Evidenzbasierte Behandlung bei Husten

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1 Evidenzbasierte Behandlung bei Husten Dr. Mario Wurglics Institut für Pharmazeutische Chemie Goethe-Universität Frankfurt am Main Dr. Christian Ude Stern-Apotheke Darmstadt Dr. Klaus Ude Arzt Darmstadt

2 Inhalte Husten Ursachen und Symptomatik Trockener Reizhusten - Pathophysiologie des nichtproduktiven Hustens - Erkältungskrankheiten Therapiestrategien - Pflanzliche Antitussiva Produktiver Husten - Therapiestrategien - Expektorantien Akute Bronchitis Literatur

3 Husten Vorkommen und Ursachen Husten ist das häufigste Symptom, mit dem Patienten die hausärztliche Praxis aufsuchen. Erkrankungen mit dem Hauptsymptom Husten sind: - Gemeine Erkältung - Akute Bronchitis Infektion durch Viren - Grippe - Allergische Rhinitis - Asthma, COPD, Herzinsuffizienz, Refluxösophagitis, Lungenentzündung, Bronchialkarzinom

4 Ursachen und Symptomatik Virenvermehrung in den Schleimhautzellen Entzündungszeichen, Hustenreiz Verstärkte Schleimbildung verschleimte Atemwege Bakterienvermehrung auf der Schleimhaut Verschlechterung der Symptome

5 Trockener Reizhusten

6 Pathophysiologie des nichtproduktiven Hustens Auftreten am Beginn (erste 2 bis 3 Tage) und am Ende einer Erkältungskrankheit Trockener Reizhusten entsteht durch - Reizung von Chemorezeptoren (Endigungen von C-Fasern) Rachenhusten - Aktivierung von Dehnungsrezeptoren (Rapidly Adapting Receptors) Bronchialhusten In der entzündeten Schleimhaut sind die Hustenrezeptoren verstärkt aktiv. Dieser Husten hat keine Reinigungswirkung. Abb. PHARMUZ

7 Erkältungskrankheiten Therapiestrategien Symptomatische Therapie (zentral wirksame) Antitussiva zur Hemmung des Hustenreflexes: Codein Dextromethorphan Noscapin Pentoxyverin S3-LL: Nicht wirksamer als Placebo (DGP) S3-LL: Keine adäquaten Daten (DGP) Pflanzliche Antitussiva mit einem hohen Gehalt an Schleimstoffen (Mucopolysaccharide) bilden auf der entzündeten Rachenschleimhaut und den dort eingebetteten Hustenrezeptoren einen Schutzfilm. Der Hustenreiz wird gemildert und die Häufigkeit der Hustenattacken vermindert. Spitzwegerich Plantago lanceolata Eibisch Althaea officinalis Isländisch Moos Cetraria islandica Malvenblüten Malvae sylvestrae flos

8 Pflanzliche Antitussiva Spitzwegerich Plantago lanceolata Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg Spitzwegerich-Arten seit Jahrhunderten im europäischen Arzneischatz Geringe Unterschiede zwischen den Arten Diverse Inhaltsstoffe lassen positive Effekte bei Katarrhen der Atemwege und Entzündungen von Mund und Rachenschleimhaut erwarten: Iridoidglykoside (2-3%), z.b. Aucubin und Catalpol (beide antientzündlich) und Aucubigenin (antimikrobiell) Schleimstoffe (2-6%) - Polysaccharide (Galactose, Galacturonsäure, ) Phenylethanoide (3-8%), z. B. Acteosid (=Verbascosid) Gerbstoffe (2-3%) Flavonoide Phenolcarbonsäuren Saponine (geringe Mengen) 5 Monopräparate in der Roten Liste

9 Pflanzliche Antitussiva Spitzwegerich Plantago lanceolata Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg Klinische Wirksamkeit Klinische Studien fehlen Eine Anwendungsbeobachtung (Loew, D et al. (1997): 593 Patienten; 1 88 Jahre; Dauer: 10 Tage Spitzwegerich-Sirup aus Fluidextrakt (Ethanol 20%; DEV*: 1:1) * DEV=Droge-Extrakt-Verhältnis Rückgang der Beschwerden: Insgesamt: 65% Brustschmerzen: 80% Rasselgeräusche: bis 70% Reizhusten: 69% Hustenfrequenz: 66% Gute Verträglichkeit festgestellt

10 Pflanzliche Antitussiva Eibisch Althaea officinalis Schleimdroge bei Husten und Schleimhautreizungen im Mund- und Rachenraum Offizinell: Blätter (Ph. Eur.), Wurzel (Ph. Eur. & Monografie des Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC)) 2 Monopräparate in der Roten Liste Kombination mit Kamille, Walnussblättern, Thymian, Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg Schleimstoffe (Mucopolysaccharide (Galacturonorhamnane, Arabinane, Glucane)) (in der Wurzel 5-15%) (in den Blättern 6 9%) Pektine Flavonoide Stärke Die Extraktion sollte kalt erfolgen (Mazeration)!

11 Pflanzliche Antitussiva Eibisch Althaea officinalis Klinische Wirksamkeit Kontrollierte Studien fehlen Anwendungsbeobachtung an 313 Kinder unter 12 Jahren mit Eibisch-Sirup über 3 Tage (Fasse, M et al. 2005): Sehr rascher Wirkeintritt (15 min), jedoch aufgrund der Wirkdauer von ca. 2 h kein Schutz über 24 h erreichbar. Tipp: - Saft oder Sirup möglichst lange im Mund halten - Mehrmals täglich geringe Mengen Sirup/Saft in den Mund oder Rachen nehmen und nicht schlucken! Gute Verträglichkeit

12 Pflanzliche Antitussiva Eibisch Althaea officinalis Klinische Wirksamkeit Anwendungsbeobachtung an 306 Patienten mit Eibisch- Pastillen (Fink, C et al. 2015) u. a. mit den Parametern: Reizhusten, Trockenheitsgefühl im Hals, Halsschmerzen, Bronchialschmerzen, Schlafstörungen Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg Verlauf der Symptomfreiheit Gute Verträglichkeit bestätigt

13 Pflanzliche Antitussiva Fazit für Spitzwegerich und Eibisch HMPC Monografie (Blätter des Spitzwegerich): traditional use HMPC Monografie (Blätter und Wurzel vom Echten Eibisch): traditional use Geeignete Zubereitungen sind kalte Auszüge (Eibisch) bzw. wässrige oder ethanolische Auszüge oder Presssäfte (Spitzwegerich). Kontrollierte Studien fehlen, aber Ergebnisse aus pharmakologischen Untersuchungen weisen auf eine Wirkung von Eibisch und Spitzwegerich bei dieser Indikation hin. Einsatz bei Kindern: Laut Fachinformation ab 1 (Eibisch) bzw. 2 (Spitzwegerich) Jahren zugelassen; laut HMPC-Monografie ab 3 Jahren Einsatz in Schwangerschaft und Stillzeit: Fehlende Daten Offensichtlich liegen keine schwerwiegenden Gefährdungen vor. Keine Leitlinienempfehlung!

14 Produktiver Husten

15 Husten Therapiestrategien Symptomatische Therapie Expektorantien Erhöhung des Sekretvolumens (Sekretolytika), Herabsetzung der Viskosität (Mukolytika), senken die bronchiale Reizung der Hustenrezeptoren Acetylcystein Bromhexin/Ambroxol Guaifenesin* Keine LL-Empfehlung (DEGAM)* S3-LL: kann verwendet werden (DGP)** Pflanzliche Arzneimittel *Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) **Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) - Efeu - Thymian Kombinationen - Primelwurzel - Andornkraut - Eukalyptus/Myrtenöl/Süßorangenöl - Fichtensprossen/Zitronenöl/Sternanisöl/Kiefernnadelöl

16 Pflanzliche Expektorantien Efeu (Hedera helix) Hederae helicis folium (Ph. Eur. 8 Monografie) 2,5 bis 6% Triterpensaponine, darunter Hederacosid C und B, -Hederin Flavonoide Zimtsäurederivate Ätherisches Öl Das Europäische Arzneibuch fordert in seiner Monografie Hederae folium mindestens 3 % Hederacosid C bezogen auf die getrocknete Droge.

17 Pflanzliche Expektorantien Efeu (Hedera helix) Wirksame Substanzen: Hederacosid C und α-hederin α-hederin hemmt die Internalisierung von membranständigen β 2 -Rezeptoren Verbessertes Ansprechen der β 2 -Adrenorezeptoren im Alveolarepithel gesteigerte Surfactant-Produktion Herabsetzung des zähen Bronchialschleims besserer Gasaustausch Hederacosid C Aktiviert β 2 -Rezeptoren in den Muskelzellen der glatten Bronchialmuskulatur bronchospasmolytische Wirkung Wirksamkeit in zahlreichen Arbeiten untersucht Positive Ergebnisse in einzelnen Arbeiten Studien haben jedoch häufig methodische Mängel Notwendigkeit weiterer Arbeiten nach aktuellem Standard -Hederin

18 Pflanzliche Expektorantien Efeu (Hedera helix) Hederae helicis folium (Ph. Eur. 8 Monografie) HMPC Monografie Well-established use (EMA/HMPC/586888/2014) Trockenextrakte hergestellt mit Ethanol 24-30%, 40%, 50% und 60% Flüssigextrakt hergestellt mit Ethanol 70% Expektorans bei produktivem Husten Für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren

19 Pflanzliche Expektorantien Thymian (Thymus vulgaris) Thymus vulgaris, Thymus zygis HMPC Monografie: Traditional use (EMA/HMPC/342332/2013) - für ethanolische und wässrige Auszüge, Tinkturen, Presssäfte und Tees - als Expektorans bei Erkältungen für Jugendliche und Erwachsene Tägliche Dosis: Extraktabhängig* bzw. 1 2 g Droge auf eine Tasse als Aufguss 4-mal täglich Behandlungsdauer: 7 Tage Nach HMPC für Kinder ab 4 Jahren geeignete Extrakte: Flüssigextrakt (DEV 1:2-2,5) Extraktionsmittel: Ammonium-Lsg 10% (m/m) : Glycerol 85% (m/m) : Ethanol 90% (V/V) : Wasser (1:20:70:109); Dosis 0,5-0,9 ml, 3-5-mal täglich Presssaft (DEV 1:1,5-2,4) Extraktionsmittel: Wasser; Dosis 7-10 ml, 2-3-mal täglich. Individuelle Zulassung können von der Monografie abweichen Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg *siehe EMA/HMPC/342332/2013

20 Pflanzliche Expektorantien Echte Schlüsselblume (Primula veris, Primula elatior) Primula veris und Primula elatior radix HMPC Monografie: Traditional use (EMA/HMPC/104095/2012) - für ethanolische und wässrige Auszüge, Tinkturen und Tees - als Expektorans bei Erkältungen Tägliche Dosis: 0,3 2,4 g (Extraktpräparate) bzw. 0,2 0,5 g Droge auf eine Tasse als Aufguss 3-mal täglich Behandlungsdauer: 7 Tage Für Kinder ab 4 Jahren geeignet: - Flüssigextrakt (DEV 1:2-2.5), Ethanol 70% - Tinktur (Droge : Lösungsmittel = 1:5), Ethanol 70% - Dickextrakt (DEV 1-4:1), Ethanol 20-55% Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg

21 Kombinationen Efeu - Primel - Thymian sekretolytisch sekretomotorisch antiviral antibakteriell bronchospasmolytisch haut-/schleimhautreizend antiphlogistisch Thymian - X X X X - - Primel X x Efeu X X X - Eine solche Kombination ist nicht auf dem Markt. Synergistische Effekte sind zu erwarten HMPC Monografie Well-established use (EMA/HMPC/84990/2015) für Kombinationen aus Thymian Flüssig- bzw. Trockenextrakten mit Primel-Tinkturen, Flüssigbzw. Trockenextrakten Expektorans bei produktivem Husten Nach HMPC Monografie nicht für Kinder und Jugendliche empfohlen Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg

22 Kombination Efeu - Thymian Daten prospektive, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie (Kemmerich et al. 2006) 361 erwachsene Patienten akute Bronchitis und produktiver Husten Behandlungsdauer 11 Tage Überlegenheit der Verum-Gruppe 2 Tage früher Halbierung der Hustenattacken Verbesserung des Symptomen-Scores

23 Kombination Efeu - Primel - Thymian

24 Akute Bronchitis

25 Akute Bronchitis Meist virale Infektion der Innenwand des Bronchialbaums (Dauer 1 bis 4 Wochen) Therapieoptionen In der Regel keine Antibiotika Analgetika (z.b. Paracetamol, Ibuprofen) zur symptomatischen Linderung von Kopf- und Gliederschmerzen Antitussiva wirken nicht besser als Placebo (keine Empfehlung; Ausnahme: Nächtliche Anwendung) Synthetische Expektorantien (schlechte Datenlage, keine Empfehlung) Phytotherapeutika zur Symptomlinderung Kapuzinerkresse-Meerrettich Myrtol Thymian/Efeu-Primel-Kombinationen

26 Akute Bronchitis Pelargonium sidoides seit ca. 40 Jahren als OTC-Präparate im Handel zur Behandlung der akuten Bronchitis bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr bzw. ab 6 Jahren immunmodulierende, antibakterielle, antivirale sowie sekretolytische und sekretomotorische Wirkungen sind beschrieben offizinell sind die Wurzeln (HMPC Monografie) von Pelargonium sidoides u. reniforme Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg 4 Monopräparate verfügbar

27 Akute Bronchitis Pelargonium sidoides Inhaltsstoffe Oligomere Proanthocyanidine (ca. 40%) - Prodelphinidine (Gallocatechine und Epigallocatechine) Cumarine (2%) - Cumarinsulfate Kohlenhydrate Proteine Purinderivate Pharmakologische Wirkmechanismen (in vitro / Gesamtextrakt) immunmodulierende Effekte antimikrobiell (antiviral, antibakteriell) sekretomotorisch Mineralien Arzneipflanzengarten Frankfurt/Riedberg

28 Akute Bronchitis Pelargonium sidoides Klinische Wirksamkeit - Cochrane-Review (Timmer A et al. 2013) Untersuchungen zur Wirksamkeit von Pelargonium-Extrakt- Präparaten - 8 randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studien gegen Placebo oder andere Therapieoptionen mit gesamt 1771 Patienten - 3 Studien: Akute Bronchitis bei Erwachsenen - 3 Studien: Akute Bronchitis bei Kindern - 1 Studie: Erkältung - 1 Studie: Sinusitis

29 Akute Bronchitis Pelargonium sidoides Klinische Wirksamkeit - Cochrane-Review Bei akuter Bronchitis (Erwachsene und Kinder) war Pelargonium sidoides bei allen Symptomen (Husten, Sputumproduktion, andere Symptome) Placebo überlegen Erkältung und Sinusitis (jeweils 1 Studie): Effektivere Linderung der Symptome Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Häufiger unter Pelargonium, aber nicht schwerwiegend

30 Akute Bronchitis Pelargonium sidoides Klinische Wirksamkeit Aktueller Review (Matthys et al. 2016) Aktuelle Metaanalyse bestätigt Wirksamkeit und Sicherheit von Pelargonium- Extrakt bei akuten Atemwegsinfektionen Untersuchte Indikationen: Akute Bronchitis, Akute Sinusitis und Akute Tonsillopharyngitis Eingeschlossene Studien: 13 mit insgesamt Probanden (doppelblind, randomisiert, placebo-kontrolliert) Erwähnung in der DEGAM Leitlinie! Zitat: In einem RCT und einer Dosisfindungsstudie zur Behandlung der akuten Bronchitis mit einer Pelargonium sidoides-zubereitung wurde eine ausgeprägtere Abnahme des BSS (Bronchitis Severity Score) unter Verum gezeigt.

31 Umsetzung in der Praxis Akute Bronchitis Pelargonium sidoides Stufenplanverfahren - Pelargonium-haltige Arzneimittel Abschluss des Verfahrens Bescheid vom Stufenplanverfahren beruhte auf Verdachtsfällen Ein kausaler Zusammenhang zwischen einer Leberfunktionsstörung und der Einnahme von Pelargonium-Extrakten konnte nicht bestätigt werden Änderung in der Gebrauchsinformation Pelargonium-haltige Arzneimittel sind sicher! Kommunikation gegenüber den Patienten Empfehlung bei akuter Bronchitis Anwendungsdauer (3 Wochen) und Kontraindikationen beachten

32 Umsetzung in der Praxis Akute Bronchitis Pelargonium - Marktübersicht Regulatorische Unterschiede Zulassung ( 21 AMG) Registrierung als traditionelles pflanzliches Arzneimittel ( 39a AMG) Extraktbezeichnung EPs 7630 keine Bezeichnung Stammpflanze P. sidoides P. sidoides und/oder reniforme Extraktionsmittel Ethanol 11% Ethanol 15% DEV 1 : : 8 10 Indikation Akute Bronchitis Erkältung Kinder ab 1 Jahr ab 6 Jahre

33 Zusammenfassung Wirksamkeit und Evidenz bei der Indikation Husten oft schwierig zu beurteilen Bei chemisch-synthetischen und auch pflanzlichen Präparaten wenig belegte Wirksamkeit und belastbares Studienmaterial vorhanden Phytopharmaka-Markt in dieser Indikation sehr unübersichtlich Therapie-Leitlinien hilfreich, aber z. T. zur Zeit in Überarbeitung Nur wenige Phytopharmaka in dieser Indikation mit guter bis sehr guter Studiengrundlage

34 Zusammenfassung Verkürzung der Krankheitsdauer ist wichtiges Therapieziel bei viralen Atemwegserkrankungen Antibiotika sind bei der großen Mehrzahl der Patienten nicht indiziert und ohne Nutzen Für viele häufig eingesetzte Therapien gibt es keine oder wenig Evidenz*, z. B. Echinacea Vitamin C Dampfinhalation Antitussiva NaCl-Nasenspülung Verkürzung der Krankheitsdauer ist nachgewiesen für: Zink bei Dosierung 75 mg/tag EPs 7630 *siehe Cochrane Reviews zu diesen Themen

35 Literaturverzeichnis Chalumeau M, Duijvestijn YCM: Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD DOI: / CD pub4. Fasse, M et al. (2005): Trockener Reizhusten bei Kindern eine Anwendungsbeobachtung mit Eibisch-Sirup, Praktische Pädiatrie 11, 2005 Fink, C. et al. (2015): Anwendungsbeobachtung Phytohustil Hustenreizstiller Pastillen im Alltag, PZ online 43, HMPC Monografie Echter Eibisch-Blätter und Wurzel (Althaea officinalis L., radix): _Community_herbal_monograph/2009/12/WC pdf HMPC Monografie Efeublätter (Hedera helix L., folium), _Herbal_monograph/2016/01/WC pdf HMPC Monografie Primelwurzel (Primula veris L. and/or Primula elatior (L.) Hill ), _Community_herbal_monograph/2013/03/WC pdf HMPC Monografie Spitzwegerich-Blätter (Plantago lanceolata L., folium), _Community_herbal_monograph/2012/02/WC pdf

36 Literaturverzeichnis HMPC Monografie Thymiankraut (Thymus vulgaris L. and Thymus zygis L., herba), _Community_herbal_monograph/2014/06/WC pdf Kemmerich et al. (2006): Efficacy and Tolerability of a Fluid Extract Combination of Thyme Herb and Ivy Leaves and Matched Placebo in Adults Suffering from Acute Bronchitis with Productive Cough, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 56, No. 9, Loew, D et al. (1997): Phytopharmaka bei katarrhalischen Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege, Phytopharmaka III: Forschung und klinische Anwendung. S , Steinkopff Verlag, Darmstadt Matthys H et al. (2016). EPs 7630 in Acute Respiratory Tract Infections - A systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. J. Lung Pulm. Respir. Res. 3, (1), S3-Leitlinie Husten der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) Leitlinien/Langfassung_Leitlinie_Husten_ pdf S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie von erwachsenen Patienten mit akutem und chronischem Husten der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (in Überarbeitung) Sant'Ambrogio G, Widdicombe J. (2001): Reflexes from airway rapidly adapting receptors. Respir Physiol. 125(1-2):33-45.

37 Literaturverzeichnis Seifart, C: (2009): Husten: Orkan in den Atemwegen, PZ online 44, Timmer A, Günther J, Motschall E, Rücker G, Antes G, Kern WV. Pelargonium sidoides extract for treating acute respiratory tract infections. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD DOI: / CD pub3. Wurglics, M, Ude, C (2012): Spitzwegerich, Eibisch, Efeu und Thymian im Einsatz gegen Husten Evidenz-basierte Anwendung und traditioneller Einsatz?, PZ Prisma 20, (1), 43-53