Reinräume Hintergrund Zum Apothekenbetriebsverordnung (ApBetrO) VOM

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1 Reinräume Hintergrund Zum Apothekenbetriebsverordnung (ApBetrO) VOM

2 Reinräume HINTERGRUND ZUM APOTHEKENBETRIEBSVERORDNUNG (ApBetrO) VOM INHALT:- (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) Übersicht Benötigen Sie einen Reinraum? Wenn ja, welche Klasse? Von Apothekern häufig gestellten Fragen... Welche Informationen braucht die Firma Connect 2 Cleanrooms, um ein Angebot vorzubereiten? Erstvaliderung des Reinraums durch die Firma Connect 2 Cleanrooms Weitere jährliche Validerungen des Reinraums durch die Firma Connect 2 Cleanrooms sowie Dokumentationskontrolle (i) Übersicht Nach den Wünschen des Bundesgesundheitsministeriums sollen sich auch Apotheken künftig an die Regeln der Guten Herstellungspraxis (GMP) halten. Die Herstellung von parenteralen und anderen sterilen Arzneimitteln soll künftig in explizit dafür vorgesehenen Räumen stattfinden. Diese müssen laut ApBetrO einen ausreichenden Produkt- und Personenschutz gewährleisten sowie dem EG-GMP Leitfaden einschließlich seiner Anhänge entsprechen. Damit sollen die Standards für Apotheken denen anderer Arzneimittelhersteller angeglichen werden. (ii) Benötigen Sie einen Reinraum? Wenn Sie sich mit einem oder mehreren Fertigungsverfahren befassen - Herstellung von Zytostatika und Parenteralia Zweitverblisterung von Medikamenten Kosmetikazubereitung benötigen Sie höchstwahrscheinlich einen Reinraum, um die Anforderungen der ApBero zu erfüllen (zum Thema Herstellung von Ophthalmika lesen Sie bitte unten zusätzliche Fragen ).

3 (iii) Welche Klasse Reinraum wird benötigt? Reinraum-Klassifizierung A bis D maximal erlaubte Partikelzahl pro m3 (gleich oder größer als die aufgeführte Größe) Ruhezustand Betriebszustand Klasse 0.5 µm 5.0 µm 0.5 µm 5.0 µm A Beispieleinsatz: Herstellung und Abfüllen von aseptischen Produkten B Umgebungsräumen um die Klasse A-Räumen C Herstellung von Lösungen für die anschließende Sterilfiltration D nicht festgelegt nicht festgelegt Handhaben von Komponenten nach dem Waschen (iv) Von Apothekern häufig gestellten Fragen... (Auszug Arzneimittelstellen: Werkbank als separater Raum? Ist eine Parenteralia-Herstellung ohne Schleuse noch möglich? Ist zur Ophthalmika-Herstellung ein Reinraum erforderlich? Muss für die Arzneimittel-Rekonstitution ein separater Raum eingerichtet werden? Umbau Rezeptur und Labor: Was ist zu beachten? Kann eine separate Werkbank für die Rezeptur genutzt werden? Herstellung mit einer Werkbank: Ist ein Umbau der Räume nötig? Spezielle Räume: Gibt es unterschiedliche Genehmigungen? Parenteralia-Herstellung: Eine oder mehrere Schleusen? Herstellung in Reinräumen: Gibt es Ausnahmen für Parenteralia?

4 Arzneimittelstellen: Werkbank als separater Raum? Kann der separate Raum für das Stellen von Arzneimitteln auch meine LAF- Box sein? Die ministeriale Antwort lautete klar, dass die LAF-Box grundsätzlich nicht ausreiche. Man habe sich etwas dabei gedacht, nachzulesen in der offiziellen Begründung, wenn man einen separaten Raum verlangt habe. Schließlich komme es beim Stellen zu verschiedenen "Aufbewahrungsthemen", auf die Tatsache der Lagerung der zu entblisternden und dann zu stellenden Arzneien müsse bedacht werden. Wenn mal vereinzelt in der Box gestellt würde, sei das natürlich in Ordnung, aber das sei auch nicht problematisch, denn für einen solchen Einzelfall gälten ja keine Spezialregeln. Ist eine Parenteralia-Herstellung ohne Schleuse noch möglich? Wir stellten bisher monoklonale Antikörper für unsere Onkologen her. Wir haben noch keinen separaten Raum und auch keine Schleuse. Ist eine Herstellung zurzeit erlaubt und abrechnungsfähig? Alle in Apotheken hergestellten Parenteralia fallen unter die Bestimmungen des neuen 35 ApBetrO. Für die Zubereitung ist ein Reinraum mit entsprechenden Anforderungen einzurichten. Um diese erfüllen zu können, ist auch eine Schleuse unumgänglich. Für die Erfüllung der räumlichen Anforderungen sind in 37 Abs. 1 ApBetrO Fristen von zwei Jahren vorgesehen. Die Herstellung dieser Zubereitungen ist zwar erstmalig in der ApBetrO geregelt, geschieht aber nicht ohne eine vorangegangene Entwicklung. Es hat sich ein Stand von Wissenschaft und Technik entwickelt und es haben sich anerkannte pharmazeutische Regeln herausgebildet. Diese waren und sind gemäß 6 Abs. 1 ApBetrO auch künftig bei der Herstellung zu berücksichtigen. Und da diese (zum Beispiel die QS-Leitlinien der Bundesapothekerkammer zur Herstellung von Parenteralia mit/ohne toxisches Potenzial) schon länger einen Reinraum voraussetzen und auch Überwachungsbehörden bei der Zytostatika-Herstellung diesen als unabdingbare Voraussetzung ansehen, dürfte die Toleranz der Behörden gegenüber Apotheken gering sein, die ohne Reinraum Parenteralia herstellen. Sie sollten die Sachlage mit Ihrer zuständigen Behörde besprechen.

5 Ist zur Ophthalmika-Herstellung ein Reinraum erforderlich? Können Ophthalmika und sonstige sterile Zubereitungen unter einer reinen Werkbank in einem nicht abgeschlossenen Raum ohne Schleusen und Druckunterschieden erfolgen? Die Anforderungen des 35 bezüglich der Schaffung einer geeigneten Reinraum-Infrastruktur bezieht sich auf Arzneimittel zur parenteralen Anwendung, nach EuAB also diejenigen zur Injektion, Infusion oder Implantation. Ophthalmika als Zubereitungen zur Anwendung am Auge oder Zubereitungen zum Spülen zum Beispiel von Körperhöhlen (wie Oxybutynin-Blasenspülung) müssen zwar ebenfalls steril sein, fallen aber nicht unter die oben angeführten Herstellungsbedingungen. Verfügt die Apotheke nicht über einen Reinraum, kann sie diese Anfertigungen nur unter aseptischen Bedingungen durchführen, sofern eine Sterilisation im Endbehältnis ausscheidet. Für die sporadische Anfertigung von Augentropfen erwarten die Aufsichtsbehörden keine reine Werkbank, wohl aber bei regelmäßiger und/oder defekturmäßiger Herstellung von sterilen oder aseptisch hergestellten Arzneimitteln. Je nach dem individuellen Sachverhalt werden sich die Anforderungen der zuständigen Aufsichtsbehörde unterscheiden. Insofern müsste diese zur konkreten Entscheidung kontaktiert warden Kann eine separate Werkbank für die Rezeptur genutzt werden? Für die Rezeptur müssen drei raumhohe Wände den Arbeitsbereich abgrenzen: Reicht eine Werkbank zum Herstellen von Rezepturen nach der neuen Betriebsordnung? Die üblichen Zytostatika-Werkbänke in abgeschlossenen Räumen können für die nicht sterile Rezepturherstellung nicht verwendet werden, da im 4 der neuen Apothekenbetriebsordnung explizit eine eigene Rezeptur gefordert wird: "Für die Herstellung von nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Arzneimitteln ist ein eigener Arbeitsplatz vorzusehen. Der Arbeitsplatz ist von mindestens drei Seiten raumhoch von anderen Bereichen der Apotheke abzutrennen. Seine Wände und Oberflächen sowie der Fußboden müssen leicht zu reinigen sein, damit das umgebungsbedingte Kontaminationsrisiko für die herzustellenden Arzneimittel minimal ist. Der Arbeitsplatz kann auch für die Herstellung von Medizinprodukten oder apothekenüblichen Waren nach 1a Absatz 10 Nummer 1, 2 oder 8 genutzt werden, sofern sich dieser Arbeitsplatz nicht in einem Betriebsraum befindet, der gleichzeitig ausschließlich als Laboratorium dient."

6 Herstellung mit einer Werkbank: Ist ein Umbau der Räume nötig? Da wir zurzeit parenterale Schmerzlösungen unter einer Werkbank in unserem Labor herstellen, möchte ich gerne wissen, inwieweit ich das Labor umbauen müsste, damit ich diese Tätigkeit weiterhin durchführen kann. An wen kann ich mich dann wenden? Die neuen Regelungen zur Apothekenbetriebsordnung sehen vor, dass für die Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung ein separater Raum, zusätzlich zu den grundsätzlichen für den Apothekenbetrieb geforderten Räumen (110 qm) nach 4 ApBetrO (neu) erforderlich ist. Der Raum für die Parenteralia-Herstellung muss nicht in Raumeinheit mit den anderen Betriebsräumen sein. Er darf auch außerhalb, in angemessener Nähe zu den Betriebsräumen liegen und muss über einen Zwischenraum (Schleuse) verfügen. Die Herstellung von Parenteralia in der Werkbank im Labor wird daher zukünftig nicht mehr möglich sein, es sei denn, es lässt sich ein entsprechender Raum mit Schleuse für die Herstellung von Parenteralia in geeigneter Weise davon abtrennen und die Forderung der 110 qm für den Rest der Betriebsräume bliebe erfüllt. Zur Klärung der Lösungsmöglichkeiten sollten Sie sich an Ihre Überwachungsbehörde wenden. Die näheren Anforderungen an den Raum für die Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung regelt der neue 35 in Abs. 3, 4 und 5 ApBetrO (neu). Spezielle Räume: Gibt es unterschiedliche Genehmigungen? Thema: Extra-Räume für parenterale Herstellung beziehungsweise Blistern/Stellen von Arzneimitteln. Wird es zukünftig unterschiedliche Betriebserlaubnisse für Apotheken geben? Wird der "Spezialraum" von der Behörde abgenommen und dann in der Betriebserlaubnis bestätigt? Die Erlaubnisurkunde muss nach 1 Abs. 3 ApoG die Betriebsräume bezeichnen. Üblicherweise wird die Lage mit der postalischen Adresse angegeben. Häufig wird ein Lageplan mit genauer Bezeichnung der Räume mit der Urkunde verbunden, um klarzustellen, für welche Räume die Betriebserlaubnis tatsächlich gilt. Ganz analog wird dies bei externen Betriebsräumen gehandhabt. In der Regel dürfte dann die Erlaubnisurkunde neu ausgestellt werden und zusätzlich die Adresse der ausgelagerten Räume umfassen (gegebenenfalls mit zusätzlich beigefügtem Plan).

7 Wesentliche Veränderungen wie diese sind nach 4 Abs. 6 ApBetrO der zuständigen Behörde vorher (!) anzuzeigen. In der folgenden Kommunikation wird mit der Behörde der weitere Ablauf bestimmt. Eine amtliche Besichtigung der hinzukommenden Räume ist obligatorisch. In der neuen ApBetrO ist bei der Herstellung von Parenteralia nach 35 immer von einer Schleuse die Rede. Nach GMP sind für die Herstellung unter Reinraumbedingungen A in B aber mindestens zwei Schleusen (davon eine Doppelschleuse) notwendig. Wie ist der Text tatsächlich zu verstehen? Reicht eine Schleuse oder muss nach GMP von mehreren Schleusen ausgegangen werden? Ist eine Extra-Materialschleuse notwendig? Ina Ostermoor, Hannover Antwort : Im Wortlaut der 4. Verordnung zur Änderung der Apothekenbetriebsordnung gibt es hinsichtlich der neuen Vorschriften in 35 Abs. 3 ApBetrO (neu) keinen Hinweis auf die Erfordernis von zwei Schleusen. Stattdessen wird der Zugang zu dem Herstellungsraum für Parenteralia über einen Zwischenraum (Schleuse) gefordert, der für die Aufrechterhaltung der im Herstellungsraum erforderlichen Reinraumklassen geeignet ist. Auch die Materialien müssen über diese Schleuse in den Raum gebracht werden. Die Ausführungen zu den Anforderungen an die Bedingungen für die Reinraumklassen unter denen die Herstellung zu erfolgen hat, werden in 35 Abs. 4 ApBetrO (neu) beschrieben und können anhand unterschiedlicher verfahrenstechnischer oder herstellungsbedingter Voraussetzungen unterschiedlich sein. Daher sind auch die Anforderungen an den Zwischenraum (Schleuse) im Einzelfall unterschiedlich. Wir empfehlen daher, die Planungen für einen entsprechenden Herstellungsraum und den notwendigen Zwischenraum (Schleuse) in Abstimmung mit der Überwachungsbehörde vorzunehmen. Für die Einrichtung der Schleuse ist eine Übergangsfrist von 24 Monaten vorgesehen. Herstellung in Reinräumen: Gibt es Ausnahmen für Parenteralia? Laut neuer Apothekenbetriebsordnung dürfen Parenteralia (also auch zum Beispiel Beutel für Schmerzpumpen) nur noch in abgetrennten Räumen mit Schleuse hergestellt werden. Eine abgetrennter Rezepturraum mit Sterilbank würde nicht mehr reichen. Soll das wirklich so umgesetzt werden oder gibt es Ausnahmen? Denn aus pharmazeutischer Sicht ist für die Herstellung von Schmerzbeuteln keine Schleuse notwendig. Antwort : Die neuen Vorgaben in 35 (Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung) Apothekenbetriebsordnung, die nach der 4. Verordnung zur Änderung der Apothekenbetriebsordnung vorgesehen sind, machen einen separaten Raum für die Herstellung von parenteralen Arzneimitteln erforderlich. Dabei werden keine Ausnahmen für parenterale Arzneimittel für einzelne oder bestimmte Anwendungsgebiete genannt. Dieser

8 separate Raum darf nicht für andere Tätigkeiten genutzt werden (Ausnahme: Herstellung anderer steriler Zubereitungen gemäß Arzneibuch). Der Zugang zu diesem Herstellungsraum muss wegen der Anforderungen an die Reinraumklassen für die Herstellung von Parenteralia über einen Zwischenraum, eine Schleuse, erfolgen. Auch die Materialien müssen über diese Schleuse in den Raum gebracht werden. Für die Einrichtung der Schleuse ist eine Übergangsfrist von 24 Monaten vorgesehen. Die Regelungen für die Herstellung von Parenteralia orientieren sich sowohl am Arzneibuch als auch an den Leitlinien der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung "Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia ohne toxisches Potential / mit toxischem Potential", die auf der Homepage der ABDA unter > Die Apotheke > Qualitätssicherung zur Verfügung stehen. Muss für die Arzneimittel-Rekonstitution ein separater Raum eingerichtet werden? Fällt die Rekonstitution von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung unter die Herstellung von Parenteralia, das heißt müsste dafür ein separater Raum eingerichtet werden? Oder kann dies in einer Steri-Box im Labor erfolgen? Die Rekonstitution eines Fertigarzneimittels ist im AMG definiert als Überführung in seine anwendungsfähige Form unmittelbar vor seiner Anwendung gemäß den Angaben der Packungsbeilage oder im Rahmen der klinischen Prüfung nach Maßgabe des Prüfplans. Handelt es sich dabei um ein steriles Arzneimittel, das gemäß Packungsbeilage so zur Injektion oder Infusion aufbereitet wird, fällt die Rekonstitution unter die Bestimmungen des 35 Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung. Im Gegensatz zum 34 (Stellen/Verblistern) gibt es im 35 keine erleichterten Bedingungen für die Herstellung im Ausnahmefall für einen einzelnen Patienten. Damit ist auch für die Rekonstitution im Einzelfall ein Reinraum vorgesehen und die Steri-Box im Labor erfüllt die neuen Anforderungen nicht. Die Beauftragung einer anderen Apotheke mit der Rekonstitution wäre derzeit nach 11 Abs. 3 ApoG nur im Fall der Zytostatika möglich. Eine Erweiterung auf andere Arzneimittel steht derzeit im Gesetzgebungsverfahren zur Diskussion

9 Reinräume - Fragen Sie an... 1) Welche Informationen braucht die Firma Connect 2 Cleanrooms, um ein Angebot zu erstellen? a) Reinraumklassifizierung b) Hauptzweck(e) des Reinraums c) Externe Raumabmessungen d) Anforderungen betreffend Schleuse, zusätzliche Infrastruktur e) Angabe betreffend Standort (z.b. 1. Stock, kein Aufzug) usw. e) Informationen zum gewünschten Installationstermin Angebotsabgabe durch die Firma Connect 2 Cleanrooms Innerhalb kürzester Zeit üblicherweise innerhalb von einem Arbeitstag - erhalten Sie ein Angebot mit Preis- sowie Liefer- und Installationsangaben. CAD-Zeichnungen erhalten Sie kurz nach Abklärung der Auftragsbestätigung. 2) Erstvalidierung des Reinraums durch die Firma Connect 2 Cleanrooms Nach Erstinbetriebnahme des Raums wird ein Validierungsverfahren durchgeführt und bescheinigt. 3) Weitere Validierungen Jährlich wird ein Validierungsverfahren durch die Firma Connect 2 Cleanrooms unternommen und entsprechend bescheinigt. Kopien aller orginalen Validierungszertifizierungen werden bei uns aufbewahrt. Connect 2 Cleanrooms Limited Unit 2, Kirkby Lonsdale Business Park, Kirkby Lonsdale, Cumbria, England,

10 Stephen Trundle Vertriebsleiter Deutschland E mail stephen@connect2cleanrooms.de Phone (0) Mobile (0)