Tecentriq (Atezolizumab):

Transkript

1 (Atezolizumab): Wichtige Sicherheitsinformationen zur Minimierung des Risikos immunvermittelter Nebenwirkungen Schulungsmaterial für Angehörige von Gesundheitsberufen Anwendungsgebiete: Urothelkarzinom. wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms nach vorheriger Chemotherapie oder wenn eine Cisplatin als ungeeignet angesehen wird. Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom. wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie. Wichtige Sicherheitsinformationen: Dieser Leitfaden enthält Informationen zum Management bestimmter wichtiger identifizierter Risiken von, wenn es zur Behandlung des Urothelkarzinoms oder NSCLCs verschrieben wird. Dazu zählen immunvermittelte Pneumonitis, Hepatitis, Kolitis, Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Typ-1-Diabetes mellitus, myasthenes Syndrom/Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndrom, Meningoenzephalitis, Pankreatitis und infusionsbedingte Reaktionen. Alle mit behandelten Patienten müssen von ihrem betreuenden medizinischen Fachpersonal einen Patientenpass erhalten. Mit dem Patientenpass werden die Patienten über die Symptome immunvermittelter Nebenwirkungen aufgeklärt sowie über die Notwendigkeit, diese umgehend ihrem behandelnden Arzt zu berichten. Behandelnde Ärzte sollten ihre Patienten auch anweisen, den Patientenpass ständig mit sich zu führen und diesen jedem Angehörigen von Gesundheitsberufen vorzulegen, von dem sie behandelt werden. Patientenpässe können von der Abteilung Roche Medical Information (unter der Telefonnummer: oder per angefordert oder direkt aus dem Internet unter heruntergeladen werden. Weiterführende Informationen können Sie der Fachinformation für entnehmen. Siehe Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an die Roche Pharma AG roche.com oder Fax / ) oder an das Paul-Ehrlich-Institut ( oder Fax: / ).

2 Erfahren Sie in den folgenden Abschnitten mehr über das Management immunvermittelter Nebenwirkungen: Was ist?... 4 Erkennung und Behandlung therapiebedingter immunvermittelter Nebenwirkungen... 4 Immunvermittelte Pneumonitis... 6 Immunvermittelte Hepatitis... 8 Immunvermittelte Kolitis...10 Immunvermittelte Endokrinopathien Immunvermittelte Meningoenzephalitis...18 Immunvermittelte Neuropathien...20 Immunvermittelte Pankreatitis Dieser Leitfaden zur Anwendung von wurde als Teil der Zulassungsauflagen erstellt. Im Rahmen des Risikomanagement-Plans wurden über die Routinemaßnahmen hinaus zusätzliche risikominimierende Maßnahmen mit der Zulassung des Arzneimittels beauflagt, um das Risiko des Auftretens von schwerwiegenden Nebenwirkungen zu reduzieren und das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis von zusätzlich zu unterstützen. Infusionsbedingte Reaktionen Dieser Leitfaden ist damit verpflichtender Teil der Zulassung, um sicherzustellen, dass Angehörige der Heilberufe, die verschreiben und zur Anwendung bringen, sowie Patienten die besonderen Sicherheitsanforderungen kennen und berücksichtigen. 2 3

3 Was ist? Durch die Bindung von PD-L1 an PD-1- und B7.1-Rezeptoren der T-Zellen wird die zytotoxische T-Zell-Aktivität durch Hemmung der T-Zell-Proliferation und Zytokin-Produktion unterdrückt. PD-L1 kann auf Tumorzellen sowie auf tumorinfiltrierenden Immunzellen exprimiert werden und auf diese Weise zur Hemmung einer antitumoralen Immunantwort im Tumor-Mikromilieu beitragen. Atezolizumab ist ein am Fc-Teil modifizierter humanisierter monoklonaler Immunglobulin G1(IgG1)-Antikörper, der direkt an PD-L1 bindet und dessen Interaktionen mit den PD-1- und B7.1-Rezeptoren blockiert. Dadurch wird die PD-L1/PD-1-Signalwegvermittelte Hemmung der Immunantwort aufgehoben und die antitumorale Immunantwort reaktiviert. Häufige Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue (35,4 %), verminderter Appetit (25,5 %), Übelkeit (22,9 %), Dyspnoe (21,8 %), Hautausschlag (18,6 %), Diarrhoe (18,6 %), Fieber (18,3 %), Erbrechen (15,0 %), Arthralgie (14,2 %), Asthenie (13,8 %) und Pruritus (11,3 %). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2). Erkennung und Behandlung therapiebedingter, immunvermittelter Nebenwirkungen ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Eine frühzeitige Erkennung und zeitnahe Intervention können helfen, den Schweregrad und die Dauer der immunvermittelten Nebenwirkungen zu verringern. Andere Ätiologien von Nebenwirkungen sind in Erwägung zu ziehen. Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen müssen gründliche Untersuchungen zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen vorgenommen werden. Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung: unterbrechen und Gabe von n. Nach Besserung auf Grad 1 das Ausschleichen der beginnen und über mindestens einen Monat fortsetzen. Ein zu schnelles Ausschleichen kann die Nebenwirkung verschlimmern. Wiederaufnahme der innerhalb von 12 Wochen nach Auftreten der Nebenwirkung, wenn die Nebenwirkung sich auf Grad 1 stabil verbessert hat und wenn die Kortikosteroid-Dosis 10 mg Prednison oder eines Äquivalents täglich beträgt. dauerhaft absetzen, wenn eine Toxizität Grad 3 ein zweites Mal auftritt sowie bei jeder immunvermittelten Nebenwirkung Grad 4, außer bei Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitutionstherapie kontrolliert werden können. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien von Patienten, deren immunvermittelte Nebenwirkungen nicht mit einer Kortikosteroidanwendung unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Gabe anderer systemischer Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden. Wird eine Immunsuppression mit n eingesetzt, um eine immunvermittelte Nebenwirkung zu behandeln, muss diese nach Besserung der Symptome über ausgeschlichen werden. Ein zu schnelles Ausschleichen kann die Nebenwirkung verschlechtern. Kommt es trotz Kortikosteroid-Gabe zu einer Verschlechterung oder zu keiner Besserung, muss der Therapie eine nicht kortikosteroidhaltige Immunsuppression hinzugefügt werden. Die sollte nicht wieder aufgenommen werden, so lange der Patient noch immunsuppressive Dosierungen von n 1 oder andere Immunsuppressiva erhält. ist auch dauerhaft abzusetzen, wenn immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten, die trotz Behandlungsmodifikationen (wie in diesem Leitfaden beschrieben) andauern, oder wenn die Dosis der nicht auf 10 mg/tag Prednison oral oder gesenkt werden kann. Ausführliche Informationen zu einzelnen immunvermittelten Nebenwirkungen und den entsprechenden Behandlungsempfehlungen finden Sie im nächsten Abschnitt. 1 Immunsuppressive Dosierungen von n sind definiert als > 10 mg Prednison oral oder Äquivalent täglich. 4 5

4 Immunvermittelte Pneumonitis Behandlung immunvermittelter Pneumonitis: Fälle von Pneumonitis, einschließlich tödlicher Fälle, wurden während der Behandlung mit beobachtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis zu überwachen (siehe unten). Pneumonitis Anzeichen und Symptome Atembeschwerden oder Husten Radiologische Veränderungen (z. B. fokale milchglasartige Verschattungen, fleckige Infiltrate) Dyspnoe Hypoxie Infektiöse oder krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen. Fälle von Pneumonitis traten bei 3,1 % (68/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Von den 68 Patienten erlitt einer ein tödliches Ereignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,5 Monate (Bereich: 3 Tage bis 20,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Bereich: 0 Tage bis 15,1+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Eine Pneumonitis führte bei 10 (0,5 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen von. Eine Pneumonitis, welche die Anwendung von n erforderlich machte, trat bei 1,6 % (34/2.160) der mit behandelten Patienten auf. NCI CTCAE v4 Pneumonitis Grad 2 (Symptomatisch; medizinische Intervention indiziert; Verschlechterung gegenüber Behandlungsbeginn) Behandlung und Überwachung unterbrechen; tägliche Überwachung; gegebenenfalls Bronchoskopie und/oder Lungenbiopsie Prednison oder Alle 1 2 Wochen Überprüfung von Anzeichen und Symptomen über mindestens 1 Monat ausschleichen; die kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf 10 mg/ Tag oder weniger Prednison oral bzw. Äquivalent verringert werden konnte Bei ausbleibender Besserung, Verschlechterung oder Wiederauftreten: Als Grad 3/4 behandeln Pneumonitis Grad 3 4 (Schwere Symptome; Sauerstoffgabe indiziert. G4: Lebensbedrohlich; Notfallintervention indiziert) dauerhaft absetzen; tägliche Überwachung; gegebenenfalls Bronchoskopie und/oder Lungenbiopsie Prednison oder Alle 3 5 Tage Überprüfung von Anzeichen und Symptomen über ausschleichen Bei ausbleibender Besserung nach 48 Std.: Gegebenenfalls Gabe eines zusätzlichen Immunsuppressivums und Überweisung an einen Pneumologen zur Weiterbehandlung 6 7

5 Immunvermittelte Hepatitis Behandlung immunvermittelter Hepatitis: Fälle von Hepatitis, einschließlich tödlicher Fälle, wurden während der Behandlung mit beobachtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis zu überwachen (siehe unten). Hepatitis Anzeichen und Symptome Anstieg der Transaminasewerte Erhöhung des Gesamtbilirubins Ikterus Rechtsseitige Bauchschmerzen Müdigkeit Infektiöse oder krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen. Fälle von Hepatitis traten bei 0,3 % (7/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug 1,1 Monate (Bereich: 9 Tage bis 7,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 1 Monat (Bereich: 9 Tage bis 1,9+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Die Hepatitis führte bei 2 (< 0,1 %) Patienten zum Absetzen von. Eine Hepatitis, welche die Anwendung von n erforderlich machte, trat bei 0,2 % (5/2.160) der mit behandelten Patienten auf. NCI CTCAE v4 Hepatitis Grad 2 (AST/ALT > 3,0 5,0 x ULN oder Bilirubin > 1,5 3,0 x ULN) Behandlung und Überwachung unterbrechen, wenn die Beschwerden > 5 7 Tage anhalten; LFTs alle 1 3 Tage wiederholen; Ultraschall oder CT-Scan Prednison oder, sofern die unterbrochen wird Alle 1 2 Wochen Überprüfung anhand LFT über ausschleichen; die Behandlung mit kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf 10 mg/tag oder weniger Prednison oral bzw. Äquivalent verringert werden konnte Bei ausbleibender Besserung, Verschlechterung oder Wiederauftreten: Als Grad 3/4 behandeln Hepatitis Grad 3 4 (G3: AST/ALT > 5,0 20,0 x ULN oder Bilirubin > 3,0 10,0 x ULN; G4: AST/ALT > 20,0 x ULN oder Bilirubin > 10,0 x ULN) dauerhaft absetzen, tägliche LFTs, gegebenenfalls Durchführung einer Leberbiopsie Prednison oder Alle 3 5 Tage Überprüfung anhand LFT über ausschleichen Bei ausbleibender Besserung nach 48 Std.: Gegebenenfalls Gabe eines zusätzlichen Immunsuppressivums und Überweisung an einen Gastroenterologen zur Weiterbehandlung ALT: Alaninaminotransaminase; AST: Aspartataminotransaminase; CT: Computertomographie; LFTs: Leberfunktionstests; ULN: oberer Normalwert. 8 9

6 Immunvermittelte Kolitis Behandlung immunvermittelter Kolitis (1/2): Fälle von Kolitis wurden bei der beobachtet. Die Patienten sind auf das Auftreten von Diarrhoe und auf weitere Symptome einer Kolitis zu überwachen (siehe folgende Tabelle). Kolitis Anzeichen und Symptome Wässriger, flüssiger oder weicher Stuhl, Zunahme der Darmbewegungen oder häufigere Stuhlgänge Bauchschmerzen Schleim oder Blut im Stuhl Infektiöse oder krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen. Fälle von Kolitis traten bei 1,1 % (23/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug 4 Monate (Bereich: 15 Tage bis 15,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Bereich: 3 Tage bis 17,8+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Kolitis führte bei 5 (0,2 %) Patienten zum Absetzen von. Eine Kolitis, welche die Anwendung von n erforderlich machte, trat bei 0,5 % (10/2.160) der mit behandelten Patienten auf. NCI CTCAE v4 Behandlung/ andere Behandlung und Überwachung Diarrhoe/Kolitis Grad 2 (Anstieg um 4 6 Stuhlgänge/Tag oder moderate Erhöhung der über ein Stoma abgegebenen Stuhlmenge gegenüber Behandlungsbeginn) oder Bauchschmerzen, Schleim oder Blut im Stuhl Behandlung mit unterbrechen bei Andauern der Symptome > 5 Tage oder bei Wiederauftreten; symptomatische Therapie; Kontrolle alle 2 3 Tage Diarrhoe/Kolitis Grad 3 (Anstieg um 7 Stuhlgänge/Tag oder starke Zunahme der über ein Stoma abgegebenen Stuhlmenge gegenüber Behandlungsbeginn, Inkontinenz, eingeschränkte Möglichkeit zur Selbstfürsorge, Krankenhauseinweisung angezeigt); oder starke Bauchschmerzen, Anzeichen für Peritonealbeschwerden unterbrechen, symptomatische Therapie, tägliche Kontrolle Diarrhoe/Kolitis Grad 4 (Lebensbedrohliche Konsequenzen; unverzügliche Intervention angezeigt) dauerhaft absetzen; symptomatische Therapie, tägliche Kontrolle; gegebenenfalls Endoskopie mit Biopsie Prednison oder, bei Andauern der Symptome > 5 Tage i.v. Steroiden (1 2 mg/ kg/tag Methylprednisolon oder eines Äquivalents) und, nach Besserung, Umstellung der Behandlung auf orale ( Prednison oder eines Äquivalents) i.v. Steroiden (1 2 mg/ kg/tag Methylprednisolon oder eines Äquivalents) und, nach Besserung, Umstellung der Behandlung auf orale ( Prednison oder eines Äquivalents) 10 11

7 Behandlung immunvermittelter Kolitis (2/2): NCI CTCAE v4 Diarrhoe/Kolitis Grad 2 Wöchentliche Überprüfung Bei Besserung auf Grad 1: Steroide über ausschleichen; die kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ein Äquivalent von 10 mg/tag oder weniger Prednison oral verringert werden konnte Bei ausbleibender Besserung, Verschlechterung oder Wiederauftreten: Als Grad 3/4 behandeln Diarrhoe/Kolitis Grad 3 Überprüfung alle 3 5 Tage Bei Besserung auf Grad 1: Steroide über ausschleichen; die kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ein Äquivalent von 10 mg/tag oder weniger Prednison oral verringert werden konnte Bei ausbleibender Besserung, Verschlechterung oder Wiederauftreten: Als Grad 4 behandeln Diarrhoe/Kolitis Grad 4 Überprüfung alle 1 3 Tage Bei Besserung auf Grad 1: über ausschleichen Bei ausbleibender Besserung nach 48 Std.: Gegebenenfalls Gabe eines zusätzlichen Immunsuppressivums und Überweisung an einen Gastroenterologen zur Weiterbehandlung Immunvermittelte Endokrinopathien Schwerwiegende Endokrinopathien, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz und Typ-1-Diabetes mellitus einschließlich diabetischer Ketoazidose und Hypophysitis, wurden während der beobachtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien (siehe unten) und auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion und Blutzuckerregulation zu überwachen (bei Behandlungsbeginn, regelmäßig während der Behandlung und wenn klinisch indiziert). Testung von Glukose und Ketone in Blut und Urin sowie Nüchternglukosetest zur Abklärung von Hyperglykämien. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines immunvermittelten Diabetes mellitus einschließlich diabetischer Ketoazidose zu überwachen. Eine Ermittlung der Hypophysenhormonspiegel sowie Funktionstests und eine Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns (mit detaillierter Darstellung der Hypophysenregion) können zur Unterscheidung einer primären Hypophyseninsuffizienz von einer primären Nebenniereninsuffizienz beitragen. Endokrinopathien Anzeichen und Symptome Fatigue Kopfschmerzen Veränderungen des psychischen Zustandes Hitze- oder Kälteintoleranz Tachykardie oder Bradykardie Ungewöhnlicher Stuhlgang Gewichtsveränderung Polyurie/Polydipsie Verschwommenes Sehen Sofern keine andere Ätiologie identifiziert wurde, sollten die Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien konservativ als immunvermittelt eingestuft werden. Fälle von Hypothyreose traten bei 4,7 % (101/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug 5,5 Monate (Bereich: 15 Tage bis 31,3 Monate). Fälle von Hyperthyreose traten bei 1,7 % (36/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug 3,5 Monate (Bereich: 21 Tage bis 31,3 Monate). Fälle von Nebenniereninsuffizienz traten bei 0,3 % (7/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,7 Monate (Bereich: 3 Tage bis 19 Monate). Eine Nebenniereninsuffizienz, die eine Anwendung von n erforderlich machte, trat bei 0,3% (6/2.160) der Patienten auf, die erhielten. Fälle von Diabetes mellitus traten bei 0,3 % (6/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 3 Tage bis 6,5 Monate. Ein Diabetes mellitus führte bei einem (< 0,1 %) Patienten zum Absetzen von. Eine Hypophysitis trat bei < 0,1 % (1/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug bei diesem Patienten 13,7 Monate

8 Behandlung immunvermittelter Endokrinopathien: Behandlung/ andere Therapie und Überwachung Symptomatische Hypothyreose Behandlung unterbrechen; Schilddrüsenhormon- Substitutionstherapie einleiten; TSH und klinische Beurteilung alle 3 5 Tage Symptomatische Hyperthyreose Behandlung unterbrechen, symptomatische Therapie einleiten wie z. B. bei Bedarf Gabe eines Thyreostatikums; TSH, freies T3/T4 alle 3 5 Tage überprüfen Symptomatische Nebenniereninsuffizienz (Bei Patienten mit ungeklärten Symptomen ist das mögliche Vorliegen einer Hypophysen- oder Nebennieren-Endokrinopathie abzuklären) Behandlung unterbrechen; bei Bedarf physiologische Kortikosteroid- und Mineralokortikoid-Substitutionstherapie oder Hormonsubstitutionstherapie einleiten; Bestimmung von TSH, Prolaktin und morgendlichem Cortisol können dabei helfen, eine primäre Nebenniereninsuffizienz von einem primären Hypophysenprozess zu unterscheiden; gegebenenfalls ein geeignetes Bildgebungsverfahren einsetzen einer Initialdosis von 1 2 mg/kg/ Tag Methylprednisolon i.v. gefolgt von 1 2 mg/kg/ Tag Prednison oral nach Besserung der Symptome Hyperglykämie (Grad 3 4) oder diabetische Ketoazidose (G3: Nüchternglukose > mg/dl oder > 13,9 27,8 mmol/l; Krankenhauseinweisung indiziert; G4: Nüchternglukosewert > 500 mg/dl oder > 27,8 mmol/l mit lebensbedrohlichen Konsequenzen) Behandlung unterbrechen, Nüchternglukose bestätigen, C-Peptide und anti-insulin-antikörper sowie arterielle Blutgase zur Bestimmung der Stoffwechsellage erheben; gegebenenfalls Überweisung an einen Endokrinologen Einleitung einer Insulin-Substitutionstherapie und Behandlung gemäß lokalen Behandlungsempfehlungen Wöchentliche Überprüfung Wöchentliche Überprüfung Überprüfung alle 1 3 Tage Nach vollständigem Rückgang der Hyperglykämie oder der diabetischen Ketoazidose weitere Überprüfung in jedem Zyklus durch Blutzuckermessung (im nüchternen oder nicht nüchternen Zustand) und gemäß lokalen Leitlinien zur Diabetesbehandlung Bei Besserung: Die kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome durch eine Schilddrüsenhormon- Substitution unter Kontrolle gebracht wurden und die TSH-Spiegel abnehmen Bei ausbleibender Besserung oder Verschlechterung: Dauerhaftes Absetzen der und Überweisung an einen Endokrinologen zur Weiterbehandlung Bei Besserung: Die kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome durch ein Thyreostatikum unter Kontrolle gebracht wurden Bei ausbleibender Besserung oder Verschlechterung: Dauerhaftes Absetzen der Behandlung mit und Überweisung an einen Endokrinologen zur Weiterbehandlung über ausschleichen; die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ein Äquivalent von 10 mg/tag Prednison oral verringert werden konnte und der Patient unter der Substitutionstherapie (falls erforderlich) stabil ist Bei Verschlechterung oder Wiederauftreten der symptomatischen Nebenniereninsuffizienz: Dauerhaftes Absetzen von und Überweisung an einen Endokrinologen zur Weiterbehandlung Bei einer Besserung des Zustandes und stabilen Glukosewerten unter der Insulin- Substitutionstherapie: Wiederaufnahme der Bei ausbleibender Besserung oder Verschlechterung trotz adäquaten Diabetes-Managements: Dauerhaftes Absetzen von und Überweisung an einen Endokrinologen zur Weiterbehandlung Hypophysitis (Pan-Hypopituitarismus) Grad 2 3 (G2: Moderat, minimale Intervention angezeigt oder altersgerechte Einschränkung bei instrumentellen Alltagsaktivitäten; G3: Schwerwiegend oder medizinisch relevant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Aufenthalts angezeigt; behindernd oder Einschränkung der Selbstversorgung bei Alltagsaktivitäten) unterbrechen; Überweisung an einen Endokrinologen; Überwachung der Hypophysenhormonspiegel und der Hypophysenfunktion; Hormonsubstitutionstherapie einleiten; MRT-Scan der Hypophyse Hypophysitis (Pan-Hypopituitarismus) Grad 4 (G4: Lebensbedrohliche Konsequenzen oder unverzügliche Intervention angezeigt) dauerhaft absetzen; Überweisung an einen Endokrinologen; Überwachung der Hypophysenhormonspiegel und der Hypophysenfunktion; Hormonsubstitutionstherapie einleiten; MRT-Scan der Hypophyse 15 TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon; T3: Triiodthyronin; T4: Thyroxin i.v. Steroiden ( Methylprednisolon oder ) und, nach Besserung, Umstellung der Behandlung auf orale ( Prednison oder ) Überprüfung alle 1 3 Tage über ausschleichen; die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ein Äquivalent von 10 mg/tag Prednison oral verringert werden konnte und der Patient unter der Substitutionstherapie (falls erforderlich) stabil ist Bei Verschlechterung oder Wiederauftreten: Als Grad 4 behandeln i.v. Steroiden (1 2 mg/kg/ Tag Methylprednisolon oder ) und, nach Besserung, Umstellung der Behandlung auf orale ( Prednison oder eines Äquivalents) Überprüfung täglich über ausschleichen Bei ausbleibender Besserung oder Verschlechterung: Gegebenenfalls Gabe eines zusätzlichen Immunsuppressivums und Überweisung an einen Endokrinologen zur Weiterbehandlung

9 Immunvermittelte Meningoenzephalitis Das Auftreten einer Meningoenzephalitis wurde während der berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Meningitis oder Enzephalitis zu überwachen (siehe unten). Meningoenzephalitis Anzeichen und Symptome Kopfschmerzen Veränderungen des psychischen Zustandes, Verwirrtheit, veränderte Bewusstseinsebene oder depressive Verstimmung Photophobie Krampfanfall Motorische oder sensorische Dysfunktion Hirnhautreizung, Nackensteifigkeit Infektiöse oder krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen. Behandlung immunvermittelter Meningoenzephalitis: Behandlung und Überwachung des Patienten Immunvermittelte Meningoenzephalitis Dauerhaftes Absetzen von ; Notfall-CT oder -MRT des Gehirns, Lumbalpunktion; tägliche klinische Beurteilung (Stoffwechselentgleisung oder Störung des Elektrolythaushalts, infektiöse Ätiologien, Fortschreiten der malignen Erkrankung oder ein paraneoplastisches Syndrom sind auszuschließen) i.v. n ( Methylprednisolon oder ) und, nach Besserung, Umstellung der Behandlung auf orale ( Prednison oder ) Überprüfung alle 1 3 Tage CT: Computertomographie, MRT: Magnetresonanztomographie Steroide über ausschleichen Bei ausbleibender Besserung nach 48 Std. oder Verschlechterung: Gegebenenfalls Gabe eines zusätzlichen Immunsuppressivums und Überweisung an einen Neurologen zur Weiterbehandlung Fälle von Meningitis traten bei 0,1 % (3/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 15 bis 16 Tage. Alle drei Patienten mussten mit n behandelt werden und absetzen. Fälle von Enzephalitis traten bei < 0,1 % (2/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug jeweils 14 bzw. 16 Tage. Einer dieser Patienten musste mit n behandelt werden. Eine Enzephalitis führte bei 1 (< 0,1 %) der Patienten zum Absetzen von

10 Immunvermittelte Neuropathien Behandlung immunvermittelter Neuropathien: Das Auftreten eines myasthenen Syndroms/Myasthenia gravis oder Guillain-Barré- Syndroms wurde während der berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten Neuropathien zu überwachen (siehe folgende Tabelle). Sensomotorische neurologische Erkrankungen Anzeichen und Symptome Muskelschwäche Schwäche der Augenmuskeln (z. B hängende Augenlider, Doppeltsehen) Leichte Ermüdbarkeit Schluckbeschwerden Parästhesien oder veränderte Sinneswahrnehmungen Aufsteigende oder fortschreitende Paralyse Schwäche der respiratorischen Muskulatur Hirnhautreizung, Nackensteifigkeit Infektiöse oder krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen. Neuropathien, einschließlich des Guillain-Barré-Syndroms sowie demyelinisierender Polyneuropathien, traten bei 0,2 % (5/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7 Monate (Bereich: 18 Tage bis 8,1 Monate). Die mediane Dauer betrug 4,6 Monate (Bereich: 0+ Tage bis 8,3+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Das Guillain-Barré-Syndrom führte bei 1 (< 0,1 %) der Patienten zum Absetzen von. Ein Guillain-Barré- Syndrom, das eine Anwendung von n erforderlich machte, trat bei < 0,1 % (2/2.160) der Patienten auf. Myasthenia gravis trat bei < 0,1 % (4/6.000) Patienten auf, die in klinischen Studien für verschiedene Tumorarten erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten lag zwischen 20 Tagen und 4 Monaten. Alle 4 Patienten setzten ab. Myasthenes Syndrom/Myasthenia gravis, welche die Anwendung von n erforderlich machten, traten bei < 0,1 % (3/6,000) der Patienten auf. Behandlung/ andere Therapie und Überwachung Myasthenes Syndrom, Myasthenia gravis, Guillain-Barré- Syndrom (Patienten sollten auf das Vorliegen eines Thymoms oder paraneoplastischen Syndroms untersucht werden, welche sich durch eine sensomotorische neurologische Dysfunktion äußern könnte.) dauerhaft absetzen; Weiterbehandlung gemäß lokalen Leitlinien; neurologische Beurteilung, Lungenfunktionstest, Autoantikörper, Lumbalpunktion, Test mit einem Cholinesterasehemmer (sog. Edrophonium-Test), Nervenstimulation, Elektromyographie, wie jeweils angezeigt. Gegebenenfalls Überweisung an einen Neurologen Gemäß lokalen Leitlinien für Myasthenia gravis und das Guillain- Barré-Syndrom Tägliche Überprüfung über ausschleichen (falls eine Kortikosteroid-Therapie eingeleitet wurde) Bei ausbleibender Besserung nach 48 Std.: Gegebenenfalls Gabe eines zusätzlichen Immunsuppressivums und Überweisung an einen Neurologen zur Weiterbehandlung 20 21

11 Immunvermittelte Pankreatitis Behandlung immunvermittelter Pankreatitis (2/2): Fälle von immunvermittelter Pankreatitis und erhöhten Serum-Amylase- und Lipase- Spiegeln wurden während der beobachtet. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis zu überwachen. Pankreatitis und erhöhte Serum-Amylase- und Lipase-Spiegel traten bei 0,5 % (10/2.160) der Patienten auf, die zur Behandlung eines metastasierten Urothelkarzinoms oder NSCLC erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,5 Monate (Bereich: 9 Tage bis 16,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 19 Tage (Bereich: 3 Tage bis 11,2 Monate; + entspricht einem zensierten Wert). Eine Pankreatitis, die eine Anwendung von n erforderlich machte, trat bei < 0,1 % (2/2.160) der mit behandelten Patienten auf. Behandlung immunvermittelter Pankreatitis (1/2): NCI CTCAE v4 Behandlung/ andere Therapie Amylase- oder Lipaseerhöhung Grad 3 4 (G3: Amylase/Lipase > 2,0 5,0 x ULN; G4: Amylase/Lipase > 5,0 x ULN) unterbrechen, tägliche Überwachung der Amylase- und Lipasewerte Pankreatitis Grad 2 oder 3 (G2: Nur bei erhöhten Enzymwerten oder radiologischen Befunden; G3: Starke Schmerzen; Erbrechen) unterbrechen; tägliche Überwachung der Amylase- und Lipasewerte und des klinischen Zustands Medizinische Behandlung der Pankreatitis Pankreatitis Grad 4 (Lebensbedrohliche Konsequenzen; unverzügliche Intervention angezeigt) dauerhaft absetzen; tägliche Überwachung der Amylase- und Lipasewerte und des klinischen Zustands Intensive medizinische Behandlung der Pankreatitis NCI CTCAE v4 Amylase- oder Lipaseerhöhung Grad 3 4 i.v. Methylprednisolon oder eines Äquivalents und, nach Besserung der Symptome, Umstellung auf Prednison oral oder Überprüfung alle 1 3 Tage Bei Besserung auf Grad 1: Die kann wieder aufgenommen werden, wenn sich die Serum-Amylase- und Lipasewerte innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessern und wenn die Kortikosteroid-Dosis auf 10 mg/tag Prednison oral oder verringert werden konnte Bei Wiederauftreten: Wie einen Anstieg auf Grad 3 oder 4 behandeln; außer bei Anzeichen/ Symptomen einer Pankreatitis Pankreatitis Grad 2 oder 3 i.v. Methylprednisolon oder eines Äquivalents und, nach Besserung der Symptome, Umstellung auf Prednison oral oder Überprüfung alle 1 3 Tage Bei Besserung auf Grad 1: Die kann wieder aufgenommen werden, wenn sich die Serum- Amylase- und Lipasewerte innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessern oder die Symptome der Pankreatitis abgeklungen sind und wenn die Kortikosteroid-Dosis auf 10 mg/tag Prednison oral oder eines Äquivalents verringert werden konnte Bei Wiederauftreten: Dauerhaftes Absetzen von und Überweisung an einen Gastroenterologen zur Weiterbehandlung Pankreatitis Grad 4 i.v. Methylprednisolon oder eines Äquivalents und, nach Besserung der Symptome, Umstellung auf Prednison oral oder Tägliche Überprüfung Bei Besserung auf Grad 1: über ausschleichen Bei Verschlechterung: Gegebenenfalls Gabe weiterer Immunsuppressiva und Überweisung an einen Gastroenterologen zur Weiterbehandlung 22 23

12 Infusionsbedingte Reaktionen Notizen NCI CTCAE v4 IRR Grad 2 (Unterbrechung der Infusionen angezeigt, aber sofortiges Ansprechen auf symptomatische Behandlung) Behandlung/ andere Therapie Überwachung (akutes Ereignis) Infusion mit unterbrechen; intensive symptomatische Behandlung Gemäß lokalen IRR-Behandlungsempfehlungen Erneute Beurteilung gemäß lokalen Behandlungsempfehlungen, sowie am Ende der Infusion Die Infusionsgeschwindigkeit bei erneuter Behandlung sollte der Hälfte der Infusionsgeschwindigkeit bei Auftreten des Ereignisses entsprechen; Im nächsten Zyklus, ggf. Verabreichung einer oralen Prämedikation in Form eines Antihistaminikums oder Antipyretikums Bei ausbleibender Besserung, Verschlechterung oder Wiederauftreten: Als Grad 3/4 behandeln IRR Grad 3 4 (G3: anhaltend; erneutes Auftreten der Symptome nach anfänglicher Besserung; Krankenhausaufenthalt angezeigt G4: lebensbedrohliche Konsequenzen; unverzügliche Intervention angezeigt) Infusion mit dauerhaft absetzen; aggressive medizinische Behandlung wie orale oder intravenöse Gabe von Antihistaminika, Antipyretika, Epinephrin, Glukokortikoiden, Bronchodilatatoren und Sauerstoff Gemäß lokalen IRR-Behandlungsempfehlungen; weitere Beurteilung in der Notaufnahme oder im Krankenhaus Gemäß lokaler Behandlungsempfehlungen zu IRR Beurteilung in der Notaufnahme oder im Krankenhaus Dauerhaftes Absetzen von - IRR: infusionsbedingte Reaktion 24 25

13 Roche Pharma AG Hämatologie / Onkologie Grenzach-Wyhlen / Deutschland Alle erwähnten Markennamen sind gesetzlich geschützt. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden an: Paul-Ehrlich-Institut Paul-Ehrlich-Straße Langen Telefon: / 77 0 Fax: / Website: oder Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Tel: / Fax: / pharmakovigilanz@akdae.de Website: oder Roche Pharma AG, Abt. Arzneimittelsicherheit Emil-Barell-Str Grenzach-Wyhlen grenzach.drug_safety@roche.com Tel.: / Fax / Website: Version 1.0 August 2017