Verordnungsentwurf des BMG zur Änderung der Apothekenbetriebsordnung vom

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1 Bundesministerium für Gesundheit Frau Dr. Dagmar Krüger Rochusstraße Bonn Berlin, den Nur per 114@bmg.bund.de Verordnungsentwurf des BMG zur Änderung der Apothekenbetriebsordnung vom Sehr geehrter Frau Dr. Krüger, sehr geehrte Damen und Herren, wir danken Ihnen für die Möglichkeit, zum Verordnungsentwurf zur Änderung der Apothekenbetriebsordnung vom (im Folgenden: ApBetrO-E) Stellung nehmen zu können und machen hiervon als Verband der zytostatikaherstellenden Apotheker und Apothekerinnen (VZA e.v.; im Folgenden: VZA) gerne Gebrauch. Die Mitglieder unseres Verbandes sind mehr als 250 Inhaber öffentlicher Apotheken, die applikationsfertige Zytostatika herstellen. Wir sind die wirtschaftliche, sozialpolitische, wissenschaftliche und berufliche Interessenvertretung unserer Mitglieder. Unsere Mitglieder beschäftigen mehr als 3000 Mitarbeiter und stellen bundesweit die Versorgung onkologischer Patienten mit anwendungsfertigen Zyotostatikazubereitungen sicher. Im Folgenden werden wir als Spezialverband nur zu den Neuregelungen des ApBetrO-E Stellung nehmen, die die Interessen unserer Mitglieder im Besonderen betreffen, d.h. insbesondere die Herstellung von Parenteralia zum Regelungsgegenstand haben. Wir gehen davon aus, dass die Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) zu den weiteren Regelungen auch im Interesse unserer Mitglieder Stellung nehmen wird. Insoweit beschränken wir uns nachfolgend auf die geänderten Vorschriften in 1a, 2a, 5, 7, 11a, 17 und 35 ApBetrO-E. 1

2 Gleichwohl fühlen wir uns im Interesse des Berufsstandes insgesamt verpflichtet, unsere ablehnende Haltung insbesondere zu den verminderten Anforderungen an die Ausstattung von Filialapotheken zum Ausdruck zu bringen. Es führt nach unserer Auffassung in die ganz falsche Richtung, Apotheken verschiedener Klassifizierung zuzulassen. Im Einzelnen: 1. 1a ApBetrO-E: Begriffsbestimmungen Im Rahmen des 1a ApBetrO-E nehmen wir Stellung zur geänderten Definition des Rezepturarzneimittels in 1a Nr. 8 ApBetrO-E (dazu unter a.) und des Defekturarzneimittels in 1a Nr. 9 ApBetrO-E (dazu unter b.). a. 1a Nr. 8 ApBetrO-E lautet: Im Sinne dieser Verordnung ist Rezepturarzneimittel ein in der Apotheke im Einzelfall aufgrund einer Verschreibung oder auf sonstige Anforderung einer einzelnen Person und nicht in Voraus oder durch ein industrielles Verfahren hergestelltes Arzneimittel. In der Verordnungsbegründung heißt es hierzu: Die in der Nummer 8 aufgenommene Definition dient der Klarstellung. Zu den Rezepturen zählt auch die Rekonstitution oder das durch patientenindividuelles Stellen erzeugte Arzneimittel. Wir begrüßen im Allgemeinen die aus der Verordnungsbegründung hervorgehende Absicht des Verordnungsgebers, die rechtliche Einordnung von Rekonstitutionen nach 4 Abs. 31 Arzneimittelgesetz klarzustellen und diese den Rezepturen zuzuordnen. Wir sind jedoch der Ansicht, dass die in den Bereich der Rezepturen einbezogenen Rekonstitutionen ausdrücklich auch im Verordnungstext selbst definiert werden sollten. Dabei erachten wir es für zwingend erforderlich, für die Einordnung als Rezeptur oder Fertigarzneimittel zwischen Rekonstitutionen parenteraler Fertigarzneimittel und Rekonstitutionen sonstiger Fertigarzneimittel wie bspw. das Auflösen eines Antibiotikapulvers zur Herstellung der Anwendungsfertigkeit bei Kindern - zu unterscheiden. Nur erstere werden unter 2

3 einer parenteralen Zubereitung vergleichbaren (aseptischen) Bedingungen hergestellt. Wir schlagen deshalb folgende Änderung des 1a Nr. 8 ApoBetrO-E vor: Im Sinne dieser Verordnung ist Rezeptur ein in der Apotheke im Einzelfall aufgrund einer Verschreibung oder auf sonstige Anforderung einer einzelnen Person und nicht im Voraus oder durch ein industrielles Verfahren hergestelltes Arzneimittel. Rezeptur im Sinne des Satzes 1 ist auch die Rekonstitution parenteraler Fertigarzneimittel. b. 1a Nr. 9 ApBetrO-E lautet: Im Sinne dieser Verordnung sind Defekturarzneimittel Arzneimittel, die im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs im Voraus entweder in bis zu 100 abgabefertigen Packungen oder in einer diesen entsprechenden Menge an einem Tag hergestellt oder die durch maschinelle Verfahren neu verpackt werden. Diese um die letzte Alternative erweiterte Definition der Defektur ist im Zusammenhang mit 8 Abs. 2 ApBetrO-E bzw. 14 Abs. 2 ApBetrO-E zu bewerten. Danach wird für jede Defektur die Durchführung von Probennahmen und deren Prüfung, die Anfertigung eines Prüfprotokolls sowie die Erstellung einer Packungsbeilage vorausgesetzt. Vor diesem Hintergrund lehnen wir die Ausweitung der Begriffsbestimmung der Defektur in 1a Nr. 9 ApBetrO-E ausdrücklich ab. Insbesondere ist nicht nachvollziehbar, weshalb jedes unter die weite Definition des 1a Nr. 9 ApBetrO-E fallende Arzneimittel den hohen Anforderungen der 8 Abs. 2, 14 Abs. 2 ApBetrO-E unterstellt werden soll. Dies gilt namentlich für die gem. 21 Abs. 2 Nr. 1 AMG zulassungsfreien Arzneimittel, die lediglich deshalb im Voraus hergestellt werden, da aufgrund häufiger ärztlicher Verordnungen von einer regelmäßigen Abgabe im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs ausgegangen werden darf (sog. verlängerte Rezeptur). Auch diese fielen nach der Neudefinition in 1a Nr. 9 ApBetrO-E unter den Begriff der Defektur, weshalb 3

4 für ihre Abgabe u.a. die Prüfung des Endproduktes und die Erstellung einer Packungsbeilage gemäß 14 Abs. 2 ApBetrO-E erforderlich wäre. In der Versorgungswirklichkeit wird es aber praktisch nicht möglich sein, für die im Wege der verlängerten Rezeptur hergestellten Defekturen, bei denen es im typischen Fall um wenige (5 bis 20) Packungseinheiten geht, stoffbezogene Prüfungen oder gar Gehaltsbestimmungen durchzuführen und eine Packungsbeilage nach den Anforderungen des 11 AMG zu erstellen. Die Herstellung solcher Arzneimittel wäre dann in der Apotheke nicht mehr möglich bzw. erheblich erschwert, da dann jede Rezeptur einzeln hergestellt werden müsste. Darüber hinaus lässt sich die Erweiterung der Defekturen in 1a Nr. 9 ApBetrO- E auf in der Apotheke durch maschinelles Verfahren neu verpackte Arzneimittel nicht begründen. Derartige Arzneimittel können nicht unter den historisch gewachsenen Terminus der Defektur gefasst werden, für den im Voraus hergestellte nicht neu verpackte Arzneimittel charakteristisch sind. Die maschinelle Neuverpackung von Arzneimitteln erfordert vielmehr eine gesonderte Begriffsdefinition. Vor diesem Hintergrund sind die Neuregelungen zur Defektur in 1a Nr. 9, 8 Abs. 2 und 14 Abs. 2 ApBetrO-E nicht tragfähig. Wir schlagen deshalb vor, diese Regelungen wieder zu streichen und an den aktuell gültigen Bestimmungen zu Defekturen in 8 ApBetrO festzuhalten. 2. 2a ApBetrO-E: Qualitätsmanagementsystem Nach dem neuen 2a Abs. 1 ApBetrO-E muss die Apotheke auch über ein funktionierendes Qualitätsmanagementsystem (QM-System) verfügen, soweit Defekturarzneimittel hergestellt werden. Die Verordnungsbegründung führt hierzu aus: Mit Absatz 1 wird festgelegt, wann die Apotheke ein funktionierendes Qualitätsmanagementsystem (QM- System) betreiben muss (eine Zertifizierung des QM- 4

5 Systems wird nach dieser Rechtsvorschrift nicht gefordert). Der VZA begrüßt die Einführung eines QM-Systems, das die qualitativ hochstehende Versorgung mit Arzneimitteln absichert. Die in 2a ApBetrO-E vorgeschlagene Regelung trägt diesem Zweck nach Ansicht des VZA jedoch nicht weit genug Rechnung. Vielmehr ist es für eine qualitativ hochstehende Arzneimittelversorgung erforderlich, dass jede Apotheke, die Arzneimittel herstellt - also nicht nur die Apotheken, die Defekturarzneimittel bzw. patientenindividuelle parenterale Arzneimittel gemäß 35 ApBetrO-E herstellen oder eine patientenindividuelle Verblisterung gemäß 34 ApBetrO-E durchführen - über ein QM-System verfügt. Wir schlagen deshalb vor, den Halbsatz soweit Defekturarzneimittel hergestellt werden. in 2a ApBetrO-E zu streichen ApBetrO-E: Wissenschaftliche und sonstige Hilfsmittel Der geänderte 5 S. 1 ApBetrO-E dereguliert die Anforderungen an wissenschaftliche und sonstige Hilfsmittel. Die Auswahl dieser Hilfsmittel wird vollständig in das Ermessen des Apothekers gelegt. Nach 5 S. 2 ApBetrO-E können die wissenschaftlichen Hilfsmittel darüber hinaus auch auf elektronischen Datenträgern verfügbar sein. Wir begrüßen im Allgemeinen die Absicht zur Deregulierung der Erfordernisse wissenschaftlicher und sonstiger Hilfsmittel in der Apotheke. Die in 5 ApBetrO-E vorgeschlagene Neuregelung geht nach Ansicht des VZA jedoch zu weit. Der Verzicht auf ein konkret bezeichnetes Mindestmaß von in jeder Apotheke vorhandenen wissenschaftlichen und sonstigen Hilfsmittel führt zu einer unnötigen Intransparenz, da der einzelne Apotheker anhand der Apothekenbetriebsordnung nicht mehr erkennen kann, welche wissenschaftlichen oder sonstigen Hilfsmittel zwingend in der Apotheke vorhanden sein müssen. Es ist auch zu erwarten, dass die Anforderungen im Einzelnen von den jeweils zuständigen Aufsichtsbehörden unterschiedlich ausgelegt werden. Wir regen deshalb an, es bei der bisherigen spezifischen Aufzählung in Nr. 1 zu belassen. 5

6 Des Weiteren sollte das Neue Rezeptur-Formularium (NRF) in jeder Apotheke verfügbar sein. Zusätzliche auf die pharmazeutischen Belange ausgerichtete wissenschaftliche Hintergrundinformationen, die das NRF gerade für den Bereich von (Individual-) Rezepturen liefert, sind aus unserer Sicht unverzichtbar. Wir schlagen deshalb folgende Änderung in 5 Nr. 1 ApBetrO-E vor: In der Apotheke müssen vorhanden sein: wissenschaftliche Hilfsmittel, die zur Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln im Rahmen des Apothekenbetriebs notwendig sind, insbesondere das Arzneibuch, der Deutsche Arzneimittel-Codex, ein Verzeichnis der gebräuchlichen Bezeichnungen für Arzneimittel und deren Ausgangsstoffe (Synonym- Verzeichnis) sowie das Neue Rezeptur Formularium (NRF) ApBetrO-E: Rezepturarzneimittel Die neu eingefügten 7 Abs. 1a und 1b ApBetrO-E legen Anforderungen an die Herstellung und Dokumentation von Rezepturarzneimitteln fest. Diese übernehmen Elemente der EG-Anforderungen an die Gute Herstellungspraxis. Auch gilt nach der Verordnungsbegründung die Leitlinie der Bundesapothekerkammer zu Qualitätssicherung Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Rezeptur- und Defekturarzneimittel als Empfehlung. Wir begrüßen die Empfehlung, die Leitlinien der Bundesapothekerkammer bei der Herstellung von Rezepturen im Allgemeinen zu berücksichtigen, ebenso wie die maßvolle Übernahme von sinnvollen Elementen der Guten Herstellungspraxis. Sie stehen im Einklang mit dem Ziel einer qualitativ hochwertigen Versorgung (zu den konkreten Anforderungen bzgl. patientenindividueller parenteraler Arzneimittelherstellungen in 35 ApBetrO-E nehmen wir noch nachfolgend im Rahmen des 35 ApBetrO-E Stellung, vgl. hierzu unter 7.). 6

7 5. 11a ApBetrO-E: Tätigkeiten im Auftrag 11a ApBetrO-E lautet: (1) Über die Vergabe von Tätigkeiten im Auftrag, insbesondere zur Herstellung oder Prüfung von Arzneimitteln, muss ein schriftlicher Vertrag zwischen der Apotheke als Auftraggeber und einem anderen Betrieb als Auftragnehmer bestehen, der in beiden Betrieben vorliegen muss. In dem Vertrag sind die Verantwortlichkeiten jeder Seite klar festzulegen. Insbesondere im Fall der Herstellung patientenindividueller parenteraler Zubereitungen verbleibt die Verantwortung für die Information und Beratung des verordnenden Arztes bei der Apotheke als Auftraggeber. (2) Der Apothekenleiter darf eine Arzneimittelherstellung gem. Abs. 1 erst in Auftrag geben, wenn ihm für das betreffende Arzneimittel eine Verordnung des Arztes vorliegt und sich nach Prüfung der Verordnung keine Bedenken ergeben haben. 7 findet entsprechende Anwendung. Der Auftraggeber hat sich zu vergewissern, dass der Auftragnehmer über eine Erlaubnis nach 13 des Arzneimittelgesetzes verfügt. (3) Der Apothekenleiter muss sicherstellen, dass der Auftragnehmer keine ihm vertraglich übertragene Arbeit ohne seine schriftliche Genehmigung an Dritte weiter vergibt. Der Apothekenleiter muss sich rückversichern, dass der Auftragnehmer im Falle einer Auftragsherstellung oder Auftragsprüfung die Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis gemäß dem EG-GMP Leitfaden und insbesondere die vorgegebenen Herstellungs- und Prüfanweisungen einhält. Wir halten die Vorschrift des 11a ApBetrO-E in dieser Form für rechtswidrig. Sie berücksichtigt nicht die gesetzliche Regelung des 11 Abs. 3 Apothekengesetz (ApoG), die nach dem Grundsatz des Vorrangs des Gesetzes über der Vorschrift einer Rechtsverordnung wie der Apothekenbetriebsordnung steht. 11 Abs. 3 ApoG lautet: 7

8 Der Inhaber einer Erlaubnis zum Betrieb einer Krankenhausapotheke darf auf Anforderung des Inhabers einer Erlaubnis zum Betrieb einer öffentlichen Apotheke die im Rahmen seiner Apotheke hergestellten anwendungsfertigen Zytostatikazubereitungen an diese öffentliche Apotheke oder auf Anforderung des Inhabers einer Erlaubnis zum Betrieb einer anderen Krankenhausapotheke an diese Krankenhausapotheke abgeben. Dies gilt entsprechend für den Inhaber einer Erlaubnis zum Betrieb einer öffentlichen Apotheke für die Abgabe der in Satz 1 genannten Arzneimittel an eine Krankenhausapotheke oder an eine andere öffentliche Apotheke. Eines Vertrages nach 14 Abs. 3 oder 4 bedarf es nicht. a. Die Regelung in 11a Abs. 1 ApBetrO-E ist in ihrer jetzigen Form mit 11 Abs. 3 ApoG nicht zu vereinbaren. 11a Abs. 1 S. 1 ApBetrO-E setzt generell das Vorliegen eines schriftlichen Vertrages voraus, was nach 11 Abs. 3 S. 3 ApoG für die Fälle des 11 Abs. 3 S. 1 und 2 ApoG gerade entbehrlich ist. Auch knüpft 11 Abs. 3 ApoG die Auftragsvergabe nicht an das Vorliegen einer Herstellungserlaubnis nach 13 AMG, wie es 11a Abs. 2 S. 3 ApBetrO-E vorschreibt. Vielmehr ermöglicht 11 Abs. 3 ApoG gerade die Herstellung der Apotheken untereinander, die typischerweise nicht über eine Herstellungserlaubnis nach 13 AMG verfügen. Diesbezüglich ist auch die Vorschrift des 11a Abs. 3 S. 2 ApBetrO-E missverständlich, nach der sich der Apothekenleiter rückversichern muss, dass der Auftragnehmer im Falle einer Auftragsherstellung oder Auftragsprüfung die Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis gemäß dem EG-GMP Leitfaden und insbesondere die vorgegebenen Herstellungs- und Prüfanweisungen einhält. Es wird nicht klar, inwiefern Fälle verbleiben können, in denen der Auftragnehmer die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis missachten könnte, sofern er wie schon in 11a Abs. 2 S. 3 ApBetrO-E vorausgesetzt über eine Herstellungserlaubnis nach 13 AMG verfügt. Eine Herstellungserlaubnis nach 13 AMG wird gerade nur dann erteilt, wenn vom Hersteller nachgewiesen wird, dass er diese Grundsätze einhält. 8

9 b. Wir regen deshalb an, die Regelung des 11a ApBetrO-E grundlegend zu überarbeiten. Zwar sollte der Verordnungsgeber an einer Regelung zur Auftragsvergabe festhalten. Diese muss jedoch zum Einen mit 11 Abs. 3 ApoG vereinbar sein, zum Anderen muss aus dieser Vorschrift klar hervorgehen, dass einzig die beauftragende Apotheke Herr der Geschehens ist. Dafür muss die Aufgabenverteilung zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer eindeutiger dargestellt werden als in der aktuellen Fassung des 11a ApBetrO-E. Die Regelung muss klar erkennen lassen, dass die beaufragte Apotheke oder der beauftragte Herstellungsbetrieb nach 13 AMG nicht nach außen auftreten, vielmehr die Verordnung allein in den Händen der abgebenden Apotheke, die den Herstellungsauftrag erteilt, verbleibt und auch diese allein dem Patienten und dem Arzt gegenüber verantwortlich ist. Dazu gehört auch, wie im aktuellen 11a ApBetrO-E richtig formuliert, die fachliche Prüfung der Verordnung durch die Apotheke sowie die Information und Beratung des verordnenden Arztes. Ebenso muss aus der Regelung hervorgehen, dass einzig die abgebende Apotheke für die Prüfung der fertigen Rezeptur (Aussehen, Beschriftung usw.) zuständig ist und eine qualifizierte Abgabe durch das Personal der Apotheke zu gewährleisten hat ApBetrO-E: Erwerb und Abgabe von Arzneimitteln, Medizinprodukten und der apothekenüblichen Waren 17 Abs. 1 ApBetrO-E lautet: Arzneimittel dürfen nur von Betrieben und Einrichtungen bezogen werden, die über eine Erlaubnis nach 13 oder 52a des Arzneimittelgesetzes oder einer Erlaubnis nach Art. 40 oder eine Genehmigung nach Art. 77 der Richtlinie 2001/83/EG oder eine Erlaubnis nach Art. 44 oder eine Genehmigung nach Art. 65 der Richtlinie 2001/82/EG verfügen. Die Verordnungsbegründung führt hierzu aus: Mit den Regelungen in Absatz 1 wird festgelegt, dass der Bezug von Arzneimitteln entsprechend den Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG nur von den hierfür berechtigten Betrieben erfolgen darf. 9

10 Aus der Verordnungsbegründung folgt, dass sämtliche Bezüge zwischen öffentlichen Apotheken, die nicht über eine der in 17 Abs. 1 ApBetrO-E genannten Berechtigungen verfügen, unzulässig sind. Mit dieser Begründung ist diese Vorschrift jedoch nicht mit 13 Abs. 2 Nr. 1 AMG vereinbar. Nach dieser Vorschrift bedarf einer Herstellungserlaubnis nach 13 Abs. 1 AMG der Inhaber einer Apotheke für die Herstellung von Arzneimitteln im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs, oder für die Rekonstitution oder das Abpacken einschließlich der Kennzeichnung von Arzneimitteln, die zur klinischen Prüfung bestimmt sind, sofern dies dem Prüfplan entspricht, gerade nicht. 13 Abs. 2 AMG lässt damit insbesondere die Arzneimittelabgabe von Apotheken an Apotheken/Krankenhäuser im Rahmen eines kollegialen Aushelfens auch ohne Herstellungserlaubnis zu. Diese kollegiale Aushilfe ist bspw. bei unseren Mitgliedern in den Fällen wichtig, in denen für die Therapie dringlich seltene Zytostatika benötigt werden, die beispielsweise kurzfristig nur über Schwerpunktapotheken oder pharmazeutische Unternehmen bezogen werden können. Darüber hinaus sollte ein Bezug von Arzneimitteln innerhalb des Filialverbunds einer Apotheke weiterhin zulässig sein, genauso wie die Weitergabe kleiner Mengen von Fertigarzneimitteln bei Lieferengpässen oder Überbeständen. Wir schlagen deshalb folgende geänderte Fassung des 17 Abs. 1 ApBetrO-E vor: Arzneimittel dürfen nur von Betrieben und Einrichtungen bezogen werden, die über eine Erlaubnis nach 13 oder 52a des Arzneimittelgesetzes oder einer Erlaubnis nach Art. 40 oder eine Genehmigung nach Art. 77 der Richtlinie 2001/83/EG oder eine Erlaubnis nach Art. 44 oder eine Genehmigung nach Art. 65 der Richtlinie 2001/82/EG verfügen, soweit der Bezug nicht lediglich innerhalb des Filialverbundes oder im Rahmen kollegialen Aushelfens stattfindet ApBetrO-E: Patientenindividuelle parenterale Arzneimittelherstellung 35 ApBetrO-E führt eine eigene Vorschrift zur patientenindividuellen parenteralen Arzneimittelherstellung in der Apotheke ein. Das begrüßen wir. 10

11 In 35 Abs. 2 S. 3 ApBetrO-E wird allerdings auf 3 Abs. 5a ApBetrO verwiesen. Dort heißt es u.a.: Die Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln, für die ein Qualitätsmanagementsystem nach 2a erforderlich ist, darf auch durch nichtpharmazeutisches Personal erfolgen, soweit es entsprechend qualifiziert ist, über die bei den jeweiligen Tätigkeiten gebotene Sorgfalt nachweislich zu Anfang und danach fortlaufend unterwiesen wird und unter Aufsicht eines Apothekers arbeitet. Die Entscheidung über den Einsatz des nichtpharmazeutischen Personals nach Satz 2 erfolgt durch den Apothekenleiter und ist schriftlich festzulegen. Wir lehnen den Einsatz nichtpharmazeutischen Personals entschieden ab. Die Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln ist eine pharmazeutische Kernaufgabe in der Apotheke, die nicht von nicht-pharmazeutischem Personal wahrgenommen werden kann. Der Einsatz solchen fachfremden Personals ist der Apotheke wesensfremd. Der Einsatz von qualifiziertem pharmazeutischem Personal unterscheidet die Apotheke vielmehr fundamental von den Herstellungsbetrieben nach 13 AMG, weshalb auch unterschiedliche Rechtsregime gelten. Der VZA regt deshalb ab, 35 Abs. 2 Satz 3 ebenso zu streichen wie 3 Abs. 5a ApBetrO-E. In 35 Abs. 4 ApBetrO-E werden die Anforderungen an den Herstellungsraum für sterile parenterale Arzneimittel spezifiziert. Die Vorschrift lautet: (4) Soweit die Arzneimittel keinem Sterilisationsverfahren im Endbehältnis unterzogen werden und die Herstellung nicht im geschlossenen System erfolgt, ist während der Verarbeitung ein Luftreinheitsgrad für Keimzahl und Partikelzahl entsprechend Klasse A der Definition des EG-GMP Leitfadens, Anhang 1, der vom Bundesministerium im Bundesanzeiger in der jeweils aktuellen Fassung bekannt gemacht wird, mit einer geeigneten Hintergrundumgebung erforderlich, die in Bezug auf Partikel- und Keimzahl mindestens der Klasse B oder, bei Einsatz eines Isolators, der Klasse D des Anhangs des Leitfadens entspricht. Von den Anforderungen an die Hintergrundumgebung entsprechend Klasse B kann abgewichen und Klasse C akzeptiert werden, wenn die 11

12 Arzneimittelqualität durch das angewendete Verfahren nachweislich gewährleistet wird. Die Verordnungsbegründung führt zu dieser Regelung aus: Mit Absatz 4 werden die Anforderungen an den Herstellungsraum für sterile parenterale Arzneimittel spezifiziert. Sofern bei einer aseptischen Herstellung die Behältnisse für die Entnahme der zur Verarbeitung vorgesehenen Arzneimittel geöffnet werden (dazu gehören auch kleinste Öffnungen, z.b. durch Anstechen mit einer Kanüle, ohne dass dabei mittels eines geschlossenen Transfersystems eine Barriere gegen die Außenluft erzeugt wird), kann nicht mehr von einem geschlossenen System ausgegangen werden. Daraus resultiert die grundsätzliche Forderung nach der Herstellung unter Reinraumklasse A Bedingungen (Laminar Air flow) in einer Umgebung der Reinraumklasse B. Von den strengen Anforderungen der Hintergrundbedingungen (Klasse B) bei einer aseptischen Herstellung kann abgewichen und eine Reinraumklasse C für die Hintergrundbedingungen akzeptiert werden, wenn auf der Basis einer Validierung ausreichende Ergebnisse vorliegen, aus denen hervorgeht, dass die Arzneimittelqualität durch das angewendete Verfahren gewährleistet wird. Dies entspricht beispielsweise auch dem sog. PIC/S Leitfaden (PIC/S Guide to good practices for the preparation of medicinal products in healthcare establishments, PE 010-3), der Regelungen für die Arzneimittelherstellung in Gesundheitseinrichtungen in und außerhalb der EU trifft. a. Gemäß 35 Abs. 4 S. 2 ApBetrO-E ist es für die Akzeptanz einer Abweichung von der Hintergrundumgebung entsprechend Klasse B auf eine Hintergrundumgebung entsprechend Klasse C des Anhangs 1 EG-GMP Leitfaden ausreichend, wenn die Arzneimittelqualität durch das angewendete Verfahren nachweislich gewährleistet wird. Die Verordnungsbegründung zu dieser Vorschrift konkretisiert diesen Nachweis dahin, dass auf der Basis einer Validierung ausreichende Ergebnisse vorliegen, aus denen hervorgeht, dass die Arzneimittelqualität durch das angewendete Verfahren gewährleistet wird. b. Wir lehnen eine generelle Vorgabe der Reinraumklasse A in B ab. Diese Vorgabe stellt aus unserer Sicht unnötig überhöhte Anforderungen an die Herstellung parenteraler Zubereitungen in der Apotheke. Vielmehr ist es aus unserer Sicht 12

13 im Interesse einer qualitativ hochwertigen Versorgung ausreichend, die Reinraumklasse A in C verbindlich sowie ein Validierungsverfahren vorzugeben. c. Weder aus der Vorschrift selbst noch aus der Begründung geht zudem hervor, wie die geforderte Validierung konkret auszusehen hat. Notwendige Validierungsmaßnahmen insbesondere in Bezug auf die Keimzahl sind aber als maßgebliche Faktoren zur Gewährleistung der nachzuweisenden Arzneimittelqualität anzusehen. Die Partikelzahl der Hintergrundumgebung hat hingegen keine nachgewiesene Relevanz für die Arzneimittelqualität. Deshalb muss nach unserer Ansicht der Verordnungstext des 35 Abs. 4 ApBetrO-E selbst um konkrete Vorgaben zu den erforderlichen Validierungsmaßnahmen eines sterilen Endproduktes bzw. Nährmediums ergänzt werden, die an die Vorgaben der Ziffer III-5.1 des Kommentars zur Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia mit toxischem Potenzial angelehnt sind. d. Der VZA schlägt deshalb vor, 35 Abs. 4 ApBetrO-E wie folgt zu fassen und für die Validierung einen neuen Abs. 4a einzufügen: (4) Soweit die Arzneimittel keinem Sterilisationsverfahren im Endbehältnis unterzogen werden und die Herstellung nicht im geschlossenen System erfolgt, ist während der Verarbeitung ein Luftreinheitsgrad für Keimzahl und Partikelzahl entsprechend Klasse A der Definition des EG-GMP Leitfadens, Anhang 1, der vom Bundesministerium im Bundesanzeiger in der jeweils aktuellen Fassung bekannt gemacht wird, mit einer geeigneten Hintergrundumgebung erforderlich, die in Bezug auf Partikel- und Keimzahl mindestens der Klasse C oder, bei Einsatz eines Isolators, der Klasse D des Anhangs des Leitfadens entspricht. Das angewendete Verfahren ist nach Abs. 4a zu validieren. (4a) Zur Validierung der Steriliät des Endproduktes/Nährmediums ist eine geeignete Simulation des Herstellungsprozesses parenteraler Arzneimittel nach den folgenden Maßgaben zu erarbeiten: 13

14 1. Das Validierungsverfahren setzt die Zubereitung eines der Produktion der Apotheke angemessenen Umfangs von Produktsimulationen voraus. Als angemessen gilt der Umfang von Produktsimulationen, wenn er jährlich mindestens 50 % der durchschnittlichen Tagesproduktionsmenge entspricht und mindestens wöchentlich eine Probennahme durchgeführt wird. 2. Die Simulation des Herstellungsprozesses mit sterilem Nährmedium soll grundsätzlich am Ende eines Produktionsganges durchgeführt werden. 3. Als Flüssignährmedium wird Sojapepton- Caseinpepton nach Ph.Eur. empfohlen. 4. Die befüllten Behältnisse werden 14 Tage bei C bebrütet und dürfen nach diesem Zeitraum keine Trübung aufweisen. 5. Für Revalidierungsverfahren können auch Proben aus Herstellungen entnommen und untersucht werden. 8. Übergangsbestimmungen, 37 ApBetrO-E Die Übergangsvorschrift räumt lediglich zu 35 Abs. 1 und 3 ApBetrO-E eine zweijährige Übergangsfrist ein. Damit wird die wesentliche Norm zum Herstellungsverfahren in 35 Abs. 4 ApBetrO-E gerade nicht einbezogen. Die Umstellung der Apotheken an die neuen Anforderungen des 35 ApBetrO-E sollte jedoch einer einheitlichen Übergangsfrist unterworfen werden, damit die einzelnen Apotheken auch ausreichend Zeit haben, sich an die neuen Anforderungen anzupassen und keine Versorgungslücken entstehen zu lassen. Wir regen deshalb an, die Übergangsbestimmung in 37 ApBetrO-E auf 35 ApBetrO-E insgesamt zu erstrecken. Mit freundlichen Grüßen Dr. Klaus Peterseim Präsident 14