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1 ebm info.at ärzteinformationszentrum EbM Ärzteinformationszentrum info.at Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie Donau-Universität Krems Antwortdokument zur Anfrage Ist bei PatientInnen mit neu diagnostiziertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom im Stadium IV eine palliative Betreuung in Bezug auf das Gesamtüberleben einer Tumor-spezifischen Therapie überlegen? erstellt von Dr. Gernot Wagner, Dr. in Anna Glechner, 06 / info.at/ palliative- Betreuung-Lungenk arzinom Bitte das Ärzteinformations-Dokument wie folgt zitieren: Glechner A, Wagner G, Ist bei PatientInnen mit neu diagnostiziertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Stadium IV eine palliative Betreuung in Bezug auf das Gesamtüberleben einer Tumor-spezifischen Therapie überlegen?, EBM-Ärzteinformationszentrum; [Juni 2016]. Available from: palliative-betreuung-lungenkarzinom.

2 QUICK INFO Anfrage / PIKO Frage Ist bei PatientInnen mit neu diagnostiziertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Stadium IV eine alleinige palliative Betreuung in Bezug auf das Gesamtüberleben einer Tumorspezifischen Therapie überlegen? Ergebnisse Wir haben zwei Meta-Analysen gefunden, einen die bei PatientInnen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom eine Behandlung mit Chemotherapie und supportiver Betreuung (best supportive care), mit einer alleinigen supportiven Betreuung verglichen. Eine Meta-Analyse wurde im Rahmen eines Cochrane Reviews 2012 veröffentlicht (1) und eine weitere Meta-Analyse im Jahr 2013 (2). Die Mehrheit der PatientInnen, der in den beiden Meta-Analysen eingeschlossenen Studien war in den Tumorstadien IIIB oder IV. Der Cochrane Review mit niedrigem Bias Risiko mit einer Meta-Analyse von 16 randomisiert kontrollierten Studien (RCT) und PatientInnen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom PatientInnen zeigte, dass sowohl bei Chemotherapie und supportiver Therapie als und auch bei alleiniger supportiver Betreuung etwa 90% PatientInnen innerhalb von 1 Jahr und 4 Monaten versterben. In der Gruppe mit Chemotherapie und supportiver Betreuung starben 89% (1.239 von 1.399) der PatientInnen und in der Vergleichsgruppe mit alleiniger supportiver Therapie 94% (1.240 von 1.315). Die Wahrscheinlichkeit während 1 Jahr und 4 Monaten zu überleben war mit Chemotherapie 23% höher als mit supportiver Therapie alleine (Hazard Ratio (HR) 0,77; 95% CI 0,71-0,82). In der rezenteren Meta-Analyse von 11 RCTs mit PatientInnen mit hohem Risiko für Bias war nach Chemotherapie und supportiver Betreuung das Risiko nach einem Jahr zu versterben um 11% geringer als bei alleiniger supportiver Betreuung (Relatives Risiko [RR]: 0,89; 95%- Konfidenzintervall [CI=confidence interval]: 0,85-0,92). Daten von 11 Studien zeigten, dass nach 1 Jahr 77% der PatientInnen (1.932 von PatientInnen) verstorben waren. Der Cochrane Review berichtet darüber, dass die Lebensqualität von Patienten mit Chemotherapie und supportiver Therapie in einzelnen Studien entweder keine Verschlechterung oder eine Verbesserung zeigte. Es wurden dazu jedoch keine genauen Ergebnisse angegeben. P A L L I A T I V E B E T R E U U N G B E I N I C H T - K L E I N Z E L L I G E M L U N G E N K A R Z I N O M 1 7

3 Folgende Nebenwirkungen traten in der Chemotherapie Gruppe signifikant häufiger auf: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Infektionen, Übelkeit und Erbrechen sowie Knöchelödeme. Eine Angabe welche Nebenwirkung zu welchen Substanzen (Platin-basierendes Chemotherapie Schema, Vinorelbin, Gemcitabine, Taxane, Pemetrexed) zugeordnet werden kann, war in der Publikation nicht verfügbar. Methoden Um relevante Studien zu finden, wurde in folgenden Datenbanken recherchiert: Cochrane Library, Embase, PubMed, Clinical Evidence, UpToDate. Wir verwendeten Suchbegriffe, die sich vom MeSH (Medical Subject Headings) System der National Library of Congress bzw. von den EMTREE Terms von EMBASE ableiteten. Zusätzlich wurde mittels Freitext gesucht. Dies ist kein systematischer Review, sondern eine Zusammenfassung der besten Evidenz, die in den obengenannten Datenbanken zu diesem Thema durch Literatursuche gewonnen werden konnte. Resultate Wir haben zwei relativ rezente Meta-Analysen (1, 2) gefunden, die bei PatientInnen mit fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom die Behandlung mit Chemotherapie und supportiver Betreuung (best supportive care) mit einer alleinigen supportiven Betreuung verglichen haben. Nachfolgend möchten wir auf die Ergebnisse der oben erwähnten systematischen Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen näher eingehen. Beiden Studien fokussieren sich auf den Endpunkt Überleben/Mortalität. Überleben/Mortalität Eine Publikation ist ein Cochrane Review der Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group, der 2012 zuletzt aktualisiert wurde. (1) In dieser systematischen Literaturübersicht mit geringen Risiko für Bias wurden in einer Meta-Analyse von individuellen PatientInnendaten aus 16 randomisiert kontrollierten Studien (RCT), Chemotherapie und supportive Betreuung mit alleiniger supportiver Betreuung verglichen. Eingeschlossen wurden nur PatientInnen, die in der Anamnese weder eine andere Art eines Lungenkarzinoms noch einen anderen bösartigen Tumor hatten und auch zuvor noch keine Chemotherapie bekommen hatten. Die supportive Betreuung umfasste: palliative Bestrahlung, Verschreibung von Antibiotika, Corticosteroide, Analgetika und Antiemetika sowie die Verabreichung von Blutkonserven und psychosoziale Unterstützung. In den eingeschlossenen Studien wurden unterschiedliche Chemotherapie Schemata angewandt. Entweder wurde eine Kombination (Platin + Vincaalkaloid/Etoposid oder andere Platin basierender Schemata) oder einzelne Substanzen (Vincaalkaloid/Etoposid, Antimetaboliten oder Taxane) verabreicht. Die eingeschlossenen P A L L I A T I V E B E T R E U U N G B E I N I C H T - K L E I N Z E L L I G E M L U N G E N K A R Z I N O M 2 7

4 PatientInnen waren überwiegend Männer, im Alter von 60 bis 70 Jahren mit meist guten Performance Status, definiert als WHO/ECOG 0 oder 1 bzw. Karnofsky Die Mehrheit der PatientInnen (90%) war vorwiegend in den fortgeschrittenen Tumorstadien, überwiegend IIIB und IV wobei aufgrund der Einschlusskriterien mancher inkludierten Studien auch 3% im Stadium I und II waren. Histologisch waren 43% der Lungenkarzinome Plattenepithelkarzinome und 23% Adenokarzinome. Über den gesamten Beobachtungszeitraum von 1 Jahr und 4 Monate verstarben in der Gruppe mit Chemotherapie und supportiver Betreuung 89% (1239 von 1399) der PatientInnen und in der Vergleichsgruppe mit alleiniger supportiver Therapie 94% (1240 von 1315). Die Wahrscheinlichkeit zu überleben war 23% höher als mit supportiver Therapie alleine (HR 0,77; 95% CI 0,71-0,82). Nach einem Jahr überlebten 29 von 100 PatientInnen die eine Chemotherapie und supportive Therapie erhalten haben, verglichen mit 20 von 100 Patienten mit alleiniger supportiver Therapie. Es fand sich kein Hinweis für einen Unterschied des relativen Effekts der Chemotherapie in den Subgruppen Alter, Geschlecht, Histologie oder Performance Status. In einer weiteren Meta-Analyse von 13 RCTs mit PatientInnen und niedrigem Risiko für Bias wurde auch die supportive Betreuung und Chemotherapie mit alleiniger supportiver Betreuung verglichen.(2) Die PatientInnen in den eingeschlossenen Studien waren nicht nur im Stadium IV sondern auch IIIA und IIIB oder das Krankheitsstadium wurde ohne Angabe eines genauen Stadiums als fortgeschritten oder metastasiert beschreiben. In den eingeschlossenen Studien wurden überwiegend Platin-basierende Chemotherapie Schemata eingesetzt. In den übrigen Studien wurde Vinorelbin, Gemcitabine, Taxane (Docetaxel, Paclitaxel) oder Pemetrexed untersucht. Das mittlere Alter der Studienpopulation reichte von 57 bis 74 Jahre. Der überwiegende Anteil der PatientInnen waren Männer. Nach einem Jahr zeigten Daten von 11 Studien, dass 77% der PatientInnen, (1.932 von PatientInnen) verstorben waren. Das Risiko zu versterben war nach Chemotherapie und supportiver Betreuung um 11% geringer als bei alleiniger supportiver Therapie (Relatives Risiko 0,89; 95% CI 0,85-0,92). Nach 2 Jahren zeigten Daten von 7 Studien, dass 94% (1.764 von 1.883) der PatientInnen verstorben waren. Das Risiko zu versterben war für PatientInnen mit Chemotherapie und supportiver Betreuung um 5% geringer verglichen mit alleiniger supportiver Therapie (RR: 0,95; 95% CI 0,92-0,99). Nebenwirkungen Eine der beiden systematischen Übersichtsarbeiten (2) berichteten auch über unerwünschte Ereignisse. Insgesamt zeigte sich mit Chemotherapie und supportiver Therapie ein statistisch signifikant höheres Risiko für Neutropenie (7 Studien, RR: 31,0; 95% CI: 10,7-89,8), Leukopenie (6 Studien, RR: 11,5; 95% CI: 3,5-37,7), Anämie (6 Studien, RR: 3,9, 95% CI: 1,6-9,4), Infektionen (7 Studien, RR: 2,10, 95% CI: 1,0-4,3), Übelkeit und Erbrechen (9 Studien, RR: 3,8; 95% CI: 1,3-11,1) sowie Knöchelödeme (2 Studien, RR: 2,6; 95% CI: 1,6-4,3). P A L L I A T I V E B E T R E U U N G B E I N I C H T - K L E I N Z E L L I G E M L U N G E N K A R Z I N O M 3 7

5 Lebensqualität Der Cochrane Review berichtet darüber, dass die Lebensqualität von Patienten mit Chemotherapie und supportiver Therapie entweder keine Verschlechterung oder eine Verbesserung zeigte. Es wurden dazu jedoch keine genauen Ergebnisse angegeben. Stärke der Evidenz Gesamtüberleben Die Stärke der Evidenz ist hoch, dass bei PatientInnen mit fortgeschrittenen nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom die Behandlung mit Chemotherapie und supportiver Betreuung (best supportive care) der alleinigen supportiven Betreuung in Bezug auf das Gesamtüberlebens überlegen ist. In zwei Meta-Analysen war die Mortalität jedoch in beiden Gruppen hoch. Hoch Moderat Niedrig Insuffizient Die Stärke der Evidenz ist hoch. Es ist unwahrscheinlich, dass neue Studien die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention verändern werden. Die Stärke der Evidenz ist moderat. Neue Studien werden möglicherweise aber einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention haben. Die Stärke der Evidenz ist niedrig. Neue Studien werden mit Sicherheit einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffektes / der Intervention haben. Die Evidenz ist unzureichend oder fehlend, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung/der Intervention einschätzen zu können. P A L L I A T I V E B E T R E U U N G B E I N I C H T - K L E I N Z E L L I G E M L U N G E N K A R Z I N O M 4 7

6 Suchstrategien Pubmed #28 Search "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"[Mesh] (37263) #29 Search non-small cell lung cancer[tiab] OR NSCLC[tiab] (40406) #30 Search stage iv[tiab] OR late stage[tiab] OR advanced[tiab] OR metastatic[tiab] OR inoperable[tiab] (484901) #31 Search (#29 AND #30) (15140) #32 Search (#28 OR #31) (41300) #33 Search "Palliative Care"[Mesh] (44204) #34 Search supportive care[tiab] OR BSC[tiab] OR palliative care[tiab] (30886) #35 Search Symptomatic treatment[tiab] OR Symptomatic care[tiab] (5588) #36 Search (#33 OR #34 OR #35) (67721) #37 Search (#32 AND #36) (1249) #40 Search "Age Groups"[Mesh] NOT "Adult"[Mesh] ( ) #41 Search (#37 NOT #40) (1249) #42 Search systematic[sb] (284930) #46 Search "Guideline" [Publication Type] OR "Guidelines as Topic"[Mesh] (153966) #47 Search guideline*[tiab] OR guidance[tiab] (306229) #48 Search (#42 OR #46 OR #47) (621182) #49 Search (#41 AND #48) (131) Cochrane Library #1 [mh "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"] (2765) #2 (("non-small cell lung cancer" or NSCLC) near/3 (iv or "late stage" or advanced or metastatic or inoperable)):ti,ab,kw (3202) #3 #1 or #2 (4479) P A L L I A T I V E B E T R E U U N G B E I N I C H T - K L E I N Z E L L I G E M L U N G E N K A R Z I N O M 5 7

7 #4 [mh "Palliative Care"] (1564) #5 ((supportive or palliative) near/2 care):ti,ab,kw (3343) #6 (Symptomatic next (treatment or care)):ti,ab,kw (894) #7 #4 or #5 or #6 (4223) #8 #3 and #7 (254) #9 #8 in Cochrane Reviews (Reviews and Protocols), Other Reviews, Technology Assessments and Economic Evaluations (34) Referenzen 1. Chemotherapy and supportive care versus supportive care alone for advanced non-small cell lung cancer. The Cochrane database of systematic reviews (5):CD PubMed PMID: Epub 2010/05/14. eng. 2. Zhong C, Liu H, Jiang L, Zhang W, Yao F. Chemotherapy plus best supportive care versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. PloS one. 2013;8(3):e PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: PMC Epub 2013/04/05. eng. P A L L I A T I V E B E T R E U U N G B E I N I C H T - K L E I N Z E L L I G E M L U N G E N K A R Z I N O M 6 7

8 Partner Das EbM Ärzteinformationszentrum wird durch eine Kooperation des niederösterreichischen Gesundheits- und Sozialfonds und der Donau-Universität Krems ermöglicht. Disclaimer Dieses Dokument wurde vom EbM Ärzteinformationszentrum des Departments für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie der Donau-Universität Krems - basierend auf der Anfrage eines praktizierenden Arztes / einer praktizierenden Ärztin - verfasst. Das Dokument spiegelt die Evidenzlage zu einem medizinischen Thema zum Zeitpunkt der Literatursuche wider. Das EbM Ärzteinformationszentrum übernimmt keine Verantwortung für individuelle PatientInnentherapien. PARTNER P A L L I A T I V E B E T R E U U N G B E I N I C H T - K L E I N Z E L L I G E M L U N G E N K A R Z I N O M 7 7