XGEVA 120 mg Injektionslösung

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1 Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1,7 ml Lösung (70 mg/ml). Denosumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer Säugetierzelllinie (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) hergestellt wird. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jeweils 1,7 ml der Lösung enthalten 78 mg Sorbitol (E 420). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt DARREICHUNGSFORM Injektionslösung (Injektion). Klare, farblose bis schwach gelbe Lösung, die Spuren durchscheinender bis weißer proteinartiger Partikel enthalten kann. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall (siehe Abschnitt 5.1). Behandlung von Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führt. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung ist unter der Verantwortung von medizinischem Fachpersonal anzuwenden. Dosierung Ergänzend müssen alle Patienten täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 IE Vitamin D erhalten, außer bei bestehender Hyperkalzämie (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die mit behandelt werden, sollten die Packungsbeilage und die Patientenerinnerungskarte ausgehändigt bekommen. Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet. Riesenzelltumoren des Knochens Die empfohlene Dosis von beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen und in zusätzlichen Dosen von 120 mg an den Tagen 8 und 15 des ersten Behandlungsmonats als einzelne subkutane Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet. Patienten in der Phase II-Studie, bei denen eine komplette Resektion der Riesenzelltumoren des Knochens durchgeführt wurde, erhielten eine zusätzliche 6-monatige Behandlung nach der Operation entsprechend dem Studienprotokoll. Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens sollten regelmäßig daraufhin untersucht werden, ob sie weiterhin von der Behandlung profitieren. Bei Patienten, deren Erkrankung mit beherrscht wird, wurde die Auswirkung einer Unterbrechung oder eines Abbruchs der Therapie nicht untersucht. Allerdings weisen limitierte Daten bei diesen Patienten nicht auf einen Rebound-Effekt nach Abbruch der Behandlung hin. Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 für Empfehlungen bezüglich der Überwachung von Calcium, 4.8 und 5.2). Leberfunktionsstörung Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Ältere Patienten ( 65 Jahre) Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von wurden, mit Ausnahme von skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, nicht bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) nachgewiesen. wird, mit Ausnahme von skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Behandlung von skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führt: Die Dosierung entspricht derjenigen für Erwachsene. In tierexperimentellen Studien wurde eine Inhibition des RANK/RANK-Liganden (RANKL) mit einer Hemmung des Knochenwachstums und mit einem Fehlen des Zahndurchbruchs in Verbindung gebracht, wobei diese Veränderungen nach Beenden der RANKL-Inhibition teilweise reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3). Art der Anwendung Zur subkutanen Anwendung. Für Anleitungen zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung, siehe Abschnitt Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwere, unbehandelte Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4). Nicht verheilte Läsionen aus Zahnoperationen oder Operationen im Mundbereich. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Ergänzung mit Calcium und Vitamin D Eine Ergänzung mit Calcium und Vitamin D ist, außer bei bestehender Hyperkalzämie, bei allen Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Hypokalzämie Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der -Therapie korrigiert werden. Während der -Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Eine Kontrolle der Calciumspiegel ist (1.) vor der -Anfangsdosis, (2.) innerhalb von 2 Wochen nach der Anfangsdosis, (3.) wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten (siehe Abschnitt 4.8 zu Symptomen), durchzuführen. Zusätzliche Kontrollen des Calciumspiegels sollten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie während der Therapie oder sofern sie anderweitig aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten indiziert sind, erwogen werden. Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome, die auf eine Hypokalzämie hinweisen, zu berichten. Wenn während der Behandlung mit eine Hypokalzämie auftritt, können eine zusätzliche Calciumergänzung sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden. Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten besteht ein höheres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie und einen begleitenden Parathormon-Anstieg zu entwickeln, erhöht sich mit steigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmäßige Kontrolle der Calciumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig. Kieferosteonekrose (osteonecrosis of the jaw, ONJ) ONJ wurde häufig bei Patienten berichtet, die mit behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Der Beginn der Behandlung/eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht verheilten offenen Weichteilläsionen im Mundraum verschoben werden. Eine 1

2 2 zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der Behandlung mit Denosumab empfohlen. Die folgenden Risikofaktoren sollten bei der Einschätzung des Risikos des Patienten für die Entwicklung von ONJ berücksichtigt werden: Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption inhibiert (höheres Risiko bei hochwirksamen Präparaten), Art der Anwendung (höheres Risiko für parenterale Anwendung) und kumulative Dosis einer Therapie zur Behandlung der Knochenresorption. Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen. Begleittherapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogeneseinhibitoren, Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich. Schlechte Mundhygiene, Erkrankung des Zahnfleisches, schlecht passende Zahnprothesen, vorbestehende Zahnerkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen). Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, eine gute Mundhygiene einzuhalten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und unverzüglich jegliche Symptome im Mundraum wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende wunde Stellen oder Ausfluss während der Behandlung mit Denosumab zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung und nicht zeitnah zur -Anwendung durchgeführt werden. Der Behandlungsplan der Patienten, die eine ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Erfahrung mit ONJ erstellt werden. Bis zum Rückgang des Zustandes und zur Abschwächung der dazu beitragenden Risikofaktoren sollte, falls möglich, eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit erwogen werden. Osteonekrose des äußeren Gehörgangs Bei der Anwendung von Denosumab wurde über Osteonekrose des äußeren Gehörgangs berichtet. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und Chemotherapie und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Denosumab erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohrinfektionen, vorstellig werden. Atypische Femurfrakturen Über atypische Femurfrakturen wurde bei Patienten berichtet, die Denosumab erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Atypische Femurfrakturen können in subtrochantären und diaphysären Bereichen des Femurs nach geringem oder ohne Trauma auftreten. Spezifische radiologische Befunde kennzeichnen diese Ereignisse. Über atypische Femurfrakturen wurde ebenfalls bei Patienten mit bestimmten Begleiterkrankungen (z. B. Vitamin-D-Mangel, Rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei der Anwendung bestimmter Wirkstoffe (z. B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpen-Inhibitoren) berichtet. Diese Ereignisse sind auch ohne antiresorptive Therapie aufgetreten. Vergleichbare Frakturen, über die im Zusammenhang mit Bisphosphonaten berichtet wurde, sind häufig bilateral; daher sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Denosumab eine Femurschaftfraktur erlitten haben, der kontralaterale Femur untersucht werden. Abhängig von einer Patientenbeurteilung, die auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Einschätzung basiert, sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur ein Abbruch der -Therapie erwogen werden. Während der Behandlung mit Denosumab sollten die Patienten angewiesen werden, neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden. Patienten mit Skelettwachstum wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen sich das Skelett im Wachstum befindet (siehe Abschnitt 4.2). Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsende bei mit behandelten Patienten berichtet, deren Skelett sich im Wachstum befand. Sonstige Patienten, die mit behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen Denosumab-enthaltenden Arzneimitteln (für Osteoporose-Indikationen) behandelt werden. Patienten, die mit behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Bisphosphonaten behandelt werden. Malignität bei Riesenzelltumoren des Knochens oder Progression zu einer metastasierten Erkrankung ist ein seltenes Ereignis und ein bekanntes Risiko bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens. Patienten sollten hinsichtlich radiologischer Anzeichen von Malignität, neuer Strahlendurchlässigkeit oder Osteolyse überwacht werden. Vorliegende klinische Daten weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko einer Malignität bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens hin, die mit behandelt wurden. Warnhinweise für sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose- Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 120 mg, d. h. es ist nahezu natriumfrei. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. In klinischen Studien wurde in Kombination mit üblichen Antitumor-Behandlungen und bei Patienten, die vorher Bisphosphonate erhalten hatten, angewendet. Es gab keine klinisch relevanten Änderungen in den minimalen Serumkonzentrationen und der Pharmakodynamik von Denosumab (N-Telopeptid im Urin (untx/cr), adjustiert nach Kreatinin) durch begleitende Chemotherapie und/oder Hormontherapie oder durch vorherige intravenöse Bisphosphonat-Exposition. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Bisher liegt keine oder nur eine begrenzte Datenmenge zur Anwendung von Denosumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 5 Monate nach der -Behandlung nicht schwanger zu werden. Jegliche Wirkung von ist während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft wahrscheinlich größer, da monoklonale Antikörper auf lineare Weise durch die Plazenta transportiert werden, während die Schwangerschaft fortschreitet. Die höchste Menge wird während des dritten Trimesters transferiert. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Studien mit Knockout-Mäusen weisen darauf hin, dass das Fehlen von RANKL während der Schwangerschaft die Reifung der Brustdrüsen und damit die Milchproduktion nach der Geburt beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die -Behandlung verzichtet werden soll. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Neugeborene/ Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Es liegen keine Daten zur Wirkung von Denosumab auf die Fortpflanzungsfähigkeit des Menschen vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Hinsicht auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Das Gesamtsicherheitsprofil stimmt in allen zugelassenen Anwendungsgebieten von überein.

3 Über Hypokalzämie wurde häufig nach -Anwendung berichtet, meistens innerhalb der ersten beiden Wochen. Eine Hypokalzämie kann schwer und symptomatisch sein (siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen). Die Abnahmen des Serumcalciums konnten im Allgemeinen mit einer Calcium- und Vitamin D-Ergänzung angemessen behandelt werden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von sind muskuloskelettale Schmerzen. Fälle von Kieferosteonekrose (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen) wurden häufig bei Patienten, die anwenden, beobachtet. Liste der unerwünschten Wirkungen in Tabellenform Die folgende Konvention wurde, basierend auf den Inzidenzraten in vier klinischen Studien der Phase III, zwei der Phase II und der Erfahrung nach Markteinführung, für die Klassifikation der unerwünschten Wirkungen verwendet (siehe Tabelle 1): sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Siehe Tabelle 1 Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen Hypokalzämie Eine höhere Inzidenz von Hypokalzämie wurde in klinischen Studien zur Prävention von SRE bei Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, im Vergleich zu beobachtet. Die höchste Inzidenz von Hypokalzämie wurde in einer Phase III-Studie bei Patien- Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall, Multiplem Myelom oder mit Riesenzelltumoren des Knochens berichtet wurden Systemorganklassen gemäß Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkungen MedDRA Erkrankungen des Immunsystems Selten Arzneimittelüberempfindlichkeit 1 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Selten Anaphylaktische Reaktion 1 Sehr häufig Hypokalzämie 1,2 Häufig Hypophosphatämie Sehr häufig Dyspnoe Sehr häufig Häufig Häufig Diarrhö Zahnextraktion Hyperhidrose Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen 1 Häufig Kieferosteonekrose 1 Selten Atypische Femurfraktur 1 Nicht bekannt Osteonekrose des äußeren Gehörgangs 3,4 1 Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen 2 Siehe Abschnitt Andere spezielle Populationen 3 Siehe Abschnitt Klasseneffekt ten mit Multiplem Myelom beobachtet. Hypokalzämie wurde bei 16,9 % der Patienten, die mit behandelt wurden, und bei 12,4 % der Patienten, die mit behandelt wurden, berichtet. Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 3 trat bei 1,4 % der mit behandelten Patienten und bei 0,6 % der mit behandelten Patienten auf. Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 4 trat bei 0,4 % der mit behandelten Patienten und bei 0,1 % der mit behandelten Patienten auf. In drei aktiv-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde bei 9,6 % der mit und bei 5,0 % der mit behandelten Patienten über Hypokalzämie berichtet. Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 3 trat bei 2,5 % der mit und 1,2 % der mit behandelten Patienten auf. Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 4 trat bei 0,6 % der mit und 0,2 % der mit behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). In zwei einarmigen klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens wurde bei 5,7 % der Patienten über Hypokalzämie berichtet. Keines der unerwünschten Ereignisse wurde als schwerwiegend eingestuft. Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Beispiele klinischer Manifestationen schwerer symptomatischer Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderten mentalen Status (einschließlich Koma) ein (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien schlossen die Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein. Kieferosteonekrose (ONJ) Die Inzidenz von ONJ war in klinischen Studien bei längerer Expositionsdauer höher. ONJ wurde auch nach dem Ende der Behandlung mit diagnostiziert, wobei die Mehrheit der Fälle innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis auftrat. Patienten mit einer Vorgeschichte einer ONJ oder Osteomyelitis des Kiefers, bestehendem Zahn- oder Kieferbefund, der eine Operation im Mundbereich erfordert, nicht verheilten operativen Zahn-/Mundeingriffen oder jedwedem geplantem invasivem zahnärztlichen Eingriff waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Eine höhere Inzidenz von ONJ wurde in klinischen Studien zur Prävention von SRE bei Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, im Vergleich zu beobachtet. Die höchste Inzidenz von ONJ wurde in einer Phase III-Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom beobachtet. In der doppelt verblindeten Behandlungsphase dieser Studie wurde ONJ bei 5,9 % der Patienten, die mit behandelt wurden (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich 1 52), und bei 3,2 % der Patienten, die mit behandelt wurden, bestätigt. Bei Beendigung der doppelt verblindeten Behandlungsphase dieser Studie lag die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz (Zahl der Ereignisse pro 100 Patientenjahre) einer bestätigten ONJ in der -Gruppe (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich: 1 52) bei 2,0 % während des ersten Behandlungsjahres, bei 5,0 % im zweiten Jahr und danach bei 4,5 % pro Jahr. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ONJ lag bei 18,7 Monaten (Bereich: 1 44). In den primären Behandlungsphasen von drei aktiv-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde ONJ bei 1,8 % der mit (mediane Exposition von 12,0 Monaten; Bereich: 0,1 40,5) und 1,3 % der mit behandelten Patienten bestätigt. Die klinischen Charakteristika dieser Fälle waren in den Behandlungsgruppen ähnlich. Unter den Patienten mit bestätigter ONJ hatten die meisten (81 % in beiden Behandlungsgruppen) eine Vorgeschichte von Zahnextraktion, schlechter Mundhygiene und/ oder Verwendung von Zahnersatz. Die meisten Patienten erhielten eine Chemotherapie oder hatten eine erhalten. Die Studien bei Patienten mit Mammaoder Prostatakarzinom schlossen eine verlängerte Behandlungsphase mit ein (mediane Gesamtexposition von 14,9 Monaten; Bereich: 0,1 67,2). Eine ONJ wurde bei 6,9 % der Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom während der verlängerten Behandlungsphase bestätigt. Die nach Patientenjahren adjustierte Gesamtinzidenz (Zahl der Ereignisse pro 100 Patientenjahre) einer bestätigten ONJ lag bei 1,1 % während des ersten Behandlungsjahres, bei 3,7 % im zweiten Jahr und danach bei 4,6 % pro Jahr. Die mediane 3

4 4 Zeit bis zum Auftreten einer ONJ betrug 20,6 Monate (Bereich: 4 53). In zwei einarmigen klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens trat eine ONJ bei 2,3 % (12 von 523) der mit behandelten Patienten auf (mediane Gesamtexposition von 20,3 Monaten; Bereich: 0 83,4). Die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einer ONJ lag bei 0,2 % während des ersten Behandlungsjahres und bei 1,7 % im zweiten Jahr. Die mediane Zeit bis zu einer ONJ lag bei 19,4 Monaten (Bereich: 11 40). Basierend auf der Expositionsdauer liegen für Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens unzureichende Daten vor, um das Risiko einer ONJ über 2 Jahre hinaus zu beurteilen. In einer Studie der Phase III bei Patienten mit nicht metastasiertem Prostatakarzinom (einer Patientenpopulation, für die nicht indiziert ist) und mit längerer Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren lag die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einer bestätigten ONJ bei 1,1 % während des ersten Behandlungsjahres, bei 3,0 % im zweiten Jahr und danach bei 7,1 % pro Jahr. Arzneimittelbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die erhielten, über Ereignisse von Überempfindlichkeit, einschließlich seltener Fälle von anaphylaktischen Reaktionen, berichtet. Atypische Femurfrakturen Im klinischen Studienprogramm wurde selten über atypische Femurfrakturen bei Patienten berichtet, die mit Denosumab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Muskuloskelettale Schmerzen Muskuloskelettale Schmerzen, einschließlich schwerer Fälle, wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit behandelt wurden. In klinischen Studien traten muskuloskelettale Schmerzen sehr häufig sowohl in den Denosumab- als auch in den -Behandlungsgruppen auf. Muskuloskelettale Schmerzen, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, traten selten auf. Kinder und Jugendliche wurde in einer offenen Studie untersucht, in die 18 skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumoren des Knochens eingeschlossen wurden. Basierend auf diesen limitierten Daten schien das Profil der unerwünschten Ereignisse mit dem der Erwachsenen vergleichbar zu sein. Andere spezielle Populationen Nierenfunktionsstörung In einer klinischen Studie bei Patienten ohne fortgeschrittene Krebserkrankung mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance < 30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten lag ein höheres Risiko vor, eine Hypokalzämie zu entwickeln, wenn keine Calciumergänzung erfolgte. Das Risiko, eine Hypokalzämie während der - Behandlung zu entwickeln, erhöht sich mit steigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. In einer klinischen Studie bei Patienten ohne fortgeschrittene Krebserkrankung entwickelten 19 % der Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und 63 % der dialysepflichtigen Patienten eine Hypokalzämie trotz Calciumergänzung. Die Gesamtinzidenz einer klinisch signifikanten Hypokalzämie lag bei 9 %. Begleitende Erhöhungen der Parathormonspiegel wurden ebenfalls bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen Patienten beobachtet, die erhielten. Die Überwachung der Calciumspiegel sowie eine adäquate Einnahme von Calcium und Vitamin D sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung besonders wichtig (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufge fordert, jeden Verdachtsfall einer Neben wirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut Paul-Ehrlich-Str Langen Tel: Fax: Website: anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Es gibt keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien. wurde in klinischen Studien in Dosierungen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg einmal wöchentlich über 3 Wochen angewendet. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- SCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen andere Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX04 Wirkmechanismus RANKL tritt als Transmembranprotein oder lösliches Protein auf. RANKL ist essenziell für die Bildung, die Funktion und das Überleben von Osteoklasten, dem einzigen Zelltyp, der für die Knochenresorption verantwortlich ist. Erhöhte Osteoklastenaktivität, stimuliert durch RANKL, ist ein Schlüsselmediator des Knochenabbaus bei Knochenmetastasen und Multiplem Myelom. Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an RANKL bindet. Dadurch wird die RANKL/RANK-Interaktion verhindert, woraus sich eine reduzierte Anzahl und Funktion von Osteoklasten ergibt. Infolgedessen werden die Knochenresorption und die Tumor-induzierte Knochenzerstörung vermindert. Riesenzelltumoren des Knochens charakterisieren sich durch neoplastische Stromazellen, die den RANK-Liganden exprimieren, und Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen, die RANK exprimieren. Denosumab bindet bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens an den RANK-Liganden und reduziert oder eliminiert signifikant Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen. Folglich wird die Osteolyse reduziert und proliferatives Tumorstroma durch nicht-proliferativen, differenzierten, dicht gewobenen neuen Knochen ersetzt. Pharmakodynamische Wirkungen In klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall führten subkutane (s. c.) Dosen von, angewendet entweder alle 4 Wochen (4QW) oder alle 12 Wochen, zu einer schnellen Reduktion von Knochenresorptionsmarkern (untx/cr, Serum-CTx) mit medianen Reduktionen von ungefähr 80 % für untx/cr innerhalb von 1 Woche, unabhängig von einer vorausgehenden Bisphosphonat-Therapie oder untx/cr-werten zu Studienbeginn. In den klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall hielt die mediane Senkung von untx/cr von ungefähr 80 % über 49 Wochen der -Behandlung (120 mg alle 4 Wochen) an. Immunogenität In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab beobachtet. Unter Verwendung eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1 % der Patienten, die bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, positiv auf nicht-neutralisierende, bindende Antikörper getestet. Dabei lag kein Hinweis auf eine veränderte Pharmakokinetik, Toxizität oder das klinische Ansprechen vor. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren Die Wirksamkeit und Sicherheit von 120 mg s. c. alle 4 Wochen oder 4 mg (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion) i. v. alle 4 Wochen wurden in drei randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Studien bei i. v.-bisphosphonat-naiven Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall verglichen: Erwachsene mit Mammakarzinom (Studie 1), anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Studie 2) und kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Studie 3). Innerhalb dieser aktiv-kontrollierten klinischen Studien wurde die Sicherheit bei Patienten untersucht. Patienten mit einer Vorgeschichte von ONJ oder Osteomyelitis im Kieferbereich, bestehendem Zahn- oder Kieferbefund, der eine Operation im Mundbereich erfordert, nicht verheilter Zahn-/Mundoperation oder jedwedem geplanten invasiven zahnärzt lichen Eingriff waren für den Einschluss in diese Studien nicht geeignet. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten von ein oder mehreren skelettbezogenen Komplikationen (SREs, skeletal related events ). In Studien, die die Überlegenheit von gegenüber zeigten, wurde Patienten unverblindet in einer vorab festgelegten, 2 Jahre dauernden Extensionsbehandlungsphase angeboten. Ein SRE wurde wie folgt

5 definiert: pathologische Fraktur (vertebral oder nicht-vertebral), Bestrahlung des Knochens (einschließlich der Anwendung von Radioisotopen), operative Eingriffe am Knochen oder Rückenmarkkompression. reduzierte bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren das Risiko, ein SRE sowie multiple SREs (erstes und folgende) zu entwickeln (siehe Tabelle 2). Siehe Abbildung 1 auf Seite 6 Fortschreiten der Erkrankung und Gesamtüberleben bei Knochenmetastasen von soliden Tumoren Das Fortschreiten der Erkrankung war in allen drei Studien und in der planmäßigen kombinierten Analyse aller drei Studien zwischen und vergleichbar. In Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen und bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall vergleichbar: Patientinnen mit Mammakarzinom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,95 [0,81; 1,11]), Patienten mit Prostatakarzinom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 1,03 [0,91; 1,17]) und Patienten mit anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,95 [0,83; 1,08]). Eine Post-hoc-Analyse von Studie 2 (Patienten mit anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom) untersuchte das Gesamtüberleben für die 3 für die Stratifikation verwendeten Tumorentitäten (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Multiples Myelom und andere). Das Gesamtüberleben war länger für bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Hazard Ratio [95 % KI] von 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), länger für bei Multiplem Myelom (Hazard Ratio [95 % KI] von 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) und vergleichbar zwischen und bei anderen Tumorentitäten (Hazard Ratio [95 % KI] von 1,08 (0,90; 1,30); n = 894). Diese Studie war nicht kontrolliert in Bezug auf prognostische Faktoren und anti-neoplastische Behandlungen. In einer planmäßigen kombinierten Analyse der Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen und vergleichbar (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,99 [0,91; 1,07]). Wirkung auf Schmerzen Die Zeit bis zur Linderung von Schmerzen (d. h. Abnahme um 2 Punkte des BPI-SF Worst Pain Score seit Studienbeginn) war zwischen Denosumab und in jeder Studie und in den integrierten Analysen vergleichbar. In einer Post-hoc-Analyse des kombinierten Datensatzes war die mediane Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen (> 4 Punkte im Worst Pain Score) bei Patienten mit mäßigem oder keinem Schmerz zu Studienbeginn bei im Vergleich zu verzögert (198 versus 143 Tage) (p = 0,0002). Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Multiplem Myelom wurde in einer internationalen, randomisierten (1 : 1), doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie untersucht, in der bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom mit verglichen wurde; Studie 4. In diese Studie wurden Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens einer Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall Studie 1 Mammakarzinom Studie 2 Andere solide Tumoren** oder Multiples Myelom Studie 3 Prostatakarzinom Fortgeschrittene Krebserkrankungen kombiniert N Erstes SRE Mediane Zeit (Monate) NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4 Differenz der medianen Zeit (Monate) NA 4,2 3,5 8,2 HR (95 % KI)/RRR (%) 0,82 (0,71; 0,95)/18 0,84 (0,71; 0,98)/16 0,82 (0,71; 0,95)/18 0,83 (0,76; 0,90)/17 Nicht-Unterlegenheit/ < 0,0001 /0,0101 0,0007 /0,0619 0,0002 /0,0085 < 0,0001/< 0,0001 Überlegenheit p-werte Anteil an Patienten (%) 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 Erstes und folgendes SRE* Mittelwert Anzahl/Patient 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57 Rate Ratio (95 % KI)/RRR (%) 0,77 (0,66; 0,89)/23 0,90 (0,77; 1,04)/10 0,82 (0,71; 0,94)/18 0,82 (0,75; 0,89)/18 Überlegenheit p-wert 0,0012 0,1447 0,0085 < 0,0001 SMR pro Jahr 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81 Erstes SRE oder erste HCM Mediane Zeit (Monate) NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4 HR (95 % KI)/RRR (%) 0,82 (0,70; 0,95)/18 0,83 (0,71; 0,97)/17 0,83 (0,72; 0,96)/17 0,83 (0,76; 0,90)/17 Überlegenheit p-wert 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001 Erste Bestrahlung des Knochens Mediane Zeit (Monate) NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2 HR (95 % KI)/RRR (%) 0,74 (0,59; 0,94)/26 0,78 (0,63; 0,97)/22 0,78 (0,66; 0,94)/22 0,77 (0,69; 0,87)/23 Überlegenheit p-wert 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001 NR = nicht erreicht (not reached); NA = nicht verfügbar (not available); HCM = Tumor-Hyperkalzämie (hypercalcaemia of malignancy); SMR = skelettale Morbiditätsrate; HR = Hazard Ratio; RRR = Relative Risikoreduktion. Adjustierte p-werte sind für Studien 1, 2 und 3 dargestellt (Endpunkte erstes SRE und erstes und folgende SRE); * Alle skelettalen Ereign isse über die Zeit gewertet; nur Ereignisse, die 21 Tage nach dem vorausgegangenen Ereignis auftraten, wurden gezählt. ** Einschließlich NSCLC, Nierenzellkarzinom, kolorektales Karzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Blasenkarzinom, Kopf-Hals-Tumoren, GI/ Urogenitalkarzinom und andere, ausgenommen Mamma- und Prostatakarzinom. 5

6 Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE in der Studie Dmab = Denosumab 120 mg Q4W ZS = 4 mg Q4W n = Anzahl der randomisierten Patienten * = Statistisch signifikant für Überlegenheit; ** = Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit 6 Knochenläsion randomisiert, um 120 mg subkutan alle 4 Wochen (Q4W) oder 4 mg intravenös (i. v.) alle 4 Wochen (dosisadjustiert nach Nierenfunktion) zu erhalten. Primärer Zielparameter war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zur ersten während der Studie aufgetretenen skelettbezogenen Komplikation (SRE) gegenüber. Sekundäre Zielparameter schlossen Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zum ersten SRE, Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zum ersten und folgenden SRE sowie Gesamtüberleben ein. Ein SRE wurde wie folgt definiert: pathologische Fraktur (vertebral oder nicht-vertebral), Bestrahlung des Knochens (einschließlich der Anwendung von Radioisotopen), chirurgische Eingriffe am Knochen oder Rückenmarkkompression. Über beide Studienarme hinweg waren 54,5 % der Patienten für eine autologe PBSZ-Transplantation vorgesehen. 95,8 % der Patienten erhielten als Erstlinientherapie einen neuartigen, gegen das Myelom gerichteten Wirkstoff bzw. planten dessen Anwendung (neuartige Behandlungen schlossen Bortezomib, Lenalidomid oder Thalidomid ein). 60,7 % der Patienten hatten ein vorhergehendes SRE. Über beide Studienarme hinweg lag die Anzahl der Patienten mit Stadium I, Stadium II und Stadium III nach ISS bei Diagnose bei 32,4 %, 38,2 % bzw. 29,3 %. Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum ersten während der Studie aufgetretenen SRE bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom Die mediane Zahl der angewendeten Dosen lag für bei 16 und für bei 15. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie 4 sind in Abbildung 2 und Tabelle 3 auf Seite 7 dargestellt. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens Die Sicherheit und Wirksamkeit von wurden in zwei offenen, einarmigen Studien der Phase II (Studien 5 und 6) untersucht, die 529 Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens einschlossen, welche entweder nicht resezierbar waren oder bei denen eine Operation zu einer schweren Morbidität geführt hätte. Studie 5 schloss 37 erwachsene Patienten mit histologisch bestätigten nicht-resezierbaren oder rezidivierten Riesenzelltumoren des Knochens ein. Die Ansprechkriterien schlossen die histopathologisch nachgewiesene Elimination von Riesenzellen oder das radiologisch nachgewiesene Fehlen einer Progression ein. Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85,7 % (95 % KI: 69,7; 95,2) ein Ansprechen auf die -Behandlung. Alle 20 Patienten (100 %) mit einer histologischen Auswertung sprachen an. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei 10 (67 %) keine Progression der Targetläsion in den radiologischen Untersuchungen. Studie 6 schloss 507 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumoren des Knochens und Nachweis einer messbaren aktiven Erkrankung ein. In Kohorte 1 (Patienten mit operativ nicht heilbarer Erkrankung) wurde die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression nicht er-

7 reicht; 21 von 258 behandelten Patienten hatten eine Krankheitsprogression. In Kohorte 2 (Patienten mit operativ heilbarer Erkrankung, deren geplante Operation zu einer schweren Morbidität geführt hätte) hatten sich 209 der 228 auswertbaren Patienten, die mit behandelt wurden, bis zum Monat 6 keiner Operation unterzogen. Von insgesamt 225 Patienten, bei denen eine Operation der Riesenzelltumoren des Knochens (nur mit Ausnahme von Lungenmetastasen) geplant war, wurde bei 109 keine Operation und bei 84 ein zu weniger Morbidität führendes Verfahren als zu Studienbeginn geplant durchgeführt. Die mediane Zeit bis zur Operation betrug 261 Tage. Nach Einschluss von 305 Patienten in die Studien 5 und 6 wurde eine retrospektive, unabhängige Bewertung der radiologischen bildgebenden Daten durchgeführt. Einhundertundneunzig hatten mindestens einen auswertbaren Ansprechzeitpunkt und wurden in die Analyse aufgenommen (Tabelle 4). Insgesamt wurde mit bei 71,6 % (95 % KI: 64,6; 77,9) der Patienten (Tabelle 4) ein objektives Tumoransprechen erreicht, welches mit einem beliebigen Verfahren gemessen wurde. Das Ansprechen wurde in der Mehrzahl der Fälle als Reduktion der Fluordesoxyglucose-PET-Aktivität oder Erhöhung der Dichte, gemessen in CT/HU, definiert; nur 25,1 % der Patienten hatten ein Ansprechen nach RECIST. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 3,1 Monaten (95 % KI: 2,89; 3,65). Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht schätzbar (vier Patienten zeigten eine Krankheitsprogression nach einem objektiven Ansprechen). Von 190 Patienten, die bezüglich des objektiven Tumoransprechens auswertbar waren, unterzogen sich 55 Patienten einer Operation der Riesenzelltumoren des Knochens. Von diesen hatten 40 Patienten eine komplette Resektion. Wirkung auf Schmerzen Nach Einschluss von 282 Patienten, kombiniert in den Kohorten 1 und 2 von Studie 6, wurde bei 31,4 % der Risikopatienten (d. h. denjenigen, die zu Studienbeginn einen Worst Pain Score von 2 hatten) innerhalb von 1 Behandlungswoche und bei 50 % in Woche 5 eine klinisch bedeutende Reduktion des schlimmsten Schmerzes (d. h. Abnahme um 2 Punkte seit Studienbeginn) berichtet. Diese Verbesserungen des Schmerzes blieben bei allen nachfolgenden Untersuchungen erhalten. Die Vorbehandlung mit Analgetika wurde bei Studienbeginn in den Kohorten 1 und 2 auf einer Sieben-Punkte-Skala bewertet, wobei 74,8 % der Patienten berichteten, keine oder leichte Analgetika (d. h. Analgetika-Score 2) anzuwenden, und 25,2 % der Patienten starke Opioide (d. h. Analgetika-Score 3 bis 7) anzuwenden. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Stu dien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen und in der pädiatrischen Altersklasse unter 12 Jahren bei der Behandlung von Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit von verglichen mit bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (n = 859) (n = 859) Erstes SRE Anzahl von Patienten mit SREs (%) 376 (43,8) 383 (44,6) Mediane Zeit bis zum SRE (Monate) 22,8 (14,7; n. b.) 23,98 (16,56; 33,31) Hazard Ratio (95 % KI) 0,98 (0,85; 1,14) Erstes und folgendes SRE Mittlere Anzahl an Ereignissen/Patient 0,66 0,66 Rate Ratio (95 % KI) 1,01 (0,89; 1,15) Skelettale Morbiditätsrate pro Jahr 0,61 0,62 Erstes SRE oder erste HCM Mediane Zeit (Monate) 22,14 (14,26; n. b.) 21,32 (13,86; 29,7) Hazard Ratio (95 % KI) 0,98 (0,85; 1,12) Erste Bestrahlung des Knochens Hazard Ratio (95 % KI) 0,78 (0,53; 1,14) Gesamtüberleben Hazard Ratio (95 % KI) 0,90 (0,70; 1,16) n. b. = nicht bestimmbar HCM = Tumor-Hyperkalzämie (hypercalcaemia of malignancy) Tabelle 4: Objektives Ansprechen der Behandlung bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens Anzahl der für das Ansprechen auswertbaren Patienten Anzahl der Patienten mit einem objektiven Ansprechen Anteil (%) (95 % KI) 1 Auf dem besten Ansprechen ,6 (64,6; 77,9) basierend RECIST ,1 (19,1; 32,0) EORTC ,2 (80,4; 99,9) Dichte/Größe ,1 (69,1; 82,2) 1 KI = exaktes Konfidenzintervall 2 RECIST 1.1: veränderte Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) zur Beurteilung der Tumorlast, basierend auf Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) 3 EORTC: veränderte Kriterien der Europäischen Gesellschaft für Forschung und Behandlung von Krebs (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) zur Beurteilung des metabolischen Ansprechens mittels Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) 4 Dichte/Größe: veränderte inverse Choi-Kriterien zur Beurteilung der Tumorgröße und -dichte mittels Hounsfield-Einheiten, basierend auf CT/MRT Riesenzelltumoren des Knochens gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). In Studie 6 wurde in einer Gruppe von 18 jugendlichen Patienten (im Alter von Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens untersucht, die eine Ausreifung des Skeletts definiert über mindestens einen ausgereiften langen Knochen (z. B. geschlossene epiphysäre Wachstumsfuge des Humerus) und ein Körpergewicht 45 kg erreicht hatten. Ein objektives Ansprechen wurde bei vier von sechs auswertbaren jugendlichen Patienten in einer Zwischenanalyse der Studie 6 beobachtet. Eine Einschätzung der Prüfärzte ergab, dass alle 18 jugendlichen Patienten als bestes Ansprechen eine stabile Erkrankung oder besser hatten (komplettes Ansprechen bei 2 Patienten, partielles Ansprechen bei 8 Patienten und stabile Erkrankung bei 8 Patienten). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage der Endergebnisse dieser Studie gewährt. 7

8 8 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Nach subkutaner Anwendung betrug die Bioverfügbarkeit 62 %. Biotransformation Denosumab ist als natives Immunglobulin ausschließlich aus Aminosäuren und Kohlenhydraten aufgebaut, und es ist unwahrscheinlich, dass es über den Mechanismus des hepatischen Metabolismus ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass die Metabolisierung und Elimination dem Weg des Abbaus von Immunglobulinen folgen und in der Degradierung zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren resultieren. Elimination Bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, die wiederholte Dosierungen von 120 mg alle 4 Wochen erhielten, wurde eine ungefähr 2-fache Akkumulation der Denosumab-Serumkonzentrationen beobachtet. Ein Steady-State wurde nach 6 Monaten erreicht, was der zeitunabhängigen Pharmakokinetik entsprach. Bei Patienten mit Multiplem Myelom, die 120 mg alle 4 Wochen erhielten, variierten die medianen Talspiegel zwischen den Monaten 6 und 12 um weniger als 8 %. Bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit einer Aufsättigungsdosis an den Tagen 8 und 15 erhielten, wurde ein Steady-State innerhalb des ersten Monats der Behandlung erreicht. Zwischen Woche 9 und 49 variierten die medianen Talspiegel um weniger als 9 %. Bei Patienten, die die Anwendung von 120 mg alle 4 Wochen abgebrochen haben, betrug die mittlere Halbwertszeit 28 Tage (Bereich 14 bis 55 Tage). Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante Änderungen der systemischen Exposition von Denosumab im Steady-State in Bezug auf Alter (18 bis 87 Jahre), ethnische Zugehörigkeit (Schwarze, Hispanos, Asiaten und Kaukasier wurden untersucht), Geschlecht, Entität solider Tumoren oder Patienten mit Multiplem Myelom. Ein steigendes Körpergewicht war mit einer verminderten systemischen Exposition assoziiert, und umgekehrt. Die Änderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, da auf Knochenumsatzmarkern basierende pharmakodynamische Wirkungen über einen breiten Körpergewichtsbereich konsistent waren. Linearität/Nicht-Linearität Denosumab zeigte eine nicht-lineare Pharmakokinetik mit Dosen über einen breiten Dosierungsbereich, jedoch annähernd dosisproportionale Anstiege nach Exposition mit Dosen von 60 mg (oder 1 mg/kg) und höher. Die Nicht-Linearität resultiert wahrscheinlich aus einem bei niedrigen Konzentrationen wichtigen sättigbaren zielstrukturvermittelten Eliminationsweg. Nierenfunktionsstörung In Studien mit Denosumab (60 mg, n = 55 und 120 mg, n = 32) bei Patienten ohne fortgeschrittene Krebserkrankung, aber mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktion, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, hatte der Grad der Nierenfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab. Daher ist eine Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig. Es ist keine Überwachung der Nierenfunktion bei der -Anwendung erforderlich. Leberfunktionsstörung Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Im Allgemeinen werden monoklonale Antikörper nicht über den Mechanismus des hepatischen Metabolismus eliminiert. Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Denosumab beeinflusst. Ältere Patienten Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen geriatrischen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Kontrollierte klinische Studien mit bei Patienten im Alter von über 65 Jahren mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren und bei jüngeren Patienten. Es ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich. Kinder und Jugendliche Das pharmakokinetische Profil wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch für nicht-menschliche Primaten ist, wurde die Untersuchung von genetisch veränderten ( Knockout ) Mäusen oder die Anwendung von anderen biologischen Inhibitoren des RANK/RANKL- Signalwegs, wie OPG-Fc und RANK-Fc, verwendet, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab in Nagetiermodellen zu evaluieren. In Mausmodellen zu Knochenmetastasen von Östrogenrezeptor-positivem und -negativem menschlichem Mammakarzinom, Prostatakarzinom und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom reduzierte OPG-Fc osteolytische, osteoblastische und osteolytische/ osteoblastische Läsionen, verzögerte die Entstehung von de novo-knochenmetastasen und reduzierte das Tumorwachstum im Skelett. Wenn OPG-Fc in diesen Modellen mit Hormontherapie (Tamoxifen) oder Chemotherapie (Docetaxel) kombiniert wurde, gab es eine additive Hemmung von Tumorwachstum im Skelett bei Mamma-, Prostataoder Bronchialkarzinom. In einem Mausmodell zur Tumorinduktion in der Brustdrüse reduzierte RANK-Fc die hormoninduzierte Proliferation des Brustdrüsenepithels und verzögerte die Tumorentstehung. Standardtests zur Untersuchung des genotoxischen Potenzials von Denosumab wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potenzial besitzt. Das karzinogene Potenzial von Denosumab wurde nicht in tierexperimentellen Langzeitstudien untersucht. In Studien zur Toxizität mit einmaliger oder wiederholter Anwendung bei Javaneraffen hatten Denosumab-Dosierungen, die in einer 2,7- bis 15-fach höheren systemischen Exposition im Vergleich zur empfohlenen humantherapeutischen Dosis resultierten, keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Physiologie, die männliche oder die weibliche Fertilität und verursachten keine spezifischen Toxizitäten an Zielorganen. In einer Studie mit Javaneraffen, die im Zeitraum, der dem ersten Trimester einer Schwangerschaft entspricht, mit Denosumab behandelt wurden, verursachten Denosumab-Dosierungen, die in einer 9-mal höheren systemischen Exposition im Vergleich zur empfohlenen humantherapeutischen Dosis resultierten, keine Toxizität im Muttertier oder Schädigung des Fötus während einer Periode, die dem ersten Trimester entsprach, wobei fetale Lymphknoten nicht untersucht wurden. In einer anderen Studie mit Javaneraffen, bei denen Denosumab während der gesamten Trächtigkeit in Dosierungen angewendet wurde, die hinsichtlich der systemischen Exposition um das 12-Fache über der humantherapeutischen Dosis lagen, kam es vermehrt zu Totgeburten und postnataler Mortalität, abnormem Knochenwachstum, welches in einer reduzierten Knochenstärke, reduzierter Hämatopoese und Zahnfehlstellung resultierte, Fehlen von peripheren Lymphknoten sowie verringertem Wachstum der Neugeborenen. Es wurde kein NOAEL (no observed adverse effect level Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung) für den Einfluss auf die Reproduktion ermittelt. Sechs Monate nach der Geburt regenerierten sich die Knochenveränderungen, und es zeigte sich keine Wirkung auf den Zahndurchbruch. Allerdings blieb die Wirkung auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellung bestehen, und in einem Tier wurde eine minimale bis mäßige Mineralisierung in mehreren Geweben beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung ungewiss). Es zeigte sich kein Hinweis auf eine Schädigung des Muttertieres vor der Geburt; schädliche Wirkungen auf das Muttertier traten während der Geburt selten auf. Die Entwicklung der mütterlichen Milchdrüsen verlief normal. In präklinischen Studien zur Knochenqualität bei Affen unter Langzeitbehandlung mit Denosumab ging eine Reduktion des Knochenumsatzes mit einer Verbesserung der Knochenstärke und mit normaler Knochenhistologie einher. In transgenen männlichen Mäusen, die humane RANK-Liganden (hurankl) exprimieren ( Knockin-Mäuse ) und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst. Knockout-Mäuse ohne RANK oder RANKL zeigten in präklinischen Studien eine fehlende Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft) und eine Beeinträchti-