UROMITEXAN Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels = Gebrauchsinformation 1/7

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1 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels = Gebrauchsinformation 1/7 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 400 mg/4 ml, Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Mesna 400 mg/4ml 3. DARREICHUNGSFORM Injektionslösung. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt KLINISCHE ANGABEN 4.1. Anwendungsgebiete Verhütung und Reduktion der Blasen- und Harnwegstoxizität von Oxazaphosphorinen (Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid) Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Mindestens dreimal tägliche INTRAVENÖSE Injektion von in einer Dosis von 20 % der Dosis des Oxazaphosphorins, und zwar zum Zeitpunkt der Verabreichung des Zytostatikums sowie nach 4 Stunden und nach 8 Stunden. Da schneller ausgeschieden wird als Oxazaphosphorine und deren aktive Metabolite, muss die intravenöse Injektion mindestens dreimal täglich wiederholt werden. Beispiel: Bei Verabreichung von 2 g eines Oxazaphosphorins um 8:00 Uhr morgens werden zum gleichen Zeitpunkt sowie um 12:00 Uhr und um 16:00 Uhr jeweils 400 mg intravenös injiziert. Bei der ersten Verabreichung darf nicht mit dem Oxazaphosphorin-Präparat vermischt werden. soll unverzüglich nach dem Brechen der Ampulle verwendet werden. In bestimmten Fällen kann es ratsam sein, die Dosis von zu erhöhen: Bei Patienten, die sehr hohe Dosen von Ifosfamid (z. B. 100 mg/kg) erhalten, muss mitunter in einer Dosis von bis zu 30 % der Dosis des Oxazaphosphorins verabreicht werden. Bei Kindern, die besonders hohe Dosen von Cyclophosphamid erhalten, wie z. B. zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, werden kürzere Intervalle (3 statt 4 Stunden) und zusätzliche Gaben von empfohlen (in diesem Fall kann in einer Dosis von bis zu 40 % der Dosis des Oxazaphosphorins verabreicht werden). Bei Risikopatienten, insbesondere bei Harnwegserkrankungen in der Anamnese, Auftreten einer Zystitis oder Endothelschädigung durch vorangegangene Behandlungen mit Oxazaphosphorinen oder Beckenbestrahlungen. Bei einer Dauerinfusion von Ifosfamid über 24 Stunden wird zunächst eine Bolusinjektion von in einer Dosis von 20 % der Dosis von Ifosfamid empfohlen. Diese Injektion wird nach Prähydratation des Patienten und VOR Beginn der Dauerinfusion verabreicht. Der Dauerinfusion wird eine Mischung aus physiologischer Kochsalzlösung mit 5 % Dextrose und in einer Dosis von 60 % 100 % (Maximum) der Dosis von Ifosfamid zugesetzt. Das Gesamtvolumen der Infusionslösung beträgt 3000 ml. Nach Beendigung der 24-stündigen Dauerinfusion soll eine weitere Infusion von

2 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels = Gebrauchsinformation 2/7 in einer Dosierung von 50 % der Ifosfamid-Dosis über 6 bis 12 Stunden verabreicht werden Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Thiolverbindungen oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile; Leber- oder Nierenerkrankungen; Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6) Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung soll unverzüglich nach dem Öffnen der Ampulle verwendet werden. wird ausschließlich INTRAVENÖS injiziert, vorzugsweise in einer Infusion nach Verdünnung mit physiologischer Kochsalzlösung (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die mit Cyclophosphamid und behandelt werden, scheint die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht zu sein. Es zeigten sich Haut- und Schleimhautreaktionen unterschiedlicher Ausdehnung und Schwere (Hautausschlag, Juckreiz, Rötung, Bläschenbildung, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom), lokale Gewebeschwellungen (urtikarielles Ödem), Konjunktivitis, seltene Fälle von Blutdruckabfall einhergehend mit Kreislaufreaktionen und beschleunigter Pulsfrequenz bis 100/min (Tachykardie) sowie beschleunigte Atmung (Tachypnoe) nach schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoiden Reaktionen), Hypertonie, ST-Hebung, Myalgie sowie vorübergehender Anstieg der Werte bestimmter Leberfunktionstests (z. B. Transaminasen). Deshalb sollte der Schutz der Harnwege mit Mesna bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung unter ärztlicher Aufsicht eingeleitet werden. Die schützende Wirkung von ist auf die Harnblase und die ableitenden Harnwege begrenzt. Sämtliche sonstigen Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Zusatzbehandlungen während einer Behandlung mit Oxazaphosphorinen bleiben gültig. Da jede primäre zytostatische Therapie Nierenfunktionsstörungen verursachen kann, sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. verhindert die hämorrhagische Zystitis nicht bei allen Patienten. Vor jeder Behandlung mit Oxazaphosphorinen wird daher eine Morgenurinprobe analysiert, um jegliche Hämaturie festzustellen. Falls sich während der Behandlung mit und Oxazaphosphorinen in der empfohlenen Dosierung eine Hämaturie entwickelt, muss möglicherweise je nach Schweregrad der Hämaturie die Dosis der Oxazaphosphorine reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden. Nach einer Behandlung mit wurden zum Teil organspezifische Überempfindlichkeitsreaktionen (hyperergische Reaktionen) beobachtet. Aufgrund möglicher anaphylaktoider Reaktionen ist sicherzustellen, dass eine geeignete Notfallbehandlung zur Verfügung steht. Siehe auch Abschnitt Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Klinische Studien haben gezeigt, dass die zytostatische Aktivität von Oxazaphosphorinen und anderen Antineoplastika wie Adriamycin, Doxorubicin, BCNU, Methotrexat und Vincristin nicht modifiziert. Auch die therapeutische Wirkung von Digitalispräparaten wird nicht beeinflusst. Unter der Behandlung mit kann es zu einem falsch positiven Nachweis von Ketonkörpern im Urin sowie zu falsch positiven oder negativen Reaktionen bei Streifentests zum Nachweis von Erythrozyten im Urin kommen. Beim Nachweis von Ketonkörpern ist der Farbton allerdings eher rotviolett als violett, weniger stabil und entfärbt sich sofort durch Zugabe von Eisessig. Zum genauen Nachweis von Erythrozyten im Urin wird die Urinmikroskopie empfohlen.

3 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels = Gebrauchsinformation 3/ Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Obwohl Tierversuche keine schädlichen Wirkungen gezeigt haben, liegen nicht genügend Daten vor, um die Unschädlichkeit der Behandlung mit während der Schwangerschaft und Stillzeit zu belegen. Allein der behandelnde Arzt ist dazu befugt, über eine Behandlung während dieser Zeit zu entscheiden Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Nicht zutreffend Nebenwirkungen Da in Kombination mit Oxazaphosphorinen oder einer Polychemotherapie auf Basis von Oxazaphosphorinen verabreicht wird, ist es oft schwierig, die Nebenwirkungen von von den Nebenwirkungen der gleichzeitig verabreichten Zytostatika abzugrenzen. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien häufig beobachtet und/oder spontan berichtet wurden, sind Übelkeit, Erbrechen, Flatulenz, Durchfall, Obstipation, Koliken (z. B. Unterbauchschmerzen), Anorexie, grippeähnliche Symptome, Fieber, Rigidität, Hautrötung, Husten, Pharyngitis, Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen und Arthralgie. Weitere häufige Nebenwirkungen wie Leukopenie, Granulozytopenie, Anämie, Alopezie und Pneumonie können nicht auf die Verabreichung von zurückgeführt werden, sondern müssen als Nebenwirkungen der gleichzeitig verabreichten Zytostatika betrachtet werden. Häufigkeitstabelle Infektionen und parasitäre Erkrankungen Blutes und des Lymphsystems Immunsystems Herzerkrankunge n Sehr häufig (> 1/10) Sehr häufig (> 1/10) Häufig (> 1/100 < 1/10) Pharyngitis Anorexie Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen Häufig (> 1/100 < 1/10) Gelegentlich (> 1/1000 < 1/100) Gelegentlich (> 1/1000 < 1/100) Selten (> 1/ < 1/1000) Selten (> 1/ < 1/1000) Sehr selten (< 1/10 000), und vereinzelte Fälle Organsystemklassen Thrombozytopenie (Überempfindlichkeit) Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktoide Reaktionen Konjunktivitis Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Nervensystems Augenerkrankungen Organsystemklassen Sehr selten (< 1/10 000) und vereinzelte Fälle ST-Strecken- Hebung, Tachykardie

4 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels = Gebrauchsinformation 4/7 Sehr selten (< 1/10 000), und vereinzelte Fälle Kreislaufreaktionen, Blutdruckabfall, Blutdruckerhöhung Tachypnoe Atemwegserkrankungen Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur -, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen Sehr häufig (> 1/10) Häufig (> 1/100 < 1/10) Hautrötung Husten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Koliken, Unterbauchsch merzen, Flatulenz Arthralgie, Rückenschmerzen Fieber, Muskelsteifigkeit, grippeähnliche Symptome Gelegentlich (> 1/1000 < 1/100) Selten (> 1/ < 1/1000) Reaktionen an der Injektionsstelle Organsystemklassen Gefäßerkrankungen Haut- und Schleimhautreaktionen: Hautausschlag, Juckreiz, Hautrötung, Bläschenbildung, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson- Syndrom, urtikarielles Ödem, lokale Gewebeschwellung Myalgie, Gliederund Gelenkschmerzen Schwäche, Schleimhautreaktionen, Kraftlosigkeit, Erschöpfung Abnahme der Thrombozytenzahl, beschleunigte Atmung, Anstieg der Wert von Leberfunktionstests, Anstieg der Transaminasen In klinischen Studien mit Patienten im Alter von über 65 Jahren wurden keine für diese Altersgruppe spezifischen Nebenwirkungen beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle In seltenen Fällen wurden Venenreizungen an der Injektionsstelle beobachtet.

5 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels = Gebrauchsinformation 5/7 Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen über: Belgien Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxemburg Direction de la Santé: -medicaments-vaccins/index.html Centre Régional de Pharmacovigilance de Lorraine: Überdosierung Wie die klinischen Studien mit zeigen, scheint die maximale verträgliche Dosis einer intravenösen Einzelinjektion bei mg Mesna pro kg Körpergewicht zu liegen. Bei höheren Dosen sind verstärkte Nebenwirkungen zu erwarten, wie zum Beispiel Übelkeit, Erbrechen, Koliken, Durchfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Glieder- und Gelenkschmerzen, Kraftlosigkeit wie z. B. Erschöpfung und Schwäche, Depression, Reizbarkeit, Hautausschlag, Blutdruckabfall und Tachykardie (siehe auch Abschnitt 4.8). In einer Studie mit einer Dosierung von 70 bis 100 mg Mesna pro kg Körpergewicht wurden jedoch keine schweren toxischen Wirkungen auf das hämatopoetische System, die Leberfunktion, die Nierenfunktion sowie das Zentralnervensystem beobachtet. Die Behandlung ist symptomatisch unter Berücksichtigung des eingeleiteten Chemotherapie-Schemas. Die Medikation ist je nach therapeutischem Ansprechen zu reduzieren, anzupassen oder abzusetzen. Es gibt kein spezifisches Antidot. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika. ATC-Code: V03AF01. ist ein Uroprotektor, ein Antidot von Acrolein, eines die Blasenschleimhaut reizenden Metaboliten, der bei der Biotransformation von Oxazaphosphorinen (Cyclophosphamid, Ifosfamid) entsteht. Durch die Bindung an die toxischen Metabolite von Oxazaphosphorinen verhindert Schädigungen der Harnblase Pharmakodynamische Eigenschaften Nach intravenöser Injektion wird schnell durch Autoxidation unter Disulfidbrückenbildung in einen einzigen und stabilen Metaboliten, das Dimesna, umgewandelt. Dimesna verbleibt im Intravasalraum. Nach dem Transport in die Nieren wird Dimesna im Tubulusepithel größtenteils durch einen enzymatischen Mechanismus zu einer freien Thiolverbindung reduziert, die in der Lage ist, im Urin chemisch mit Acrolein und anderen aggressiven Metaboliten der Oxazaphosphorine zu reagieren. Diese werden in der Form eines stabilen und löslichen Thioethers blockiert, der rasch und vollständig aus dem Organismus ausgeschieden wird. Dieser Detoxifizierungsprozess verhindert die Entwicklung einer hämorrhagischen Zystitis und beugt den Läsionen der Blasenschleimhaut vor, die nach der Verabreichung von Cyclophosphamid, Trofosfamid und Ifosfamid entstehen können, ohne jedoch die zytostatische Aktivität dieser Wirkstoffe zu beeinflussen.

6 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels = Gebrauchsinformation 6/ Pharmakokinetische Eigenschaften Nach intravenöser Verabreichung von in einer Dosierung von 60 mg/kg beträgt die initiale Serumhalbwertszeit 0,17 Stunden und die Eliminationshalbwertszeit 1,08 Stunden. wird so gut wie nicht von den Geweben aufgenommen. Die Elimination über die Nieren beginnt unmittelbar nach der Injektion. Nach der Nierenpassage stellt die Harnblase das entscheidende Kompartiment für die Bioverfügbarkeit von dar, die bei intravenöser Gabe auf 50 % geschätzt wird Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität Subchronische Toxizität Mutagenes und karzinogenes Potenzial Reproduktionstoxizität 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1. Liste der sonstigen Bestandteile Ampullen zu 400 mg: Natriumedetat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke Inkompatibilitäten ist IN VITRO inkompatibel mit Platinderivaten und Stickstofflost. Deshalb dürfen Zytostatika auf Basis von Oxazaphosphorinen und nicht über denselben Infusionszugang mit Platinderivaten oder Stickstofflost kombiniert werden Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 C lagern. Nach Öffnen der Ampulle muss der Inhalt unverzüglich verwendet werden Art und Inhalt des Behältnisses Packung mit 15 Ampullen zu 4 ml Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Keine besonderen Anforderungen. 7. INHABER DER ZULASSUNG

7 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels = Gebrauchsinformation 7/7, Bd René Branquart 80, B-7860 Lessines, Belgien 8. ZULASSUNGSNUMMERN 400 mg/4 ml, Injektionslösung : BE ABGABEFORM Rezeptpflichtig 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 12 August Datum der letzten Verlängerung: unbegrenzte Validität. 10. STAND DER INFORMATION Datum der Genehmigung: 06/2015