %: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Guillain- Barré-Syndrom, Hypophyseninsuffizienz, Myasthenia-Syndrom, Enzephalitis, Gastritis, Sarkoidose und Duodenitis. Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen: adäquate Anamnese durchführen zur Ursachenbeseitigung und Ausschluss anderer Gründe. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung: Behandlung mit Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab aufschieben und bei Bedarf Kortikosteroide geben. Bei Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Kortikosteroide fortgesetzt werden. Bei Wiederauftritt einer schweren immunvermittelten Nebenwirkung sowie bei einer lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung ist Nivolumab / Nivolumab + Ipilimumab dauerhaft abzusetzen. OPDIVO (Nivolumab). I: Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie. D: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird. Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Für weitere Informa tionen zur Dosierung siehe Fachinformation. KI: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. W&V: OPDIVO wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein können, können Lunge, Verdauungstrakt, Leber, Haut, Niere, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen. Eine systemische hochdosierte Therapie mit Kortikosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein. Spezifische Richtlinien für OPDIVO zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Fachinformation beschrieben. Weitere Warnhinweise siehe Fachinformation. UAW: Anaphylaktische Reaktion, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensitivität, Hypothyreose, Hyperthyreose, verminderter Appetit, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindel, verschwommenes Sehen, Hypertonie, Pneumonitis, Atemnot, Husten, Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Kolitis, Pankreatitis, Gastritis, Hepatitis, Rash, Pruritus, Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, toxische epidermale Nekrolyse, Schmerzen im Bewegungsapparat, Arthralgie, tubuläre interstitielle Nephritis, Nierenversagen, Müdigkeit, Pyrexie, Ödeme, erhöhte AST, erhöhte ALT, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Lipasewerte, erhöhte Amylase, erhöhtes Kreatinin, Lymphozytopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, erhöhtes Gesamt-Bilirubin, Neutropenie, Hypermagnesiämie, Hypernatriämie, Gewichtsverlust. DF: 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Durchstech flaschen zu 100 mg/ 10 ml und 40 mg/4 ml (A). Z: Siehe Fachinformation. ZI: Bristol-Myers Squibb SA, CH-Steinhausen. Stand der Information: November NIVOLUMAB BMS (Nivolumab). I: Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab. D: Die empfohlene Dosierung von NIVOLUMAB BMS als Monotherapie ist 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen. Während der Kombinationstherapiephase mit 3mg/kg Ipilimumab für die ersten 4 Dosen ist die empfohlene Dosierung von NIVOLUMAB BMS 1 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 3 Wochen, gefolgt von einer NIVOLUMAB BMS Monotherapie-Phase. Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird. Für weitere Informationen zur Dosierung siehe Fachinformation. KI: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. W&V: NIVOLUMAB BMS wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind und in Kombination mit Ipilimumab häufiger auftreten. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein können, können Lunge, Verdauungstrakt, Leber, Haut, Niere, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen. Eine systemische hochdosierte Therapie mit Kortikosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein. Spezifische Richtlinien für NIVOLUMAB BMS zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Fachinformation beschrieben. Weitere Warnhinweise siehe Fachinformation. UAW: Pneumonie, Infekt

12 der oberen Atemwege, Eosinophilie, anaphylaktische Reaktion, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensitivität, Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämie, verminderter Appetit, Dehydratation, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindel, verschwommenes Sehen, Uveitis, Tachykardie, Hypertonie, Pneumonitis, Atemnot, Husten, Diarrhö, Kolitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenititis, intestinale Perforation, Übelkeit, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Pankreatitis, Hepatitis, Rash, Pruritus, Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse, Schmerzen im Bewegungsapparat, Arthralgie, tubuläre interstitielle Nephritis, Nierenversagen, Müdigkeit, Pyrexie, Ödeme, Schmerzen am Verabreichungsort, erhöhte AST, erhöhte ALT, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Lipasewerte, erhöhte Amylase, erhöhtes Kreatinin, Lymphozytopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, erhöhtes Gesamt- Bilirubin, Neutropenie, Hypermagnesiämie, Hypernatriämie, Gewichtsverlust. DF: 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Durchstechflaschen zu 40 mg/4 ml und 100 mg/10 ml (A). Z: siehe Fachinformation. ZI: Bristol-Myers Squibb SA, CH-Steinhausen. Stand der Information: April YERVOY (Ipilimumab). I: Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen. D: Das empfohlene Induktionsregime für YERVOY liegt bei 3 mg/kg, intravenös (i.v.) über einen Zeitraum von jeweils 90 Minuten verabreicht, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen. Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Für weitere Informationen zur Dosierung siehe Fachinformation. KI: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. W&V: YERVOY wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermässigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein können, können Verdauungstrakt, Leber, Haut, Nervensystem, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen. Obwohl die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen während der Induktionsphase auftraten, wurde auch Monate nach der letzten YERVOY -Dosis über deren Auftreten berichtet. Eine systemische hochdosierte Therapie mit Kortikosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein. Spezifische Richtlinien für YERVOY zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Fachinformation beschrieben. Weitere Warnhinweise siehe Fachinformation. UAW: Tumorschmerzen, Anämie, Lymphopenie, Hypopituitarismus (einschliesslich Hypophysitis), Hypothyreose, verminderter Appetit, Dehydratation, Hypokaliämie, Verwirrtheit, periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen, Hypotonie, Hautrötungen, Hitzewallungen, Dyspnoe, Husten, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, gastrointestinale Hämorrhagie, Kolitis, Verstopfung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchschmerzen, gastrointestinale Perforation, Dickdarmperforation, intestinale Perforation, infektiöse Peritonitis, Leberfunktionsstörungen, Ausschlag, Pruritus, Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Alopezie, Nachtschweiss, trockene Haut, Arthralgie, Myalgie, Muskel- und Skelettschmerzen, Muskelspasmus, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle, Pyrexie, Schüttelfrost, Asthenie, Ödeme, Schmerzen, grippeähnliche Krankheit (Symptome), erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhte Bilirubinwerte, erhöhte Alkalinphosphatasewerte, Gewichtsabnahme. DF: 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Durchstechflaschen zu 50 mg/10 ml und 200 mg/40 ml (A). Z: siehe Fachinformation. ZI: Bristol-Myers Squibb SA, CH-Steinhausen. Stand der Information: August /2016 Bristol-Myers Squibb. 7356CH16NP02728 / 1506CH16PR