Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verhindern?

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1 Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verhindern? Dr.in Miriam Van den Nest, Dr.in Anna Glechner Bitte den Rapid Review wie folgt zitieren: Van den Nest M., Glechner A., Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verhindern?: Rapid Review. EbM Ärzteinformationszentrum; Juli Available from:

2 Anfrage / PIKO-Frage Führt eine medikamentöse Therapie mit Atropintropfen im Vergleich zu Placebo bei Kindern zu einer schwächeren Myopie-Progression? Ergebnisse Studien Wir fanden sechs randomisiert kontrollierte Studien (RCTs) mit kurzsichtigen Kindern, die eine Atropin- Therapie mit Placebo verglichen (1-7). Drei Studien hatten ein geringes bzw. unklares Bias-Risiko (1, 3, 5, 7) und drei Studien ein hohes Bias-Risiko (2, 4, 6). An den drei Studien, die verblindet durchgeführt wurden (Bias-Risiko gering oder unklar), nahmen insgesamt 658 kurzsichtige Kinder teil (1, 3, 5, 7). In zwei Studien wurde Atropin in einprozentiger Dosierung angewendet (1, 3, 7), und eine Studie mit 126 TeilnehmerInnen untersuchte Atropin in 0,5-prozentiger Konzentration (5). Die Follow-up-Perioden dauerten ein (5, 7) bis drei Jahre, wobei im dritten Jahr keine Therapie mehr angewandt wurde (1, 3). Resultate In allen Studien wurde bei kurzsichtigen Kindern eine signifikant schwächere Myopie-Progression unter Atropin als unter Placebo verzeichnet. Über Nebenwirkungen wurde kaum berichtet. Nach einem Jahr zeigten drei Studien mit 658 Kindern eine um 0,8 bis 1,2 Dioptrien geringere Myopie-Progression in der Atropin-Gruppe (0,5 bis 1 Prozent Dosis) als in der Placebo-Gruppe (1, 5, 7). In der größten Studie mit 400 Kindern schritt die Myopie bei Behandlung mit Atropin (1-Prozent- Dosis) um 0,8 Dioptrien weniger fort als in der Placebo-Gruppe (MD [Mittlerer Unterschied]: 0,79; 95% KI [Konfidenzintervall]: 0,70 0,88) (1). In einer der Studien mit 400 Kindern schritt die Myopie nach zwei Jahren unter Atropin in einprozentiger Dosierung um 0,92 Dioptrien weniger fort (95% KI: 0,77-1,10) (1). Nach zwei Jahren Therapie und einem Jahr ohne Therapie beschrieb dieselbe Studien mit 400 Kindern einen gering verbleibenden Vorteil von Atropin von 0,20 Dioptrien gegenüber Placebo (p=0,028) (3). Die klinische Relevanz ist allerdings fraglich. Nach drei Jahren Studiendauer waren 22 Prozent der Kinder ausgefallen und es wurde keine ITT-Analyse (Intention-to-treat) durchgeführt. Stärke der Evidenz 2 von 3 = moderat Rapid Review: Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verlangsamen? 2

3 Bei kurzsichtigen Kindern schreitet die Myopie nach einem Jahr und nach zwei Jahren unter Atropin in der Dosis von 0,5 bzw. 1 Prozent langsamer fort als unter Placebo. Auf Grund heterogener Ergebnisse ist die Evidenzstärke moderat. 1 von 3 = niedrig Bei kurzsichtigen Kindern ist der Fortschritt der Myopie nach zweijähriger Therapie mit Atropin in einprozentiger Dosis ein Jahr nach Therapiestopp in der Atropin-Gruppe geringer als in der Placebo- Gruppe. Auf Grund des unklaren Bias-Risikos und nur einer vorliegenden Studie, die den Effekt nach Therapiestopp untersuchte, ist die Evidenzstärke niedrig. Rapid Review: Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verlangsamen? 3

4 Tabelle 1: Myopie-Progression unter Atropin im Vergleich zu Placebo Studien Dosierung Risiko für Bias Teilnehmende Effekte Stärke der Evidenz Atropin Placebo MD (95% KI) Myopie-Progression mit Atropin Myopie-Progression nach einem Jahr Wang, 2017 (5) 1 RCT n=126 0,5% Atropin gering -0,80 Dpt -2,00 Dpt 1,20 (95% KI: 0,80-1,50) um 1,20 Dioptrien geringer (von 0,80 bis 1,50 Dpt geringer) Chua 2006 (ATOM 1) (1) Yi 2015 (7) 2 RCTs n=532 1% Atropin gering unklar a +0,03 Dpt -0,76 Dpt 0,79 (95% KI: 0,70 0,88) um 0,79 Dioptrien geringer (von 0,70 bis 0,88 Dpt geringer) +0,32 Dpt -0,85 Dpt 1,17 (95% KI: 1,08 1,26 ) um 1,17 Dioptrien geringer (von 1,08 bis 1,26 Dpt geringer) Myopie-Progression nach zwei Jahren Chua 2006 (ATOM 1) (1) 1 RCT n=400 1% Atropin gering -0,28 Dpt -1,20 Dpt 0,92 (95% KI: 0,77-1,10) um 0,92 Dioptrien geringer (von 0,77 bis 1,10 Dpt geringer) Myopie-Progression nach zwei Jahren Therapie und einem Jahr Therapiestopp Kumaran 2015 (ATOM 1) (3) 1 RCT n=313 1% Atropin unklar b -1,35 Dpt -1,55 Dpt 0,20 (95% KI: k.a.) p=0,028 um 0,20 Dioptrien geringer Abkürzungen: Dpt = Dioptrien; k.a. = keine Angaben; KI = Konfidenzintervall; MD = mittlerer Unterschied; RCT = randomisiert kontrollierte Studie a Unklare Randomisierungsmethode; unklar, ob ITT-Analyse durchgeführt wurde; b Drop-out-Rate: 22 Prozent (313 von 400), keine ITT-Analyse Rapid Review: Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verlangsamen? 4

5 hoch moderat niedrig insuffizient Die Stärke der Evidenz ist hoch. Es ist unwahrscheinlich, dass neue Studien die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention verändern werden. Die Stärke der Evidenz ist moderat. Neue Studien werden möglicherweise aber einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention haben. Die Stärke der Evidenz ist niedrig. Neue Studien werden mit Sicherheit einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention haben. Die Evidenz ist unzureichend oder fehlend, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung/der Intervention einschätzen zu können. Methoden Um relevante Studien zu finden, wurde in folgenden Datenbanken von einer Informationsspezialistin recherchiert: Ovid MEDLINE, Cochrane Library und UpToDate. Wir verwendeten Suchbegriffe, die sich vom MeSH-System (Medical Subject Headings) der National Library of Medicine ableiten. Zusätzlich wurde mittels Freitext gesucht. Die Suche erfasste alle Studien bis 24. Mai Dies ist ein Rapid Review, der die beste Evidenz zusammenfasst, die in den genannten Datenbanken zu diesem Thema durch Literatursuche zu gewinnen war. Die Methoden von der Frage bis zur Erstellung des fertigen Rapid Reviews sind auf unserer Website abrufbar: Tabelle 1 wurde mit GRADEpro GDT erstellt: Resultate Studien Wir fanden in vier systematischen Reviews aus den Jahren 2011, 2014 und 2017 insgesamt sechs randomisiert kontrollierte Studien (RCTs), die die Wirkung von Atropin bei kurzsichtigen Kindern untersuchten (8-11). Zusätzlich fanden wir zwei aktuellere Arbeiten von 2017 und 2018 (2, 5) und ein Follow-up zu einer Studie von 2015 (ATOM 1) (3). Von den gefundenen RCTs verglichen insgesamt sechs Arbeiten Atropintropfen mit Placebo (1-7). Drei Studien hatten auf Grund fehlender Verblindung und fehlender bzw. unklarer Randomisierungsmethode, fehlender ITT -Analyse (Intention-to-treat) bei Drop-out-Raten von 16 bis 60 Prozent ein erhöhtes Bias-Risiko (2, 4, 6). Die restlichen drei Studien, an denen insgesamt 658 Kinder teilnahmen, wurden methodisch besser durchgeführt und hatten ein geringes Bias-Risiko (1, 5) bzw. wegen fehlender Informationen zur Randomisierungsmethode ein unklares Bias-Risiko (7). Sowohl Kinder als auch UntersucherInnen waren in allen drei Studien verblindet. Die Arbeiten stammen aus den Jahren 2006, 2015 und 2017 (1, 3, 5, 7). In zwei der drei methodisch bessern Studien erhielten PatientInnen einmal täglich abends Atropintropfen in einprozentiger Dosierung (1, 3, 7) und in einer Studie wurde Atropin in 0,5-prozentiger Dosierung verabreicht (5). In der größten Studie hatten Kinder durchschnittlich etwa -3,3 bis -3,5 Dioptrien zu Studienbeginn, in den beiden anderen Studien waren es etwa -1 Dioptrien (1, 5, 7). Die größte Studie mit 400 PatientInnen behandelte und untersuchte jeweils nur ein Auge der PatientInnen (1), und zwei Studien behandelten beide Augen, untersuchten aber nur ein Auge (5, 7). Die Follow-up-Perioden dauerten ein Jahr (5, 7) bzw. drei Jahre, wobei die Therapie nur während der ersten beiden Jahre verabreicht wurde (3). Die Kinder Rapid Review: Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verlangsamen? 5

6 waren zwischen 5 und 12 Jahre alt und hatten zu Beginn einen Sehfehler zwischen -0,50 und -6,00 Dioptrien. Als Endpunkt wurde das sphärische Äquivalent mittels objektiver Autorefraktion in Zykloplegie gemessen, eine Studie verwendete zusätzlich Sehtafeln (ETDRS [Early Treatment Diabetic Retinopathy Study] -Tafeln) (7). Myopie-Progression nach einem Jahr Drei der gefundenen RCTs verglichen die Wirkung von Atropin- und Placebotropfen bei insgesamt 658 kurzsichtigen Kindern nach einem Jahr (1, 5, 7). Eine Studie mit 126 TeilnehmerInnen verwendete dazu Atropin in 0,5%iger Dosierung (5), während die anderen beiden 1-prozentiges Atropin anwandten (1, 7). In allen drei Studien schritt die Kurzsichtigkeit von PatientInnen unter Atropin signifikant geringer voran als unter Placebo. Die größte Studie mit geringem Bias-Risiko und 400 PatientInnen, in der jeweils nur ein Auge behandelte und untersucht wurde, wies eine Drop-out-Rate von 13,5 Prozent (54 PatientInnen) auf (ATOM 1) (1). In der Atropin-Gruppe war die Myopie-Progression nach einem Jahr um 0,8 Dioptrien geringer als in der Placebo- Gruppe (MD [Mittlerer Unterschied]: 0,79 Dpt [Dioptrien]; p<0,001). Kinder in der Atropin-Gruppe hatten zu Beginn der Studie durchschnittlich -3,58 Dioptrien (SD [Standardabweichung]: 1,17) und nach einem Jahr eine um 0,03 Dioptrien bessere Sehleistung als zu Beginn der Studie. In der Placebo-Gruppe verschlechterte sich die Sehleistung von -3,36 Dioptrien (SD: 1,38) zu Beginn der Studie um weitere 0,76 Dioptrien (SD: 0,44) im ersten Jahr. Die beiden anderen Studien bestätigten dieses Ergebnis mit einer um 1,17 bis 1,20 Dioptrien geringeren Myopie-Progression unter Atropin 0,5 Prozent (5) bzw. 1 Prozent (7) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 1) bzw. mit einer um 0,35 Dioptrien geringeren Myopie-Progression bei der Verwendung von Sehtafeln zur Messung der Myopie (7). Aufgrund der ungeklärten sehr hohen Heterogenität zwischen den Studien haben wir keine Meta-Analysen durchgeführt. Myopie-Progression nach zwei Jahren Auch nach zwei Jahren zeigte eine methodisch gut durchgeführte Studie mit 400 Kindern eine geringere Myopie-Progression von 0,92 Dioptrien bei Kindern, die Atropin erhielten, im Vergleich zu jenen, die mit Placebo behandelt wurden (p<0,001) (1). In der Atropin-Gruppe schritt die Kurzsichtigkeit um 0,28 Dioptrien fort (SD: 0,92) und in der Placebo-Gruppe um 1,20 Dioptrien (SD: 0,69). Nach zwei Jahren nahmen 52 (13 Prozent) der Kinder nicht mehr an der Studie teil. Myopie-Progression nach zwei Jahren Therapie und ein Jahr ohne Therapie Eine Studie mit insgesamt 400 Kindern lieferte auch Daten nach zwei Jahren Therapie und einem zusätzlichen Jahr ohne Therapie (ATOM 1). Weiterhin hatten Kinder mit Atropintropfen einen Vorteil mit einer um 0,20 Dioptrien (p=0,028) geringeren Myopie-Progression gegenüber Kindern, die Placebotropfen erhalten hatten (Tabelle 1) (3). Zu diesem Zeitpunkt nahmen 22 Prozent der Kinder in der Studie nicht mehr teil. Dieser Unterschied ist möglicherweise nicht klinisch relevant. Nebenwirkungen Keine der verwendeten Studien brachte genaue Zahlen zu den Nebenwirkungen von Atropin. In einer Studie wurden für die Interventions- und Kontrollgruppe folgende Nebenwirkungen als Gründe für einen Studienabbruch genannt: Allergie und Überempfindlichkeit (4,5 Prozent; 18 von 400 PatientInnen), Rapid Review: Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verlangsamen? 6

7 Lichtempfindlichkeit (1,5 Prozent; 6 von 400 PatientInnen) und verschwommenes Nahsehen (1 Prozent; 4 von 400 PatientInnen) (1). Teilnehmende Kinder erhielten in dieser Studie eine Sonnenbrille, um eine Photophobie, wie sie in vorangegangenen Studien berichtet wurde, zu verhindern. Zwei weitere Studien gaben keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Atropin-Therapie bekannt (5, 7). In einer dieser beiden Arbeiten, in der die Kinder ebenfalls eine Sonnenbrille erhielten, wird berichtet, dass keine lokalen Reaktionen, wie zum Beispiel Jucken, Reizgefühl, Fremdkörpergefühl oder Rötung, auftraten (7). Des Weiteren kam es in dieser Studie zu keiner Verschlechterung des Nahsehens und auch nicht zu einer Veränderung des Augeninnendrucks, an der Papille, der Linse oder der Macula (7). Die zweite Studie gab an, dass es bei den StudienteilnehmerInnen zu keinen Nebenwirkungen wie Jucken oder Reizgefühl kam (5). In keiner der vorliegenden Arbeiten kam es zu Atropin-assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen (1, 5, 7). Laut der Medikamenteninformation von Atropin in der Dosierung von 0,5 Prozent kommt es bei ein bis zehn von Behandelten zu Störungen der Entfernungsanpassung des Auges, zu einer erhöhten Blendungsempfindlichkeit und zu einer Entzündung des Lidrandes und der Bindehaut mit Augenbrennen, Tränenfluss, Lichtscheu und Bläschenbildung. In seltenen Fällen kann bei dafür disponierten Personen ein Glaukom-Anfall (starke Erhöhung des Augeninnendruckes) ausgelöst werden (12). Suchstrategien Myopie bei Kindern Ovid MEDLINE(R) 1946 to May Week , Ovid MEDLINE(R) Epub Ahead of Print May 23, 2018, Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations May 23, 2018, Ovid MEDLINE(R) Daily Update May 23, # Searches Results 1 exp Myopia/ myopi*.ti,ab ((near or short) adj sight*).ti,ab (nearsight* or shortsight*).ti,ab or 2 or 3 or exp Atropine/ atropin*.ti,ab or and Rapid Review: Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verlangsamen? 7

8 10 bifocal?.ti,ab,kf multifocal?.ti,ab,kf (progress* adj2 lens*).ti,ab,kf ((bi or multi) adj focal?).ti,ab,kf varifocal?.ti,ab,kf (PAL or PALs).ti,ab,kf or 11 or 12 or 13 or 14 or and or exp age groups/ not (adolescent/ or exp child/) not exp animals/ not exp humans/ not (english or german).lg and randomized controlled trial.pt. or (random$ or placebo$ or single blind$ or double blind$ or triple blind$).ti,ab. or (retraction of publication or retracted publication).pt (animals not humans).sh. or ((comment or editorial or meta-analysis or practice-guideline or review or letter) not randomized controlled trial).pt. or ((random sampl$ or random digit$ or random effect$ or random survey or random regression).ti,ab. not randomized controlled trial.pt.) not and review.pt (medline or medlars or embase or pubmed or cochrane or (scisearch or psychinfo or psycinfo) or (psychlit or psyclit) or cinahl or ((hand adj2 search$) or (manual$ adj2 search$)) or (electronic database$ or bibliographic database$ or computeri?ed database$ or online database$) or (pooling or pooled or Rapid Review: Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verlangsamen? 8

9 mantel haenszel) or (peto or dersimonian or der simonian or fixed effect)).tw,sh. or (retraction of publication or retracted publication).pt and meta-analysis.pt. or meta-analysis.sh. or (meta-analys$ or meta analys$ or metaanalys$).tw,sh. or (systematic$ adj5 review$).tw,sh. or (systematic$ adj5 overview$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 review$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 overview$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 synthesis$).tw,sh. or (methodologic$ adj5 review$).tw,sh. or (methodologic$ adj5 overview$).tw,sh. or (integrative research review$ or research integration).tw or and or (" " or " " or " " or " " or " " or " " or " " or " " or " " or " " or " " or " " or " " or " " or " ").ui and Rapid Review: Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verlangsamen? 9

10 Cochrane Library ID Search Hits #1 [mh Myopia] 852 #2 myopi*:ti,ab,kw 1941 #3 (("near" or short) next sight*):ti,ab,kw 20 #4 (nearsight* or shortsight*):ti,ab,kw 13 #5 [or #1-#4] 1954 #6 [mh Atropine] 919 #7 atropin*:ti,ab,kw 3370 #8 bifocal*:ti,ab,kw 199 #9 multifocal*:ti,ab,kw 1034 #10 (progress* near/2 lens*):ti,ab,kw 152 #11 ((bi or multi) near focal*):ti,ab,kw 29 #12 varifocal*:ti,ab,kw 4 #13 (PAL or PALs):ti,ab,kw 422 #14 {or #6-#13} 5043 #15 #5 and # #16 [mh adolescent] or [mh child] #17 (child* or adolesc* or school* or preschool*):ti,ab,kw #18 #16 or # #19 #15 and # #20 #19 in Cochrane Reviews (Reviews and Protocols), Other Reviews and Technology Assessments 6 #21 #19 in Trials 146 Rapid Review: Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verlangsamen? 10

11 Referenzen 1. Chua WH, Balakrishnan V, Chan YH, Tong L, Ling Y, Quah BL, et al. Atropine for the treatment of childhood myopia. Ophthalmology. 2006;113(12): Diaz-Llopis M, Pinazo-Duran MD. Superdiluted atropine at 0.01% reduces progression in children and adolescents. A 5 year study of safety and effectiveness. Arch Soc Esp Oftalmol. 2018;93(4): Kumaran A, Htoon HM, Tan D, Chia A. Analysis of Changes in Refraction and Biometry of Atropine- and Placebo-Treated Eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(9): Shih YF, Hsiao CK, Chen CJ, Chang CW, Hung PT, Lin LL. An intervention trial on efficacy of atropine and multi-focal glasses in controlling myopic progression. Acta Ophthalmol Scand. 2001;79(3): Wang YR, Bian HL, Wang Q. Atropine 0.5% eyedrops for the treatment of children with low myopia: A randomized controlled trial. Medicine (Baltimore). 2017;96(27):e Yen MY, Liu JH, Kao SC, Shiao CH. Comparison of the effect of atropine and cyclopentolate on myopia. Ann Ophthalmol. 1989;21(5):180-2, Yi S, Huang Y, Yu SZ, Chen XJ, Yi H, Zeng XL. Therapeutic effect of atropine 1% in children with low myopia. J Aapos. 2015;19(5): Gong Q, Janowski M, Luo M, Wei H, Chen B, Yang G, et al. Efficacy and Adverse Effects of Atropine in Childhood Myopia: A Meta-analysis. JAMA Ophthalmol. 2017;135(6): Li SM, Wu SS, Kang MT, Liu Y, Jia SM, Li SY, et al. Atropine slows myopia progression more in Asian than white children by meta-analysis. Optom Vis Sci. 2014;91(3): Song YY, Wang H, Wang BS, Qi H, Rong ZX, Chen HZ. Atropine in ameliorating the progression of myopia in children with mild to moderate myopia: a meta-analysis of controlled clinical trials. J Ocul Pharmacol Ther. 2011;27(4): Walline JJ, Lindsley K, Vedula SS, Cotter SA, Mutti DO, Twelker JD. Interventions to slow progression of myopia in children. Cochrane Database Syst Rev. 2011(12):CD Ursapharm. Gebrauchsinformation: Information für den Anwender: Atropin-POS, 0,5 %, Augentropfen 2014 [Available from: Rapid Review: Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verlangsamen? 11

12 Ein Projekt von Das Evidenzbasierte Ärzteinformationszentrum ist ein Projekt von Cochrane Österreich am Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie der Donau-Universität Krems. Rapid Reviews für niederösterreichische SpitalsärztInnen werden von der Landeskliniken-Holding finanziert. Ein Projekt von Unterstützt von Mitglied im Disclaimer Dieses Dokument wurde vom EbM Ärzteinformationszentrum des Departments für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie der Donau-Universität Krems basierend auf der Anfrage eines praktizierenden Arztes/einer praktizierenden Ärztin verfasst. Das Dokument spiegelt die Evidenzlage zu einem medizinischen Thema zum Zeitpunkt der Literatursuche wider. Das EbM Ärzteinformationszentrum übernimmt keine Verantwortung für individuelle PatientInnentherapien. Rapid Review: Myopie bei Kindern kann Atropin ein Fortschreiten verlangsamen? 12