Praktikumsskript. Pharmazeutische Technologie einschließlich Medizinprodukte Halbfeste Arzneiformen

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1 Universität Hamburg Fachbereich Chemie Institut für Pharmazie Abt. Pharmazeutische Technologie Bundesstraße Hamburg Praktikumsskript Pharmazeutische Technologie einschließlich Medizinprodukte Halbfeste Arzneiformen Sommersemester

2 Inhaltsverzeichnis I Herstellung und Beurteilung von Emulsionen... 3 IIa Gezielte Flockung von Suspensionen I... 6 IIb Gezielte Flockung von Suspensionen II III Herstellung und Prüfung von Dermatika IV Charakterisierung organischer Makromoleküle: Molgewichtsbestimmung V Spezielle physikalisch-chemische Untersuchungen an halbfesten Arzneiformen VI Prüfung von wasserfreien Gelen VII Beurteilung einer pulverförmigen Substanz bezüglich ihrer Korngrößenverteilung durch Sedimentationsanalyse nach Andreasen VIII Rheologische Untersuchungen an Salben und Salbengrundlagen IX Kapillarviskosimeter nach Ubbelohde X 3-Komponeneten-Dreieck XI Prüfung von Absorptionsgrundlagen (Typ W/O) - Wasserzahl XII Physikalisch-chemische Untersuchungen von Suppositorien XIIIa Bestimmung des Verdrängungsfaktors von Arzneistoffen in Suppositoriengrundmassen XIIIb Einfluß des Verdrängungsfaktors auf die Dosierungsgenauigkeit bei medikamentösen Suppositorien XIIIc Einfluß des Herstellungsverfahrens auf die Dosierungsgenauigkeit bei medikamentösen Suppositorien XIIId Einfluß der Teilchengröße des Arzneistoffes in medikamentösen Suppositorien und anderer Faktoren auf die Dosierungsgenauigkeit Anhang: Leitfäden für die einzelnen Untergruppen ab Seite 56 2

3 I Herstellung und Beurteilung von Emulsionen 1. Einführung Als Emulsionen bezeichnet man disperse Systeme zweier nicht miteinander mischbarerer Flüssigkeiten. Dabei unterscheidet man zwischen der dispersen inneren Phase und der kohärenten äußeren Phase. Man unterscheidet je nach Phasenlage Öl-in-Wasser-(O/W) und Wasser-in-Öl-(W/O)-Emulsionen. Da Emulsionen zu Instabilitäten neigen, müssen sie in geeigneter Weise stabilisiert werden. Dies kann in einfacher Weise durch die Zugabe eines geeigneten Emulgators oder Emulgatorgemisches erfolgen. 2. Geräte und Substanzen Mikroskop Ultra-Turrax Neutralöl dickflüssiges Paraffin Tween 20, 40, 60, 80, 85 (PEG-900-sorbitanmonolaurat, -palmitat, -stearat, -oleat, -trioleat) Span 20, 40, 85 (Sorbitanmonolaurat, -palmitat, trioleat) Natriumlaurylsulfat Cetylstearylalkohol Cetylalkohol Glycerolmomostearat Brji 96 Wollwachsalkohole Aracel 83 (Sorbitansesquioleat) Tagat S (PEG-20-glycerolmonooleat) Tagat S2(PEG-20-glycerolmonostearat) Tagat O (PEG-30-glycerolmonooleat) Methylenblau-Lösung 1 % Na-laurylsulfat-Lösung NaCl-Lösung 1 % Sudan III, Sudan III-Lösung ölig 3. Aufgabenstellung Für ein Emulgator-Gemisch sind 3 HLB-Werte von 7-12 zu berechnen (siehe Anhang) und folgendermaßen die Emulsionen herzustellen (zügig arbeiten!): Je 10 g Paraffin werden in Erlenmeierkolben mit der berechneten Menge des Emulgatorgemisches versetzt und das Ganze bis zum Schmelzen des Emulgators erwärmt (cave: Na-laurylsulfat). Nach Zusatz des Wassers (ca. 60 C!) wird der Inhalt mit dem Ultra-Turrax 30 Sekunden dispergiert. Ggf. Lagerung von Proben der Emulsion (5 ml) in Reagenzgläsern auch bei 30 C, 37 C und 50 C Ggf. Variation des Phasenvolumenverhältnisses bei konstantem HLB-Wert 3

4 Ggf. Vergleich von Paraffin- und Neutralölemulsionen Es sind die entsprechenden Prüfungen (s. unten) durchzuführen. Herstellung einer Emulsion und Ermittlung der optimalen Emulgatorgemische Rp. dickflüssiges Paraffin, ggf. Neutralöl 10,0 g Emulgatorgemisch 1,0 g demin. Wasser ad 40,0 g Als Emulgatorgemische sind zu kombinieren (Rücksprache mit Assistenten) (1) Polyethylenglykol-900-Sorbitanmonooleat (Tween 80) mit Sorbitanmono-stearat (Span 80) (2) Polyethylenglykol-900-Sorbitanmonostearat (Tween 60) mit Sorbitanmonopalmitat (Span 40) (3) Na-Laurylsulfat mit Sorbitanmonopalmitat (Span 40) (4) Polyethylenglykol-900-sorbitanmonopalmitat (Tween 40) mit Sorbitanmonopalmitat (Span 40) (5) Wollwachsalkohole mit Polyethylenglykol-900-Sorbitanmonooleat (Tween 80) (6) Polyethylenglykol-Glycerol-monostearat (Tagat S2) mit Glycerinmonostearat (7) Polyethylenglykol-Glycerinricinoleat (Tagat R) mit Glycerinmonostearatpalmitat (8) ggf. Abweichende Kombinationen durch die Assistenz Alternativaufgabe Experimentelle Bestimmung des HLB-Wertes durch die Emulsionsvergleichsmethode Für manche nichtionische und alle ionischen Emulgatoren kann der HLB-Wert nicht berechnet werden. Die HLB-Werte dieser Stoffe sind experimentell zu bestimmen. Hierzu wird ein Öl mit einem bekannten "erforderlichen HLB-Wert" (im Versuch Paraffinum subliquidum mit dem erforderlichen HLB-Wert 10 bzw. perliquidum mit erforderlichem HLB-Wert 11 mit einer Kombination von zwei Emulgatoren emulgiert, wobei der HLB-Wert des einen Emulgators bekannt sein muß (Rücksprache). Als zweiter wird der Emulgator mit dem zu bestimmenden HLB-Wert eingesetzt. Es wird eine Emulsionsreihe analog zu obiger Aufgabe jedoch mit 7,5 g lipophiler Phase bei verschiedenen prozentualen Anteilen der einzelnen Emulgatoren mit vier der folgenden Mischungsverhältnissen hergestellt (Absprache mit der Assistenz): 10 : 90; 20 : 80; 30 : 70; 40 : 60; 50 : 50; 60 : 40; 70 : 30; 80 : 20. Die fertigen Emulsionen werden mehrere Male mit dem Ultra Turrax behandelt. Anschließend werden die Emulsionen in gleich großen Rollrandgläsern aufbewahrt, so dass das Aufrahmen leicht beobachtet werden kann. Der HLB-Wert des unbekannten Emulgators errechnet sich nach der Formel: HLB = R - (H x S) N R = der erforderliche HLB-Wert des Öls (hier 11) H = der HLB-Wert des bekannten Emulgators S = Gewichtsprozent des bekannten Emulgators, ausgedrückt als Dezimalzahl 4

5 z.b. 45 % = 0,45 N = Gewichtsprozent des Emulgators, dessen HLB ermittelt werden soll, ausgedrückt als Dezimalzahl 4. Protokoll 1. Bestimmung der Phasenverteilung (alle Emulsionen) (Abwasch- bzw. Verdünnungstest oder Farbstoffmethode) 2. Charakterisierung des Emulgators bzw. der Emulgatoren 3. Mikroskopische Bestimmung der Dispersität für die hergestellten Emulsionen (vor jeder Probennahme ist durch 3maliges Kippen um 180 für Gleichmäßigkeit des Ansatzes zu sorgen!), repräsentativen Ausschnitt wählen. Die Bestimmungen sind direkt nach Herstellung durchzuführen. Vergleich der Histogramme. In jedem Fall ist ohne und mit Mikroskop auf einzelne größere Öltropfen zu prüfen, entsprechende Registrierung! a) Einteilung der Partikelgrößen in ca. 5 Klassen (sinnvolle Klassengrenzen wählen!); Anfertigung einer Tabelle (Beispiel s. unten): Größenklasse (z.b.) absolute Häufigkeit relative Häufigkeit (µm) (%) < II 3, IIII IIII IIII IIII IIII IIII IIII IIII 70, IIII IIII II 21, I 1,8 > 80 I 1,8 Gesamtzahl der ausgezählten Teilchen: 55 (= 100 %) Mindestzahl der auszumessenden Partikel: 50 pro Stichprobe Mindestzahl der untersuchten Stichproben: 3 b) Angabe des größten Tröpfchens c) Darstellung als Histogramm: Auftragung von rel. Häufigkeit (%) auf der Ordinate gegen die Klassenbreiten (µm) auf der Abszisse, Rechteckbildung d) Berechnung des prozentualen Volumenanteils der inneren Phase aus den einzelnen Klassenmitten (Volumen eines Emulsionstropfens: V = 4/3 π r 3 und wiederum Auftragung gegen die Klassenbreiten bei einem Ansatz; Vergleich mit a) 5

6 IIa Gezielte Flockung von Suspensionen I 1. Einleitung Suspensionen sind grobdisperse Systeme vom Typ fest in flüssig. Diese sind thermodynamisch instabil: es kann Flotation und im Laufe der Lagerzeit auch Flockung und/oder Sedimentation auftreten. Pharmazeutische Suspensionen werden durch geeignete Maßnahmen kinetisch stabilisiert, um eine ausreichend genaue Dosierbarkeit sicherzustellen. Besonders wichtig ist, daß ein sich evtl. bildendes Sediment redispergierbar bleibt. Dies ist insbesondere bei geflockten Suspensionen gewährleistet. Aus diesem Grund wird eine gezielte Flockung gerne als Stabilisierungsmaßnahme für Suspensionen eingesetzt. Dabei wird der Flockungsgrad von Suspensionen unter anderem vom Zetapotential der suspendierten Partikel beeinflußt. 2. Geräte Reibschale mit Pistill, Bechergläser, Messkolben, Messpipette, Messzylinder mit Schliff 3. Aufgabenstellung In diesem Versuch soll der Einfluß des Zetapotentials auf den Flockungsgrad, auf das daraus resultierende Sedimentationsverhalten und auf die Redispergierbarkeit von verschiedenen Suspensionen untersucht werden. Dafür werden wäßrige Suspensionen von Zinkoxid hergestellt. Durch Zusatz steigender Konzentrationen eines Elektrolyten (Kaliumdihydrogenphosphat) wird das Zetapotential in unterschiedlichem Ausmaß beeinflußt. Nach der Herstellung wird das Sedimentvolumen der Suspensionen zu verschiedenen Zeiten bestimmt und am folgenden Praktikumstag die Redispergierbarkeit der Suspensionen geprüft. Am Vortag werden 2,0 g Tylose MH 300 (Methylcellulose) auf 798,0 g Aqua demineralisata aufgestreut und über Nacht quellen gelassen (Tara!). Am Versuchstag wird die Tylose-Lösung umgerührt, verdunstetes Wasser ergänzt und die Lösung mit etwa fünf Tropfen Methylenblau-Lösung angefärbt. Bereitstellung der verschiedenen Elektrolytlösungen: Lsg.1: 100 ml Tyloselösung Lsg.2: 100 mg KH 2 PO 4 Lsg.3: 500 mg KH 2 PO 4 Lsg.4: 750 mg KH 2 PO 4 werden mit Tyloselösung im Meßkolben zu 100 ml Lsg.5: 1000 mg KH 2 PO 4 gelöst Lsg.6: 2200 mg KH 2 PO 4 a) Herstellung der Tensidlösung: 3,75 g Natriumlaurylsulfat werden unter Erwärmen auf einer Heizplatte in 147 g Aqua dem. Wasser gelöst. b) Herstellung der Suspensionen: Jeweils 4,0 g Zinkoxid werden mit 20,0 g der Tensidlösung in der Reibschale angerieben und anschließend mit der entsprechenden Tylose- bzw. Elektrolytlösung in einen 100 ml Standzylinder überführt und zu 100 ml aufgefüllt. 6

7 Nach Herstellung aller sechs Suspensionen werden diese gleichzeitig kräftig geschüttelt (=Start des Versuches) und zur weiteren Untersuchung erschütterungsfrei aufgestellt. Machen Sie sich bitte vorher mit der Ablesung der Sedimentvolumina bei aufstockender und absetzender Sedimentation vertraut! c) Die Sedimentvolumina werden nach 1, 2, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 min und nach 24 h abgelesen und auf den Arbeitsblättern notiert. 2. Tag: d) Bestimmung der Redispergierbarkeit: Jede Suspension wird auf folgende Weise geprüft: Der mit einem Stopfen verschlossene Standzylinder wird kurz auf den Kopf gedreht und wieder zurück auf den Boden gestellt, dann wird auf die Abwesenheit eines Sedimentes geprüft. Dies wird solange im Abstand von 15 Sekunden wiederholt bis kein Sediment mehr sichtbar ist. Die Anzahl der dafür erforderlichen Drehungen wird notiert. e) Die Standzylinder werden gründlich mit einer Bürste gereinigt. Harnäckige Zinkoxidreste werden mit conc. HCl (Schutzbrille, Handschuhe, Abzug) gelöst. 4. Protokoll a) Tabelle aller Suspensionen mit den gemessenen Sedimentvolumina zu den vorgegebenen Zeiten b) Beurteilung der Redispergierbarkeit c) Graphische Darstellungen: - Sedimentvolumen gegen die Zeit für alle Suspensionen - Sedimentvolumen nach 120 Minuten gegen die KH 2 PO 4 Konzentrationen d) Kurze Erklärung der Beobachtungen: Wie verändert sich das Zetapotenial durch Zugabe von Elektrolyt und was ist die optimale KH 2 PO 4 -Konzentration? e) Antwort auf folgende Fragen: - Was für eine Sedimentationsart liegt bei den einzelnen Suspensionen vor? - Welche weiteren Stabilisierungsmaßnahmen beinhaltet die Rezeptur? 5. Literatur - Stricker (Hrsg.), Martin, Swarbrick, Cammarata, Physikalische Pharmazie Kapitel: Die elektrische Doppelschicht; Nernst-Potential und Zeta-Potential; Flüssige Suspensionen - Voigt, Pharmazeutische Technologie Kapitel: Suspensionen - Artikel aus der Pharmazeutischen Zeitung: Gesichtspunkte zur Optimierung arzneilicher Suspensionen - Rupprecht, PZ 35, (1975) 7

8 Arbeitsblatt Suspensionen I Gruppe:... Namen: Herstellung des Tyloselösung Vorschrift:... Substanz Ch.-B. Soll-Menge Ist-Menge gewogen von Durchführung: Charge: Herstellung der Tensidlösung Vorschrift:... Substanz Ch.-B. Soll-Menge Ist-Menge gewogen von Durchführung: Charge:... 8

9 Fortsetzung Arbeitsblatt Suspensionen I 3. Herstellung der Suspension Rezeptur... Substanz Ch.-B. Soll-Menge Ist-Menge gewogen von Durchführung siehe Arbeitsanweisungen. Zusätzliche Bemerkungen: Chargenbezeichnung:... Sedimentvolumina: Zeit [h] Sedimentvolumen [ml] abgelesen von Zeit [h] Sedimentvolumen [ml] abgelesen von Aufschüttelbarkeit nach...[d]: Notwendige Anzahl Kippbewegungen: War das Sediment anschließend vollständig aufgeschüttelt? Bemerkungen: Halbsetzzeit (graphisch ermittelt): Datum:... Unterschrift:... 9

10 IIb Gezielte Flockung von Suspensionen II 1. Einleitung Suspensionen sind grobdisperse Systeme vom Typ fest in flüssig. Diese sind thermodynamisch instabil: es kann Flotation und im Laufe der Lagerzeit auch Flockung und/oder Sedimentation auftreten. Pharmazeutische Suspensionen werden durch geeignete Maßnahmen kinetisch stabilisiert, um eine ausreichend genaue Dosierbarkeit sicherzustellen. Besonders wichtig ist, daß ein sich evtl. bildendes Sediment redispergierbar bleibt. Dies ist insbesondere bei geflockten Suspensionen gewährleistet. Aus diesem Grund wird eine gezielte Flockung gerne als Stabilisierungsmaßnahme für Suspensionen eingesetzt. 2.Geräte 250ml Bechergläser, Magnetrührer, Reibschale mit Pistill, Ultra-Turrax, Messzylinder mit Schliff 3. Aufgabenstellung Es werden Suspensionen von Schwefel in wäßrigem Dispersionsmittel hergestellt. Durch Einsatz verschiedener Hilfsstoffe werden ungeflockte und geflockte Suspensionen hergestellt, die miteinander verglichen werden sollen. Rezepturen: Rezeptur A Rezeptur B Rezeptur C Rezeptur D Schwefel 5,0 5,0 5,0 5,0 Tylopur C30 0,2 1,0 0,2 1,0 Aqua conservata DAC 59, ,6 58 Polysorbat 85 0,15 0,15 0,15 0,15 Zuckersirup DAB 25,0 25,0 25,0 25,0 Tannin 0,25 0,25 Aqua conservata DAC ad 100 ml ad 100 ml ad 100 ml ad 100 ml In einem 250 ml Becherglas, bei dem vorher die 90 ml Füllhöhe markiert wurde, wird die Natriumcarboxymethylcellulose langsam auf das konservierte Wasser aufgestreut (Magnetrührer!) und durch Erwärmen auf ca. 50 C gelöst. Nach vollständiger Lösung wird unter vorsichtigem Rühren und Vermeidung von Schaumbildung das Tensid (Polysorbat 85) zugesetzt. Anschließend wird der Zuckersirup zugegeben und mit konserviertem Wasser bis zur 90 ml-markierung aufgefüllt. Lösung abkühlen lassen. In einer Reibschale (Abzug! Handschuhe!) werden evtl. vorhandene grobe Klumpen im gepulverten Schwefel durch Zerreiben entfernt. Der Schwefel wird unter Rühren langsam in das Dispersionsmittel eingestreut. 5 min rührern lassen. Die Suspension anschließend ca. 3 min mit dem Ultra-Turrax behandeln (nicht zu schnell Luftblasen!). Die Rezepturen A und B werden unter Rühren langsam mit der Lösung des Tannins in 5 ml konserviertem Wasser versetzt. 10

11 Die fertigen Suspensionen werden in Standzylinder gefüllt, mit konserviertem Wasser auf 100ml aufgefüllt, verschlossen, gleichzeitig umgeschüttelt (= Start des Versuches) und zur weiteren Untersuchung erschütterungsfrei aufgestellt. Machen Sie sich bitte vorher mit der Ablesung der Sedimentvolumina bei aufstockender und absetzender Sedimentation vertraut! Die Sedimentvolumina werden sofort nach dem Umschütteln und nach 1, 2, 5, 10, 15, 30, 60, 120 min und 24 h abgelesen und auf den Arbeitsblättern notiert. Am 2. Tag wird die Redispergierbarkeit des Sediments bestimmt: Jede Suspension wird auf folgende Weise geprüft: Der mit einem Stopfen verschlossene Standzylinder wird kurz auf den Kopf gedreht und wieder zurück auf den Boden gestellt, dann wird auf die Abwesenheit eines Sedimentes geprüft. Dies wird solange im Abstand von 15 Sekunden wiederholt bis kein Sediment mehr sichtbar ist. Die Anzahl der dafür erforderlichen Drehungen wird notiert. Die Standzylinder werden gründlich mit einer Bürste gereinigt. 4. Protokoll a) Tabelle aller Suspensionen mit den gemessenen Sedimentvolumina zu den vorgegebenen Zeiten b) Beurteilung der Redispergierbarkeit c) Graphische Darstellungen: Sedimentvolumen gegen die Zeit für alle vier Suspensionen d) Graphische Ermittlung der Halbsetzzeit e) Kurze Erklärung der Beobachtungen und Antwort auf folgende Fragen: Welche Suspensionen sind geflockt, welche ungeflockt? Wie wurde die gezielte Flockung erreicht? Welche weiteren Stabilisierungsmaßnahmen beinhalten die Rezepturen? 5.Literatur - Stricker (Hrsg.), Martin, Swarbrick, Cammarata, Physikalische Pharmazie Kapitel: Die elektrische Doppelschicht; Nernst-Potential und Zeta-Potential; Flüssige Suspensionen - Voigt, Pharmazeutische Technologie Kapitel: Suspensionen - Artikel aus der Pharmazeutischen Zeitung: Gesichtspunkte zur Optimierung arzneilicher Suspensionen - Rupprecht, PZ 35, (1975) 11

12 Arbeitsblatt Suspensionen II Gruppe:... Namen: Herstellung des Zuckersirups Vorschrift:... Substanz Ch.-B. Soll-Menge Ist-Menge gewogen von Durchführung: Charge: Herstellung von konserviertem Wasser Vorschrift:... Substanz Ch.-B. Soll-Menge Ist-Menge gewogen von Durchführung: Charge:... Datum:... Unterschrift:... 12

13 Fortsetzung Arbeitsblatt Suspensionen II Gruppe:... Namen: Herstellung der Suspension Rezeptur... Substanz Ch.-B. Soll-Menge Ist-Menge gewogen von Durchführung siehe Arbeitsanweisungen. Zusätzliche Bemerkungen: Chargenbezeichnung:... Sedimentvolumina: Zeit [h] Sedimentvolumen [ml] abgelesen von Zeit [h] Sedimentvolumen [ml] abgelesen von Aufschüttelbarkeit nach...[d]: Notwendige Anzahl Kippbewegungen: War das Sediment anschließend vollständig aufgeschüttelt? Bemerkungen: Halbsetzzeit (graphisch ermittelt): Datum:... Unterschrift:... 13

14 III Herstellung und Prüfung von Dermatika 1. Einführung: Dermatika sind streichbare Zubereitungen, die zur Anwendung auf der Haut oder einigen Schleimhäuten bestimmt sind. Salben (im engeren Sinne) sind wasserfreie Zubereitungen. Creme ist die Bezeichnung für wasserhaltige, mehrphasige Dermatika. Pasten sind Salben, in denen pulverförmige Bestandteile in größerer Menge verteilt sind. Gele sind Systeme, bei denen Flüssigkeiten durch Gelgerüstbilder verfestigt werden. Die bis heute erarbeiteten Strukturmodelle für Dermatika (siehe Seite (1), (6), (7) und (8)) leiten sich aus einer physikalischen Betrachtungsweise ab. Hiernach sind streichbare Zubereitungen grundsätzlich Gele, in deren kolloidem Gerüst mit flüssigem Anteil weitere Komponenten bzw. Phasen dispergiert sein können. 2. Aufgabenstellung: Im Praktikumsabschnitt Dermatika werden Grundlagen für Dermatika nach DAB und DAC, sowie weitere pharmazeutische Rezepturbeispiele hergestellt und untersucht. Besondere Lernziele sind: - Technologie der Salbenherstellung - Strukturmodelle von Salbengrundlagen - Chemie der Hilfs- und Wirkstoffe (inkl. möglicher Wechselwirkungen und Unverträglichkeiten) - Rheologische Untersuchungen - Anforderungen an die mikrobiologische Qualität, Konservierung, Wasserqualitäten - Dermatologische Aspekte Beachten Sie für die Durchführung ihrer Aufgaben insbesonders den jeweiligen Praktikumsplan für Ihren Block und den Leitfaden für das Praktikum Halbfeste AF, der Ihnen zu Beginn dieses Praktikumsteils ausgehändigt wird. 3. Literatur: 1) H.E. Junginger, Kristalline Gelstrukturen in Cremes, DAZ 131, (1991) 2) H.Asche, D.Essig, P.C.Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart 1984 (Technologie der Salbenherstellung) 3) Ph.Eur. 1997, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 1997 (Zusammensetzung von Salbengrundlagen) 4) DAC 1986, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 1986 (Zusammensetzung von Salbengrundlagen; NRF; Aufbrauchfristen) 5) P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, Aulendorf 1981 (Nachschlagewerk) 6) Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Bd. 2 Methoden, Springer Verlag, Berlin

15 (Strukturmodelle von Dermatika) 7) O.P.Hornstein, E.Nürnberg, Externe Therapie von Hautkrankheiten, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985 (Inkompatibilitäten, Therapeutische Aspekte) 8) R.Niedner, J.Ziegenmeyer, Dermatika, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart 1985 (Strukturmodelle, Inkompatibiliäten) 9) H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1991) (Dermatologische und technologische Aspekte) 10) K.Thoma, Apothekenrezeptur und defektur; Deutscher Apotheker Verlag, Stutt-gart 1989 (Praktische Aspekte der Herstellung, Inkompatibilitäten, Muster für Doku-mentation) 11) K.Thoma, Dermatika, Werbe- und Vertriebsgesellschaft Deutscher Apotheker, Frankfurt a.m (Inkompatibilitäten) 15

16 Arbeitsblatt: Herstellung von Dermatika Gruppe:... Namen:... Rezeptur:...Charge:... Lfd.Nr. Bestandteil Ch.B. Einwaage Soll Ist Unterschrif t Durchführung: Abfüllung: Besondere Beobachtungen: Muster- Etikett: Institut für Pharmazie Abt.f.Pharm.Technolgie Bitte ergänzen! Verwendbar bis: Datum: Unterschrift: 16

17 Arbeitsblatt: Herstellung von Dermatika Gruppe:... Namen:... Rezeptur:...Charge:... Lfd.Nr. Bestandteil Ch.B. Einwaage Soll Ist Unterschrif t Durchführung: Abfüllung: Besondere Beobachtungen: Muster- Etikett: Institut für Pharmazie Abt.f.Pharm.Technolgie Bitte ergänzen! Verwendbar bis: Datum: Unterschrift: 17

18 Arbeitsblatt: Herstellung von Dermatika Gruppe:... Namen:... Rezeptur:...Charge:... Lfd.Nr. Bestandteil Ch.B. Einwaage Soll Ist Unterschrif t Durchführung: Abfüllung: Besondere Beobachtungen: Muster- Etikett: Institut für Pharmazie Abt.f.Pharm.Technolgie Bitte ergänzen! Verwendbar bis: Datum: Unterschrift: 18

19 Arbeitsblatt Strukturuntersuchungen an Dermatika Seite 1 Gruppe:... Namen: Wasseraufnahmevermögen (wasserhaltige und wasserfreie Grundlage) : Verwendeter Elektrolytzusatz:... Stromfluss des verwendeten Wassers mit Elektrolyt (Blindwert):... A) Wasserhaltige Grundlage:... B) Wasserfreie Grundlage:... Eingesetzte Menge:... Eingesetzte Menge:... Wasserzusatz [ml] Stromfluss [µa] Beobachtungen (Homogenität, Konsistenz) Wasserzusatz [ml] Stromfluss [µa] Beobachtungen (Homogenität, Konsistenz) Wasserhaltige Grundlage Wasserfreie Grundlage Maximal aufgenommene Menge an Wasser in ml Herstellung eines Rückstellmusters mit maximal aufnehmbarer Menge Wasser: Gesamtanteil Wasser (in %) im Rückstellmuster aus der wasserhaltigen Grundlage (=Rezeptur A) aus der wasserfreien Grundlage (=Rezeptur B) Datum:... Unterschrift:... Ergebniskontrolle: Beobachtungen nach 1 Tag: Datum: Beobachtungen nach 3 Tagen Rezeptur A Rezeptur B Datum: Unterschrift:... 19

20 Arbeitsblatt Strukturuntersuchungen an Dermatika Seite 2 2. Aufnahmevermögen an Paraffin (wasserhaltige Grundlage): Rezeptur:... Eingesetzte Menge:... Zusatz an Paraffin [ml] Stromfluss [µa] Beobachtungen (Homogenität, Konsistenz) Maximal aufnehmbare Menge an Paraffin in ml:... Herstellung eines Rückstellmuster mit maximal aufnehmbarer Menge an Paraffin: Rezeptur Paraffin Einwaage in [g] Datum:... Unterschrift:... Ergebniskontrolle: Beobachtungen nach 1 Tag: Datum: Beobachtungen nach 3 Tagen Datum: Unterschrift:... 20

21 Arbeitsblatt: Inkompatibilitäten (Dermatika) Gruppe:... Namen:... Rezeptur:... Bestandteil Chargen- Nr. Einwaage Soll Ist Herstellungsverfahren: Beobachtung: Erklärung: Vorschlag zur Behebung der beobachteten Inkompatibilitäten: Datum:... Unterschrift:... 21

22 Arbeitsblatt: Inkompatibilitäten (Dermatika) Gruppe:... Namen:... Rezeptur:... Bestandteil Chargen- Nr. Einwaage Soll Ist Herstellungsverfahren: Beobachtung: Erklärung: Vorschlag zur Behebung der beobachteten Inkompatibilitäten: Datum:... Unterschrift:... 22

23 Arbeitsblatt: Inkompatibilitäten (Dermatika) Gruppe:... Namen:... Rezeptur:... Bestandteil Chargen- Nr. Einwaage Soll Ist Herstellungsverfahren: Beobachtung: Erklärung: Vorschlag zur Behebung der beobachteten Inkompatibilitäten: Datum:... Unterschrift:... 23

24 IV Charakterisierung organischer Makromoleküle: Molgewichtsbestimmung 1.Einführung Eine Möglichkeit die Molmasse von Kolloiden zu bestimmen ist die Messung der Viskosität, unterschiedlich konzentrierter kolloidaler Lösungen. Einstein entwickelte hierzu eine Gleichung über das Fließverhalten verdünnter kolloidaler Lösungen. η = 1+ 2, 5Φ η 0 ( ) η 0 = η des Lösungsmittels Φ = Volumenanteil der Kolloidteilchen Aus der von Einstein gefundenen Gleichung lassen sich verschiedene Viskositätskoeffizienten definieren, wie die relative Viskosität η rel, die spezifische Viskosität η spez die reduzierte Viskosität η red und die Grenzviskosität [η]. η η rel = = 1+ 2, 5Φ (dimensionslos) η 0 η η0 η spez = = 2, 5Φ (dimensionslos) η0 ηspez η red = [ml/g] C 2.Geräte Kappilaviskosimeter nach Ubbelohde Wasserstrahlpumpe 3.Aufgabenstellung Bestimmung der Viskosität in Abhängigkeit von der Konzentration sowie Bestimmung des Molekulargewichts über die Grenzviskositätszahl [η] Untersucht wird 1 PVP- bzw. PEG-Typ in folgenden Konzentrationen: 0; 1; 2; 4, 6 und 8 g/100 ml in Wasser (PVP) bzw. 0, 5, 10, 15, 20 und 50 g / 100 ml (PEG) (Dichten der PEG-Lösungen: siehe Anhang). Mittels Kapillar-Viskosimeter nach Ubbelohde wird die Viskosität der Lösungen bestimmt. Aus der Viskosität der Lösung (η) und der Viskosität des reinen Lösungsmittels (η 0 ) erfolgt Berechnung der relativen (η rel ), spezifischen (η sp ) und reduzierten (η red ) Viskosität. 24

25 4. Protokoll Auftragung von η sp und η red gegen c. Bestimmung der Grenzviskositätszahl [η] (idealviskoses Verhalten vorausgesetzt) [η] = K. MG α * Achtung: der K-Wert in dieser Formel entspricht nicht dem nominalen K-Wert (auf Gefäß angegeben) des PVP bzw. PEG. Molekulargewichte PVP: PVP K 17: 9300 g/mol PVP K 30: g/mol PVP K 90: g/mol *Literaturwerte: PVP: K = 5, ml.g -1 ; α = 0,55 PEG: K = 2, ml.g -1 ; α = 0,73 Bestimmung der Grenzviskositätszahl [η] und des Molekulargewichts eines unbekannten PVPs bzw. PEGs. 5.Literatur AB (Reagenzien-Monographie Polydimethylsiloxan ); Martin et al.: Physikalische Pharmazie 25

26 V Spezielle physikalisch-chemische Untersuchungen an halbfesten Arzneiformen 1. Geräte und Substanzen Kunstvaselin A (Esma M 25%, Paraffin subliqu. 75%), 1 N-HCl, Neutralfett, Neutralöl, Nicotinsäurebenzylester, Nicotinsäurebenzylester 0,5% in Vaselin und Hydrophobes Basisgel, dickflüssiges Paraffin, gelbes und weißes Vaselin 2. Aufgabenstellung Freisetzung von Nicotinsäurebenzylester aus lipophilen Gelen (Vaselin, Hydrophobes Basisgel und Vaselin/dickflüss. Paraffin-Mischungen) In einem geschlossenen 600 ml-becherglas werden 200 ml (für Hydrophobes Basisgel 500 ml) Akzeptorphase (0,1 N - HCl) auf 32 C temperiert. Die zu unter-suchenden Salben sind in das Aufnahmegefäß (Petrischale, Öffnungsfläche bestimmen) möglichst luftblasenfrei einzufüllen, die Oberfläche ist glatt zu streichen, der Rand zu säubern und mit einem Sieb zu bedecken. Die Salbenprobe wird unverzüglich in den Akzeptor eingebracht, indem man die Petrischale mit Hilfe eines Messerspatels vorsichtig auf den Boden des Becherglases gleiten läßt. Der Flügelrührer soll in ca. 3 cm Abstand über der Salbenoberfläche auf 50 Umdrehungen in der Minute eingestellt werden. Spektralphotometrische Bestimmung der freigesetzten Arzneistoffmenge 2, 5, 20, 40, 60, 90, 120, und 150 Minuten nach Versuchsbeginn. Das Entnahmevolumen von ca. 3 ml wird jeweils wieder in den Akzeptor zurückgegeben. Arzneistoff: Nicotinsäurebenzylester λ max = 262 nm; A 1 %/1 cm = 152 Ausgangskonzentration: c o = 0,5 g/100 ml 3. Protokoll Auftragen der freigesetzten AS-Menge Q (mg) gegen t (min) und t( min ) nach der Gleichung für die Arzneistoffliberation aus Lösungssalben (Matrixfreisetzung, t-gesetz nach Higuchi): Q = 2 F c D / π t o (y = b. x) Berechnung des Diffusionskoeffizienten D (cm²/s) aus der Steigung b; Polarisationsmikroskopische Untersuchung der verwendeten Grundlagen. 4. Literatur Polarisationsmikroskopie allgemein Nürnberg, E. et al., DAZ 123, 1993 f. (1983) 26

27 VI Prüfung von wasserfreien Gelen 1. Einführung Das Arzneibuch sieht viele unterschiedliche Prüfungen für Vaselin und andere Lipogele vor, die diese in ihren physikochemischen Eigenschaften charakterisieren. Das AB sieht zur Prüfung von Vaselin beispielsweise die Bestimmung des Ölfaktors vor. Weitere Prüfungen des Arzneibuches wie Bestimmung des Tropfpunktes, der Erstarrungstemperatur am rotierenden Thermometer oder dem Steigschmelzpunkt geben für sich oder auch zusammen betrachten einen Einblick in die Eigenschaften, der Stoffe. 2. Substanzen Hydrophobes Basisgel DAC, Dibutylphthalat, Kieselsäure-Paraffin-Gel (Kolloidale Kieselsäure 7 % in dickflüssigem Paraffin), Kühlsalbe ohne Wasser, Kunstvaselin A und B (Isoparaffin Esma M bzw. Hartparaffin je 25 % in dickflüssigem Paraffin), PEG-Salbe, Hydrophile Salbe, weißes und gelbes Vaselin, Wollwachsalkoholsalbe 3. Aufgabenstellung Ölzahl von KW-Gelen geschert und ungeschert (Rücksprache); Vorschrift: s. Ölfaktor Vaselin DAB Ausführung: Die Prüfung erfolgt unter Verwendung von Chromatographiepapier R. Das Papier wird in seiner Laufrichtung (durch Pfeil gekennzeichnet) in Streifen einer Länge von 110 mm und einer Breite von 15 mm verwendet. Die Probenvorbereitung erfolgt bei Raumtemperatur. Gescherter Ansatz: Etwa 160 g Kohlenwasserstoff (KW)-Gel werden in einer Reibschale 1 min lang mit einem Pistill intensiv geschert. Ungescherter Ansatz: KW-Gel wird aus dem Salbentopf entnommen und verwendet. Die KW-Gele (jeweils ungeschert und geschert) werden in je 2 Petrischalen (Doppelbestimmungen) aus Glas mit einem Innendurchmesser von etwa 52 mm und einer Höhe von etwa 15 mm glatt eingestrichen. In das KW-Gel wird bis zum Boden der Petrischale ein Streifen Chromatographiepapier R senkrecht gesteckt. Der Papierstreifen wird senkrecht über der Ein-steckstelle am oberen Ende in die Haltevorrichtung gesteckt. Die Proben werden in einem auf 35 ± 1 C eingestellten Brutschrank stehengelassen. Die Proben werden nach 4 und 24 h geprüft. Die Einhaltung der Prüftemperatur ist auf der Probenebene zu überprüfen. Nach der angegebenen Zeit wird die Steighöhe des "Öles" von der Oberfläche des KW-Gel bis zur Ölfront gemessen: Der Mittelwert aus 2 Bestimmungen, ausgedrückt in mm, ergibt die Ölzahl. Alternativ: Schmelzverhalten 1. Bestimmung des Tropfpunktes mit dem Tropfpunktthermometer nach Ubbelohde AB (2 x) 2. Bestimmung der Erstarrungstemperatur am rotierenden Thermometer (AB) (2 x) 3. Bestimmung des Steigschmelzpunktes (AB) (2 x) 27

28 VII Beurteilung einer pulverförmigen Substanz bezüglich ihrer Korngrößenverteilung durch Sedimentationsanalyse nach Andreasen 1.Einführung Korngrößenverteilungen lassen sich durch Siebanalyse (trocken) nur bis hinab zu etwa 40 µm bestimmen. Kleinere Partikel neigen auf Grund von elektrostatischen Kräften zur Agglomera-tion und zum Haften am Siebmaterial. Die Sedimentationsanalyse eignet sich für den Untersiebbereich aus der Siebanalyse bis hinab zu Partikelgrößen von etwa 5 µm. Auf deutlich kleinere Partikel beginnt sich der Einfluss der Brownschen Molekularbewegung auszuwirken. Sedimentation Die Sedimentationsanalyse nutzt aus, dass in einer Suspension große Partikel schneller sedimentieren als kleine. Hierzu ist eine Suspension des zu untersuchenden Pulvers in einem Dispersionsmittel anzufertigen, in dem die Substanz praktisch nicht löslich ist. Ist die Dichte der Partikel größer als die Dichte der Flüssigkeit, kann Sedimentation beobachtet werden (im umgekehrten Fall: Flotation). Die Sinkgeschwindigkeit eines Partikels ist nach kurzer Beschleunigungsphase konstant und wird in Form eines Gleichgewichtes durch drei Kräfte bestimmt. Gewicht Auftrieb Strömungswiderstand G A W Für den Zustand konstanter Geschwindigkeit gilt: G A = W Nach Stokes lässt sich die Sinkgeschwindigkeit eines Partikels nach Umformen dieser Beziehung beschreiben: V = 1 18 ( ρ ρ ) d 2 g s 1 η V = Sinkgeschwindigkeit [m. s -1 ] ρ s = Dichte der aussuspendierten Partikel [kg. m -3 ] ρ 1 = Dichte der Flüssigkeit [kg. m -3 ] d = Partikeldurchmesser [m] g = Erdbeschleunigung [m. s -2 ] η = dynamische Viskosität [Pa. s] 28

29 Das Stokes`sche Gesetz geht von folgenden Voraussetzungen aus: 1. Die Partikel sind Kugeln. 2. Die Strömung der Flüssigkeit an den Partikeln ist laminar. 3. Die Partikel behindern sich nicht gegenseitig beim Absinken. 4. Alle Partikel besitzen die gleiche Dichte. 5. Das Pulver ist unlöslich in dem Dispersionsmittel. 6. Es bestehen keine Wechselwirkungen zwischen dem Pulver und dem Dispersionsmittel (wie z.b. Quellen). Diskussion: zu 1. Ist in der Praxis nicht zu erfüllen. Jede Form, die von der einer Kugel abweicht, führt zu einem erhöhten Strömungswiderstand, so dass zu der berechneten Zeit Partikel erfasst werden, die dieselbe Strömungsgeschwindigkeit wie die der Berechnung zugrunde gelegten Kugel haben. d ist ein Sinkgeschwindigkeits- Äquivalent oder kurz Stokes- Durchmesser zu 2. Wird nur bei langsamer Sinkgeschwindigkeit erfüllt (Reynoldszahl < 0,5) zu 3. Kann nie erfüllt werden. Sedimentationsanalysen müssen mit Feststoffkonzentrationen durchgeführt werden, die ein ungestörtes freies Absinken der Partikel nicht erlauben. Charakterisierung des Sedimentationsvorganges Ausgehend von einer homogenen Suspension vor Beginn des Sedimentierens sind die einzelnen Partikel in allen Querschnitten des Gefäßes gleich verteilt. Die Konzentration jeder einzelnen Partikelgrößenklasse ist an jeder Stelle des Gefäßes gleich, wobei als Beispiel eine Suspension eines Pulvers, bestehend aus Partikeln dreier Größen betrachtet wird: t o Die nach Partikelgrößen verschiedenen Sedimentationsgeschwindigkeiten führen zu Konzentrationsänderungen - zunächst nur in den oberen Flüssigkeitsschichten - später auch in tieferen. t 1 t 2 29

30 Die ursprünglich an allen Stellen des Gefäßes gleiche Konzentration nimmt zur Flüssigkeitsoberfläche hin nach Beginn der Sedimentation ab. Andreasenpipette Die Andreasenpipette gestattet es, diese Konzentrationsänderungen in einer bestimmten Messebene in der Nähe des Behälterbodens über die Zeit zu verfolgen. Hierzu wird nach einem vorher festgelegten Probenplan zu bestimmten Zeiten jeweils ein definiertes Volumen Suspension von der Messebene abgesaugt und der Trockenrückstand bestimmt. Der Trockenrückstand wird von Probe zu Probe kleiner. Die Andreasenpipette besteht aus einem Glaszylinder (Durchmesser = 6 cm, Höhe 27 bis 30 cm, Volumen ca. 550cm 3 ) und einem koaxial befestigtem Pipettenrohr, dessen Spitze ca. 5 cm über dem Zylinderboden endet (Ausreichender Abstand zum Sediment). Diese Öffnung befindet sich 20 cm unterhalb des Flüssigkeitsspiegels. Mit Hilfe eines Mehr- Wege- Hahnes kann die Suspension von der Messebene in einen oberhalb des Zylinders befindlichen Behälter mit 10 cm 3 Markierung überführt werden und nach Umlegen des Hahnes in eine tarierte Abdampfschale abgelassen werden. So können Proben gezogen werden, ohne die Pipette aus dem Zylinder heben zu müssen. Probenziehplan Sedimentationsanalysen sind nur auf Grundlage von Probenziehplänen durchzuführen. Anhand des Stokes`schen Gesetzes lassen sich bei Kenntnis der Dichten die Sedimentationszeiten berechnen, die Partikel eines bestimmten Durchmessers benötigen, um bis zur Ebene der Öffnung der Pipette (Messebene) zu sedimentieren. Hierbei wird die Kugelgestalt der Partikel der Berechnung zugrunde gelegt. Durch Umformen des Stokes`schen Gesetzes und Ersetzen von v durch h t Strecke Zeit m s ergeben sich die Sedimentationszeiten nach: 18 t = g. η h 2 ( ρ ρ ) s i 1 d (3) d ist die maximale Korngröße, die in der abgesaugten Probe gerade noch enthalten sein kann. Für den Probenzeitplan werden die Partikelgröße (Durchmesser) vorgeben (z.b. jeweils im Abstand von 5 µm) und die entsprechenden Zeiten berechnet, zu denen bei der Analyse die Proben zu ziehen sind. In der Probe können dann nur Partikel mit genau dem berechneten oder mit kleinerem als dem berechneten Durchmesser sein. Größere Partikel haben zu diesem Zeitpunkt bereits eine größere Strecke zurückgelegt. Bei der Berechnung der Fallzeiten ist zu beachten, dass sich die Fallhöhe mit jeder Probenentnahme entsprechend dem Volumen von 10 cm 3 verringert. In die Berechnung muss eine Korrektur der Fallhöhe eingehen (jeweils Fallhöhe h i ). Sie wird in einem Vorversuch mit Wasser ermittelt: Es werden n Proben gezogen und der Abstand der Flüssigkeitsspiegel vor Ziehen der ersten Probe (20 cm- Marke) und nach Ziehen der letzten Probe bestimmt (h o und h n ). 30

31 Nach jedem Probenziehen sinkt der Flüssigkeitsspiegel: h h Δ h = o n (4) n Für eine Probe, gezogen zur Zeit t i ergibt sich eine Fallhöhe h i = h o ( i - Δ h) (5) 1. Durchführung der Sedimentationsanalyse nach Andreasen Damit bei der Sedimentation eine laminare Strömung der Flüssigkeit an den Partikeln gesichert ist, muss die Korngröße des zu untersuchenden Pulvers nach oben hin entsprechend begrenzt sein. Die Reynoldszahl mit Re = v d ρ 1 η (6) Soll kleiner als 0,5 sein. Die kritische Partikelgröße, ab der turbulente Strömung zu erwarten ist, wird berechnet, indem (6) nach v aufgelöst wird und der Ausdruck für v in das Stokes`sche Gesetz eingesetzt wird. Auflösen nach d ergibt den kritischen Durchmesser. 5,00 g des Pulvers werden mit ca. 500 cm 3 einer geeigneten Flüssigkeit (Rücksprache, Netzmittel?) in einem Becherglas mittels Ultra- Turrax 30 sec lang dispergiert. Die Temperatur der Suspension soll 20 C betragen (alle Arbeiten in thermostatisiertem Wasserbad). Sie wird in den Zylinder überführt, der mit Dispergiermittel bis zur 20 cm- Marke aufgefüllt wird. Durch das Einsetzen der Pipette steigt der Flüssigkeitsspiegel, so dass nach kräftigem Aufschütteln Flüssigkeit über das Pipettensystem abgelassen werden muss. Anschließend wird erneut homogenisiert und sofort die Nullprobe (zur Zeit t 0, also vor Sedimentation) gezogen. Dazu wird die Suspension bis zur 10 ml- Marke in den oberen Teil der Pipette gedrückt und dann in eine tarierte Abdampfschale abgelassen. Zurückgebliebene Suspensionspartikel werden durch nachspülen mit etwas Dispergiermittel in die Abdampfschale überführt. Nach dem Ziehen der Nullprobe wird erneut aufgeschüttelt. Mit dem Absetzen tritt der Probenziehplan in Kraft. Beim Ziehen der Proben ist darauf zu achten, dass mit der Pipette angesaugte Flüssigkeit nicht zurück in den Zylinder abgelassen werden wird. Als Entnahmezeit einer Probe gilt der mittlere Zeitpunkt zwischen Beginn und Ende eines Ansaugvorganges. Die Partikelmassen der Proben ergeben sich nach dem Abdampfen des Dispersionsmittels im Umlufttrockenschrank durch Wägen der Schälchen mit b Trockenrückstand abzüglich der jeweiligen Tara. Die Auswaage muss eine Präzision von 1 mg besitzen. 31

32 Auswertung Die Partikelmasse einer Probe G auf einem Abdampfschälchen ist mit dem Siebdurchgang eines Siebes bei der Siebanalyse zu vergleichen. Im Siebdurchgang befinden sich nur Partikel, deren Korngröße der Maschenweite des Siebes entspricht, oder aber kleiner ist. In einer Probe der Sedimentationsanalyse befinden sich nur Partikelgrößen, die in der berechneten Zeit genau die Sedimentationsstrecke Flüssigkeitsoberfläche- Pipettenspitze zurückgelegt haben oder aber langsamer sedimentieren, also kleiner sind. Die Zeit übernimmt hier die Funktion, die bei der Siebanalyse der Maschenweite zukommt. Bei der Siebanalyse werden die Rückstandsteilmengen oder summen als prozentualer Anteil der Gesamtaufgabemenge angegeben. Bei der Sedimentationsanalyse wird die Differenz aufeinander folgender Durchgangsmengen (Massen) gebildet, wobei der Teilrückstand bezogen auf die kleinere Korngröße d i erhalten wir: G i-1 G i = F i (7) z.b. t 2 t 3 Masse G 2 Masse G μm d 2 30 μm alle Partikel sind feiner oder genau 30 μm μm d 3 10 μm alle Partikel sind feiner oder genau 10 μm G 2 (d 2 30 µm) G 3 (d 3 10 µm) = F 3 (10 µm d F3 30 µm), wobei F 3 der Teilrückstand bezogen auf die kleinere Korngröße mit Partikeln zwischen 10 und30µm ist. Siebturm einer entsprechenden Siebanalyse: 32

33 50mm 30mm 10mm usw. F 3, der Teilrückstand bezogen auf die kleinere Partikelgröße Die Teilrückstände werden auf die Nullprobe G 0 zum Zeitpunkt t 0 bezogen (homogene Suspension vor Sedimentation): Fi.100 = ΔRi G 0 (8) wobei Δ R i der Teilrückstand in % für die jeweilige Korngrößenklasse ist. 4.Aufgabe Führen Sie eine Sedimentationsanalyse nach Andreasen mit dem von der Assistenz ausgegebenen Pulver durch: - die dichte des Pulvers entnehmen Sie der ausliegenden Literatur - wählen Sie ein geeignetes Dispersionsmittel (Löslichkeit und Dichte beachten- Rücksprache) - entwickeln Sie einen Probenzeitplan: geben Sie in sinnvoller Weise Partikelgrößen vor und berechnen Sie die entsprechenden Sedimentationszeiten, nachdem Sie im Vorversuch ermittelt haben, um wie viel die Fallhöhe sich je Probenziehung verringert - berechnen Sie die kritische Partikelgröße und isolieren Sie Sie zu grobes Korn - führen Sie die Sedimentationsanalyse nach Andreasen entsprechend Ihrem Probenzeitplan durch - die Auswertung ist wie beschrieben analog der Siebanalyse durchzuführen - stellen Sie Ihre Ergebnisse graphisch dar: durch Darstellung der differentiellen und integralen Massenverteilung im RRSB- Papier und im Wahrscheinlichkeitsnetz - wie beurteilen Sie Ihren Versuchsablauf und die Ergebnisse? - Protokoll 33

34 VIII Rheologische Untersuchungen an Salben und Salbengrundlagen 1. Konsistenz von Salben, gemessen mit dem Penetrometer Durchführung: Die zu untersuchenden Salbenproben werden im geeigneten Messgefäß abgefüllt, glatt gestrichen und mindestens einen Tag bei konstanter Temperatur im Messgefäß aufbewahrt, ohne bearbeitet zu werden. Beim vorsichtigen Aufsetzen der Konusspitze auf die Salbenoberfläche beobachtet man den Schatten der Spitze als Aufsetzhilfe. Man läßt den Konus 5 Sekunden frei fallen und liest die Skalenteile in 1/10 mm ab. Es ist zu beachten, dass die verwendeten Messgefäße eine ausreichende Füllhöhe gewährleisten, um die Bestimmung der Eindringtiefe zu ermöglichen. An fünf aufeinanderfolgenden Messtagen soll jeweils mit der Probe einmalig die Eindringtiefe bestimmt werden. Aufgabenstellung: Es sollen die wasserhaltigen mit den wasserfreien Salbengrundlagen verglichen werden. Der Mittelwert aus mindestens 5 Messungen, die Standardabweichung und der Vertrau-ensbereich des Mittelwertes werden angegeben. Beobachtete Unterschiede werden mit dem t- Test auf Signifikanz geprüft. (α = 0,05) 2. Scherverhalten von Salben und Salbengrundlagen Aufgabenstellung: Es werden Rheogramme der im Leitfaden angegebenen Salbengrundlagen und Rezepturen des Salbenpraktikums mit der geeigneten Versuchsanordnung (Rotations-viskosimeter, Spindel) aufgenommen. Die Darstellung der Rheogramme erfolgt in den Koordinatensystemen D [s -1 ] gegen τ [Pa] und Upm gegen Skalenteile Skt (siehe Musterblatt) zur exakten Bestimmung des theoretischen Fließpunktes τ f bzw. S f. Vorbehandlung der Salbe, Ermittlung der optimalen Spindel und sonstige Beobach-tungen werden protokolliert. Die Werte für den praktischen Fließpunkt S p und den Fließpunkt S f (Schnittpunkt mit der x- Achse) werden dem Diagramm Upm gegen Skalenteile entnommen und als τ p und τ f in SI- Einheiten angegeben. Die plastische Viskosität einer Salbe wird für ein der Anwendung auf der Haut ent-sprechendes Schergefälle von 100 B.R.U. in Pa s angegeben. Es wird die Abwärts-kurve des Rheogramms ausgewertet. Als Hilfe für die Durchführung der Untersuchungen sollte Literatur 4) benutzt werden. Die Ergebnisse werden im Rahmen eines Kurzvortrages dargestellt und diskutiert. 34

35 Arbeitsblatt für rheologische Untersuchungen Gruppe:... Namen: Rezepturvorschrift:... Substanzen Charge Einwaage Soll Einwaage Ist gewogen von Bemerkungen: 2. Konsistenzmessungen Gerät: Penetrometer Versuch Nr. 1 wasserhaltig Eintauchtiefe [Skalenteile] wasserfrei Eintauchtiefe [Skalenteile] ξ = ξ = s = s = VB 95% = VB 95% = Ergebnis F- Test:... Ergebnis t - Test:... Datum:... Unterschrift:... 35

36 Anleitung zum Rotationsviskosimeter Scherverhalten von Salben und Salbengrundlagen, gemessen mit dem Brookfield- Rotationsviskosimeter Durchführung: Die zu untersuchenden Salbenproben werden nach der Herstellung bzw. nach dem Aufschmelzen mindestens einen Tag bei konstanter Temperatur im Messgefäß aufbewahrt, ohne bearbeitet zu werden. Die Messwerte werden mit dem Rotationsviskosimeter wie folgt aufgenommen: Die gewünschte Spindel wird zusammen mit den Gewichten angeschraubt (Linksgewinde!). Die Skala wird durch kurzes Einschalten des Gerätes so eingestellt, dass 75 Skalenteile sich etwa in der Mitte des Gesichtsfeldes befinden. Dann wird das Gerät durch Drehen der Stativhalterung langsam abgesenkt, bis die Spindel 1 cm tief in die Salbe eintaucht. Die Stellschraube am Stativ wird mit einem Schraubenzieher angezogen. Beginn der Messung: 1. Gerät mit 0,5 Umdrehungen pro Minute (Upm) einschalten, Maximalausschlag ablesen, Stoppuhr einschalten und Gerät auf 10 Upm umschalten. Den bei 0,5 Upm abgelesenen Wert als praktischen Fließpunkt S p notieren. Der praktische Fließpunkt sollte zwischen 20 und 50 Skalenteilen liegen, sonst muss eine andere Spindel gewählt werden. 2. Nach 60 sec Skalenwert S für 10 Upm ablesen und notieren (evtl. nach Arretierung des Zeigers) und umschalten auf 20 Upm. 3. Nach weiteren 60 sec wie unter 2. Wert ablesen und auf 50 Upm umschalten. 4. Nach 60 sec wie unter 2. Wert ablesen nach Arretieren des Zeigers und kurzem Ausschalten des Motors. Auf 100 Upm umschalten. 5. Nach 60, 120 und 180 sec wie unter 4. Werte ablesen, ohne jedoch die Geschwindigkeit zu ändern. Nach Ablesen des dritten Wertes umschalten auf 50 Upm. 6. Nach 30 sec Wert ablesen und umschalten auf 20 Upm. 7. Nach 30 sec Wert ablesen und umschalten auf 10 Upm. 8. Nach 30 sec Wert ablesen und umschalten auf 5 Upm. 9. Nach 30 sec Wert ablesen und umschalten auf 2,5 Upm. 10. Nach 30 sec Wert ablesen und umschalten auf 1 Upm. 11. Nach 30 sec Wert ablesen und umschalten auf 0,5 Upm. 12. Nach 30 sec Wert ablesen und Gerät sowie Stoppuhr ausschalten. 13. Mit Schraubenzieher Stellschraube am Stativ lösen und Gerät hochdrehen. Spindel säubern. Wenn alle abgelesenen Skalenwerte unter 20 liegen, wird die Messreihe mit einer größeren Spindel wiederholt. 36

37 Zur Umrechnung der Geräte- Einheiten S und Upm in metrische Maße bedarf es einer exakten physikalischen und mathematischen Beschreibung der rheologischen Vorgänge in der Probe und der geometrischen Verhältnisse der verschiedenen Spindeln. Nach Fryklöf (3) gilt unter bestimmten Bedingungen : 1 B.R.U. (Brookfield Rate of Shear Units) = 1 s -1 dyn 1 B.S.U. (Brookfield Shearing Stress Units) = 1 = 0,1 Pa (4) 2 cm und ein Vergleich der B.R.U. mit D (Schergefälle) und den B.S.U. mit τ (Schubspannung) ist unter diesen Bedingungen erlaubt.(3). Zur Berechnung von Upm in B.R.U. und von Skalenteilen S in B.S.U. dienen folgende Tabellen nach (3): Tab.1 D in B.R.U. Upm Spindel 0,5 1 2, A 1,39 2,77 6,93 13,9 27,7 55, B 1,15 2,30 5,75 11,5 23,0 46, C 0,94 1,87 4,67 9,35 18,7 37,4 93,5 187 D 0,78 1,55 3,87 7,75 15,5 31,0 77,5 155 E 0,64 1,27 3,17 6,35 12,7 25,4 63,5 127 F 0,49 0,98 2,45 4,90 9,80 19,6 49,0 98 Tab.2 τ in B.S.U. (Skalenteile S x Faktor = τ) Spindel Faktor A 444 B 782 C 1500 D 2480 E 4370 F 7840 Die plastische Viskosität läßt sich für eine bestimmte Spindel und eine bestimmte Umdrehungszahl wie folgt berechnen: η x = ; Dx x τf τ η x = plastische Viskosität in Pa s am Messpunkt τ x = Schubspannung in Pa am Messpunkt τ f = Schubspannung in Pa am theoretischen Fließpunkt D x =Schergefälle in s -1 am Messpunkt D = 100 s -1 37

38 Aufgabenstellung: Es werden Rheogramme verschiedener Salbengrundlagen oder Rezepturen des Salbenpraktikums mit der geeigneten Versuchsanordnung (Rotationsviskosimeter, Spindel) aufgenommen. Die Darstellung der Rheogramme erfolgt in den Koordinatensystemen D [s -1 ] gegen τ [Pa] und Upm gegen Skalenteile S (siehe Musterblatt) zur exakten Bestimmung des theoretischen Fließpunktes S f. Vorbehandlung der Salbe, Ermittlung der optimalen Spindel und sonstige Beobachtungen werden protokolliert. Die Werte für den praktischen Fließpunkt S p und den theoretischen Fließpunkt S f werden dem Diagramm Upm gegen Skalenteile entnommen und als τ p und als τ f in SI- Einheiten angegeben. Die plastische Viskosität einer Salbe wird für ein, der Anwendung auf der Haut entsprechendes Schergefälle von 100 s -1 in Pa s angegeben. Die Ergebnisse werden im Rahmen eines Kurzvortrages dargestellt und diskutiert Literatur: 1) Diskussion der geeigneten Viskosimeter in: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978 S. 93 ff. 2) Anwendung des Brookfield Viskosimeters in: H. Schmidt und H. Sucker, Der Einfluss chemischer und physikalischer Messdaten auf die Gebrauchseigenschaften von Vaseline, 4. Mitteilung: Physikalische Bestimmungen, Fette, Seifen, Anstrichmittel 74, 416 (1972). 3) Mathematische Behandlung des Brookfield Viskosimeters mit verschiedenen Messkörpern in: L.E. Fryklöf, Rheological Investigations of Pharmaceutical Preparations, Svensk. farmac. Tidskr. 65, 753 (1961) 4) Ph.Eur V , Prüfung der Konsistenz durch Penetrometrie 38

39 IX Kapillarviskosimeter nach Ubbelohde 1.Einführung Das Kapillarviskosimeter nach Ubbelohde ist zur Bestimmung der Viskosität idealviskoser Flüssigkeiten geeignet. Messprinzip: Die Auslaufgeschwindigkeit einer Flüssigkeit aus einer Kapillare ist umgekehrt proportional zur Viskosität. Hagen-Poiseuillesches Gesetz: V t Δp π r = 8 η l 4 r:radius der Kapillare V, t:das in der Zeit t durch die Kapillare fließende Volumen V Δp:Druckdifferenz zwischen Anfang und Ende der Kapillare l:länge der Kapillare η:viskosität der Flüssigkeit Umformung nach η 4 Δp π r t η = 8 V l Hydrostatischer Druck: p hydr. = h g ρ 4 h g ρ πr t η = η = k ρ t 8 V l k: Gerätekonstante, die vom Hersteller angegeben wird oder mit Flüssigkeiten bekannter Viskosität bestimmt wird 2. Geräte Kapillarviskosimeter nach Ubbelohde Wassersstrahlpumpe Pyknometer 39

40 3. Aufgabenstellung Die zu untersuchende Flüssigkeit wird in das Vorratsgefäß eingefüllt, dann durch die Kapillare bis zur Füllung der beiden Vorratskugeln hoch gesaugt. Es wird dann die Zeit gemessen, die der Meniskus der Flüssigkeit benötigt, um von der oberen zur unteren Messmarke abzufallen. Die Gerätekonstante wird mit einer Flüssigkeit bekannter Viskosität ermittelt. Die Dichten der Substanzen werden mit einem Flüssigkeitspyknometer bestimmt. Die Messungen werden für jede Flüssigkeit drei Mal durchgeführt. 4. Protokoll Es sollen die Viskositäten der verschiedenen Flüssigkeiten nach Absprache mit der Assistenz errechnet werden. Aus den Mittelwerten der drei Messungen erfolgt die Berechnung der Viskosität und der Gerätekonstante. 5. Literatur H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1991) 40