4. Biochemie- Seminar

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1 4. Bichemie- Seminar 4. Bichemie- Seminar Stffwechsel der Khlenhydrate I Verweise mit [L] beziehen sich auf Bichemie und Pathbichemie vn Löffler, Petrides, Heinrich; 8. Auflage. Khlenhydrate allgemein - Khlenhydrate sind Ketne der Aldehyde eines mehrwertigen Alkhls - Khlenhydrate haben die Tendenz zu plymerisieren - Fucse (in Glykprteinen) ist der einzige L-Zucker, den der Körper verarbeiten kann Klassifizierung - Mnsaccharid = Khlenhydrat, das nicht durch Hydrlase in einfacheres Khlenhydrat umgewandelt werden kann; allgemein C n H 2n O n, wbei n = 3-8 Aldse = Mnsaccharid, das eine Aldehydgruppe enthält Ketse = Mnsaccharid, das eine Ketgruppe enthält - Oligsaccharid = Verknüpfung vn wenigen (2 10) Mnsacchariden - Plysaccharid = Plymere (> 10) aus Mnsacchariden Funktinen - Energiespeicher (Glykgen [Tiere], Stärke [Pflanzen]) - Strukturkmpnente (Zellulse, Chitin [Insektenpanzer]) - Zellerkennung (Glykprteine) - Bestandteil vn DNA, RNA, Cfaktren (ATP, NAD), Glykprteine, Glyklipide Aerber und anaerber Abbau der Glucse (Glyklyse) Die anaerbe Glyklyse - die anaerbe Glyklyse findet vllständig im Zytsl statt - sie ist besnders wichtig für Erythrzyten (haben keine Mitchndrien) für Zellen des ZNS bei unzureichender Sauerstffversrgung bei der initialen Muskelarbeit - wird unterteilt in 3 Phasen: Investment-Phase (mit ATP-Verbrauch) Splitting-Phase (aus 1 C6-Körper werden 2 C3-Körper) Gewinn-Phase (ATP-Gewinn durch Substratkettenphsphrylierung) - 1 -

2 4. Bichemie- Seminar Stffwechsel der Khlenhydrate I Investment-Phase - irreversibel, hierbei wird ATP verbraucht - Hexkinase in allen Zellen des Organismus nachweisbar K M = 50 μml/l - Gluckinase (Hexkinase IV) in der Leber und Pankreas-β-Zellen K M = 10 mml/l - Funktin der Hexkinasen durch Phsphrylierung kann C6-Körper die Zelle nicht per Diffusin verlassen der Glucse-Einwärts-Gradient wird aufrechterhalten - Aldse Ketse 3. - irreversibel, hierbei wird ATP verbraucht - zentraler Schritt der Glyklyse - Aktivität hch bei geringer Zell-Energie; Aktivität niedrig bei hher Zell-Energie; Regulatin siehe unten Splitting-Phase 4. - Frc-1,6-Bisp Ketn + Aldehyd - Isfrmen der Aldlase: Aldlase A: Muskelgewebe Aldlase B: Leber, Niere 4.1 Reaktin ist möglich, weil Reaktinsprdukt ständig entfernt wird - 2 -

3 4. Bichemie- Seminar Stffwechsel der Khlenhydrate I Gewinn-Phase Bildung eines Halbacetals über die Cysteinseitengruppe des Enzyms - Oxidierung der Aldehydgruppe mittels NAD +, - Übertragung vn anrganischem HPO 4 an xidierte Stelle [es entsteht ein Phsphrsäure-Anhydrid] - WICHTIG: die Phsphat sind unterschiedlich gebunden: Ester- und Säureanhydrid- Bindung - Cfaktr: NAD + - Substratkettenphsphrylierung: Phsphat wird auf ATP übertragen - Cfaktr: Mg alternativer Stffwechselweg in Erythrzyten 2,3-BPG bindet allsterisch an Hb und stabilisiert dessen Desxy-Frm geringere Affinität zum O 2, Rechtsverschiebung der Bindungskurve C3-Phsphatgruppe ist nicht energiereich genug - entfernt ein Wassermlekül; aus PEP kann mehr Energie gewnnen werden als aus 2-PG - Enlase effektiv durch Flurid hemmbar, s.u. - irreversibel, Substratkettenphsphrylierung: Phsphat wird auf ATP übertragen - Cfaktr: Mg hierbei wird das in Schritt 5 verbrauchte NAD + vn NADH/H + zu NAD + regeneriert - Cfaktr: NADH/H + Nettbilanz pr Glucsemlekül Hexkinase Phsphfructkinase-1 3-Phsphglyceratkinase Pyruvatkinase Summe -1 ATP -1 ATP +2 ATP +2 ATP +2 ATP Einschleusung anderer Hexsen - Mannse Mannse-6-Phsphat Frc-6-P - Fructse DHAP + Glyceral - Galactse Gal-1-P UDP-Gal UDP-Glc Glc-1-P Glc-6-P - 3 -

4 Die aerbe Glyklyse 4. Bichemie- Seminar Stffwechsel der Khlenhydrate I - hier werden Pyruvat und NADH xidativ abgebaut; es entsteht kein Lactat - Energieausbeute ist erheblich höher - weiteres siehe Citratzyklus Regulatin der Glyklyse Hexkinase - allsterische Prdukthemmung durch Glucse-6-Phsphat [physilgisch untergerdnete Rlle] Phsphfructkinase-1 - Enzym-Induktin (PFK-1, PFK-2) durch Insulin - allsterische Aktivierung durch AMP - allsterische Aktivierung durch Fructse-2,6-Bisphsphat PFK-2 ist bifunktinell mit Kinase- und Phsphatase-Aktivität [phsphryliert Kinase, dephsphryliert Phsphatase] Frc-6-P stimuliert die PFK-2-Kinaseaktivität! Hunger: Glucagn und Adrenalin-Aussschüttung Adenylatcyclase camp Prteinkinase A Phsphrylierung der PFK-2 (Phsphatase-Dmäne aktiv) Frc- 2,6-Bisp Glyklyse Nahrung: Insulin Prteinkinase B Phsphdiesterase camp Dephsphrylierung der PFK-2 (Kinase-Dmäne aktiv) Frc-2,6-Bisp Glyklyse - allsterische Inhibitin durch ATP, Citrat Pyruvatkinase - allsterische Aktivierung durch Frc-1,6-Bisp ( feed-frward -Aktivierung) - allsterische Hemmung durch ATP, Acetyl-CA, Alanin, freie Fettsäuren - 4 -

5 Hemmstffe der Glyklyse mit klinischer Relevanz 4. Bichemie- Seminar Stffwechsel der Khlenhydrate I Arsen - bildet in Glyceral-3-P-Dehydrgenase-Reaktin Arsen-3-Phsphglycerat - dieses ist instabil und zerfällt, es kann kein ATP gebildet werden hämlytische Anämie Natrium-Flurid - hemmt kmpetetiv Enlase-Reaktin - verwendet in Blutprben zur Blutglucsebestimmung (snst würden Erys durch Glyklyse die Glucse aufbrauchen) - hemmt z.b. auch Glyklyse in Mund-Bakterien (Verwendung flurhaltiger Zahncreme) Glucnegenese - besnders wichtig für ZNS (ca. 140 g/tag) und Erythrzyten, weiterhin für Medulla renalis und Retina Subtrate für Glucnegenese Pyruvat und Stffwechselsubstanzen, die zu Pyruvat metablisiert werden können: - Lactat [Erythrzyten, Muskel] über den Cri-Zyklus (s.u.) Pyruvat PEP - Aminsäuren [besnders Alanin, Glycin, Asparatat, Glutamat; alle außer Lysin und Leucin] über Pyruvat und Oxalacetat PEP - Gylcerl [TAG-Abbau im Fettgewebe; CAVE: nicht Fettsäuren!] über DHAP mit Glyceral-3-Phsphat zu Fructse-1,6-Bisp Umgehung der 3 irreversiblen Glyklyse-Reaktinen Umgehung der Pyruvatkinase-Reaktin - im Mitchndrium: Carbxylierung vn Pyruvat - Verbrauch vn ATP - allsterisch aktiviert durch Acetyl-CA und ATP [ Glucnegenese findet nur statt, wenn genügend Energie in der Zelle vrhanden ist] - Cfaktr: Bitin (Dnatr des CO 2 ) - Oxalacetat kann Mit über einen Shuttle-Mechanismus verlassen (Malat, Aspartat, Citrat) - Verbrauch vn GTP - GTP dient nicht nur als Energielieferant sndern als Dnatr für die Phsphatgruppe Umgehung der Phsphfructkinase-1 Die 3-Phsphglycerat-Kinase aus dem auf die Pyruvatkinase-Umgehung flgenden Schritt verbraucht ebenfalls 1 ATP, d.h. bis zur Umgehung der PFK-1 sind schn 3 energiereiche Bindungen pr C3-Körper verbraucht wrden! - hydrlytische Dephsphrylierung vn Frc-1,6-Bisp - allsterisch aktiviert durch ATP - 5 -

6 4. Bichemie- Seminar Stffwechsel der Khlenhydrate I - allsterisch inhibiert durch AMP und Fructse-2,6-bisphsphat [siehe ben, Regulatin der PFK-1] Umgehung der Hexkinase - hydrlytische Dephsphrylierung vn Glucse-6-Phsphat - Enzym ist an der ER-Membran lkalisiert, s kann die Glucse in Vesikel verpackt und exzyttisch aus der Zelle geschleust werden [der Muskulatur fehlt die Glc-6-Phsphatase, sie kann nur für den Eigenbedarf bis zum Glucse-6-Phsphat Glucnegenese betreiben] hrmnelle Regulatin der Glucnegenese - Glucagn [bei Hunger] und Adrenalin [Fluchtreaktin ZNS muss versrgt sein] stimulieren über camp PKA die Interknversin der PFK-2 [PFK-2 phsphryliert Frc-2,6-Bisp Inhibitin PFK-1 Glyklyse ] - Gluccrticide stimulieren die Induktin vn Schlüsselenzymen der Glucnegenese, z.b. PEP-Carbxykinase Cri-Zyklus Der Hexsemnphsphatweg und seine physilgische Bedeutung [Hexsemnphsphatweg = Pentse- Phsphatweg] Bedeutung des Pentse- Phsphatwegs - ist eng mit Glyklyse verknüpft; liefert durch xidative Decarbxylierung vn Glukse-6- phsphat: Reduktinsäquivalente NADPH/H + reduktive Bisynthesen, Bitransfrmatin (Leber) und Perxid-Entgiftung (Erys) Ribse-5-Phsphat Grundbaustein aller Nukletide (Nukletidbisynthese) - läuft in jeder Zelle im Zytsl ab; Aktivität ist je nach Gewebe und NADPH/H + - der Ribsebedarf aber unterschiedlich - 6 -

7 4. Bichemie- Seminar Stffwechsel der Khlenhydrate I xidativer Teil, irreversibel - [L] Abb Oxidatin, es wird NADP zu NADPH/H + umgewandelt - dies ist die Schrittmacherreaktin Glc-6-P-Dehydrgenase wird über NADP-Bedarf reguliert: NADPH/NADP-Radi hch kein Bedarf, Glc-6-P-DH nicht aktiv NADPH/NADP-Rati niedrig Bedarf, Glc-6-P-DH aktiv 3. - Oxidatin, es wird NADP zu NADPH/H + umgewandelt - durch spntane Decarbxylierung wird CO 2 frei 4.a - Umwandlung der Ketse in eine Aldse 4.b nicht-xidativer Teil, reversibel - [L] Abb Transketlase - überträgt C2-Einheiten - Cfaktr TPP - überträgt Ketse-Einheiten, Akzeptr ist eine Aldse Transaldlase - überträgt C3-Einheiten - übertrag Ketse-Einheiten, Akzeptr ist eine Aldse (Name ist verwirrend!) - 7 -

8 4. Bichemie- Seminar Stffwechsel der Khlenhydrate I Bilanz C5 + C5 C3 + C7 (Transketlase) C7 + C3 C4 + C6 (Transaldlase) 3. C5 + C4 C3 + C6 (Transketlase) Glucse-6-Phsphat-Dehydrgenase zeigt besnders hhe Aktivität in Geweben in denen viel NADPH bereitgestellt werden muss: - Nebennierenrinde Steridhrmnsynthese - Leber FS- + Chlesterinsynth., Bitransfrmatin, Glutathin-Reduktase - Erythrzyten Glutathin-Reduktase - Fettgewebe FS- Synthese besnders niedrige Glc-6-P-DH-Aktivität ist in - Skelettmuskulatur - Herz Glutathin- Reduktase - Erythrzyten sind permanent reaktinsfreudigem O - ausgesetzt [ihre Membran ist in Gefahr xidiert zu werden] das Tripeptid Glutathin (Glu-Cys-Gly) fängt die Sauerstff-Radikale (mithilfe des Enzyms Glutathin-Perxydase) indem vn jeweils 2 Glutathin-Mlekülen die SH-Gruppen des enthaltenen Cystein xidiert und mit dem Radikal zu H 2 O werden - es entsteht ein über eine Disulfidbrücke verbundenes Glutathin-Hmdimer - dieses Glutathindisulfid ( verbrauchtes Glutathin ) kann vm Enzym Glutathin- Reduktase mit Hilfe vn NADPH/H + wieder reduziert werden Erys benötigen keine Ribse sndern ständig NADPH/H + - bei defektem Pentsephsphatweg: hämlytische Anämie Auflösung der Ery- Membran durch Ansammlung vn Perxiden und anderen Radikalen hämlytische Krise bei xidativem Stress (Schmerzen, Fieber, Schüttelfrst, Hk- Abfall); Hauptauslöser: Aspirin, Sulfnamid- Antibitike, Favabhnen - 8 -

9 Lactse- und Fructse- Stffwechsel Lactse-Stffwechsel 4. Bichemie- Seminar Stffwechsel der Khlenhydrate I - siehe [L] Abb Lactse (Disaccharid) wird im Darm durch Lactase in Glucse und Galactse gespalten - Glucse und Galactse sind Epimere (C4), die ineinander überführt werden können; allerdings kann UDP-Galactse-Epimerase nur aktivierte (UDP-)Galactse epimerisieren - dieser Schritt aktiviert die Galactse zu UDP-Galactse - Glc-1-P kann in die Glycgensynthese eingehen der zu Glucse-6-P umgewandelt werden 3. Galactse-Synthese Pathlgie des Galactse-Stffwechsels - Defekt der Uridyltransferase führt zu Anhäufung vn Galactse-1-P nach der Geburt [Muttermilch!] txische Leber- und Nierenschäden Therapie ist die galactsefreie Diät - Defekt der Galactkinase führt zu Anhäufung vn Galaktitl [durch Reduktin der Aldehydgruppe durch die Aldsereduktase Zuckeralkhl der Galactse] smtische Quellung der Augenlinse [ Linsentrübung (Katarakt)] - 9 -

10 Fructse-Stffwechsel 4. Bichemie- Seminar Stffwechsel der Khlenhydrate I - siehe [L] Abb Einschleusung in die Glyclyse findet auf Ebene der C3-Körper statt - Verbrauch vn ATP - Aufspaltung des C6-Körpers in 2 C3-Körper, die in der Glyklyse zu Pyruvat abgebaut werden - Glycerinaldehyd kann unter ATP-Verbrauch vn der Trisekinase zu Glycerinaldehyd-3- Phsphat phsphryliert werden - Aldlase B Aldlase besteht aus 4 Untereinheiten der Isfrmen A, B, C A und C können nur Frc-1,6-Bisp spalten B kann Frc-1,6-Bisp und Frc-1-P spalten; wird in Leber und Niere exprimiert hereditäre Fructseintleranz (Pathlgie des Fructse-Stffwechsels) - Defekt der Aldlase B - Fructse-Zufuhr Anstieg des Fructse-1-Phsphat [wegen Aldlase B- Defekt] Hemmung der Hexkinase Fructsämie, Fructsurie Hemmung der Glykgen-Phsphrylase Glycgenlyse Hemmung der Fructsebisphsphat-Aldlase Glucnegenese Hypglykämie nach Fructsebelastung - Therapie: Vermeidung vn Fructse kmpletter Verzicht auf Süßigkeiten Fructsesynthese (Plylweg) - siehe [L] Abb Fructse ist Energielieferant der Samenflüssigkeit und wird hierfür aus Glucse synthetisiert - NADPH-abhängige Reduzierung - NAD-abhängige Oxidatin an C2-10 -