Hormone und Hormonsystem

Transkript

1 Springer-Lehrbuch

2 Bernhard Kleine Winfried G. Rossmanith Hormone und Hormonsystem Eine Endokrinologie für Biowissenschaftler Mit 82 Abbildungen und 21 Tabellen 123

3 Dr. Bernhard Kleine Medizinische Universitätsklink Freiburg Abteilung Hämatologie/Onkologie Labor Nothnagel Hugstetterstraße Freiburg Professor Dr. Dr. med. habil. Winfried G. Rossmanith Diakonissenkrankenhaus Karlsruhe Rüppurr Diakonissenstraße Karlsruhe Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. ISBN Springer Berlin Heidelberg New York Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer ist ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2007 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. Dieter Czeschlik, Heidelberg Redaktion: Stefanie Wolf, Heidelberg Satz: Druckfertige Vorlagen der Autoren Herstellung: LE-TEX Jelonek, Schmidt & Vöckler GbR, Leipzig Einbandgestaltung: WMXdesign, Heidelberg Umschlagabbildung: links: Androstan-Rezeptor (B. Kleine), rechts: Hypophyse (Breckwoldt M, Neumann F, Bräuer, H (Hrsg) (1991) Exempla endokrinologica: Bildatlas zur Physiologie und Morphologie des endokrinen Systems, Bd. 1. Med Service, München) Gedruckt auf säurefreiem Papier SPIN /3100YL

4 Vorwort Mit diesem Buch dokumentieren wir, wie in den letzten 20 Jahren in der Endokrinologie Gen- und Antikörpertechnologie auf breiter Front Einzug gehalten haben. Wo Schally und Guillemin noch Tonnen von Schweinehypothalami zur Gewinnung von TRH oder GnRH benötigten, wird heute Endokrinologie mit Mikromethoden, mit PCR und mit monoklonalen Antikörpern betrieben. Faktoren wurden zu Hormonen, seit sie kloniert und sequenziert wurden, was für fast alle Hormone gilt. Langsam werden aber auch die Grenzen der Gentechnologie deutlich: Es gibt den Reiz nicht mehr, ein neues Gen zu klonieren, da alle menschlichen Gene identifiziert sind. Es wird daher wichtig, die zeitliche und räumliche Ordnung von Genaktivitäten zu studieren, bei der Embryonal-Entwicklung, bei der Organreifung und nicht zuletzt bei der endokrinen Steuerung. Unser Buch spiegelt auch im Aufbau diese Entwicklung wider: Wir befassen uns zuerst mit der Biochemie und in Ansätzen der Molekularbiologie der Hormone, der Funktion der hormonbildenden Enzyme und mit den Hormonrezeptoren und ihren Charakteristika. Nach der Behandlung der endokrinen Organe und Zellen wenden wir uns den speziellen endokrinen Regulationsmustern zu, bei denen es gerade auf diese zeitliche und räumlich regulierte Genexpression und Hormonfreisetzung ankommt. Mit Abschnitten über Rhythmen der Hormonfreisetzung und über die Evolution von Teilen des endokrinen Systems leiten wir dann über in den Abschnitt Medizin und Hormone, wo wir vor allem die molekularen und genetischen Ursachen endokriner Krankheiten vorstellen. Ein Schlusskapitel über Doping beschließt das Werk. Ein weiterer Aspekt des modernen Lebens prägt dieses Buch: das Internet. Ohne den freien Zugriff auf die Pubmed-Datenbank, auf viele Zeitschriften, die ihre Artikel im Internet frei zugänglich machen, ohne Kontakte zu anderen Forschern per wäre dieses Buch nicht entstanden. Auch Suchdienste wie Google oder die wikipedia haben immer wieder her halten müssen, wenn z.b. englische anatomische Bezeichnungen in lateinische Vokabeln übersetzt werden mussten.

5 VI Vorwort Für dieses Buch wurde freie Software zum Schreiben und zur Anfertigung von Bildern eingesetzt: Emacs, Gimp und Inkscape, Rasmol, Openoffice und Latex. Für die Beratung bei komplizierten Satzproblemen möchten wir allen herzlich danken, die uns unterstützt haben. Unser Dank geht an die Kollegen und Verlage, die uns ihr Bildmaterial zur Verfügung gestellt haben. Besonderer Dank geht an Professor Radivoj Krstic, aus dessen Buch Human Microanatomy wir frei zitieren durften. Auch Herrn Hugo Heikenwälder und dem Springer-Verlag ganz herzlichen Dank! Dieses Buch ist nach einem Skript entstanden, das unsere Kurse und Vorlesungen an der Universität Karlsruhe begleitet hat. Allen Studenten, Mitarbeitern und Lesern danken wir ganz herzlich für die produktive Kritik, die uns dann auch dieses Buch gestalten ließ. Für unzählige Hilfen, Ratschläge und Ermunterungen geht ein besonderes Dankeschön an Professor Hubertus Jarry. Auf Seiten des Springer-Verlages hat sich Frau Stefanie Wolf um dieses Buch verdient gemacht. Herr Holzwarth hat sich mit dem Satz auseinander gesetzt. Ihnen beiden gebürt ein großes Lob. Ohne das Verständnis der Familien, ohne die kritische und aufmunternde Begutachtung der ersten Entwürfe, ohne die Geduld von Frauen und Kindern, die alles das haben durchführen müssen, wozu die Papas keine Zeit hatten, hätte dieses Werk nie ausreifen können. Dafür bedanken wir uns auch an dieser Stelle. Freiburg, Karlsruhe im Dezember 2006 Bernhard Kleine, Winfried Rossmanith

6 Inhaltsverzeichnis Teil I Vorbemerkungen 1 Einführung Zur Geschichte der Endokrinologie Altertum Neuzeit Moderne Aktuelle Probleme Tabellarischer Überblick Teil II Biochemie von Hormonen Ein Ausflug in die Grundlagen 3 Hormone eine Definition Das Wesen des Hormonsystems Was ist ein Hormon? Hormonwirkung = endokrin Neurotransmitter Zytokine und Lymphokine Prostaglandine und Tromboxane Pheromone Was charakterisiert das Hormonsystem? Hierarchie im Hormonsystem Drei Typen von Hormonen Protein/Peptid-Hormone Translation Post-translationale Modifizierung Hormonreifung Peptidhormone des Hypothalamus und des Gehirns Hormone der Adenohypophyse

7 VIII Inhaltsverzeichnis Hormone der Neurohypophyse Regulatoren des Zuckerhaushaltes Leptin Ghrelin Hormone des Verdauungstraktes Nichtsteroidale Regulatoren der Reproduktion Weitere Neuropeptide Angiotensine und Renin Peptidhormone bei Invertebraten Steroid-Hormone Steroidogene Enzyme Geschlechtshormone Kortikoide Steroide im Gehirn Andere Steroidhormone ,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 (Kalzitriol) Abkömmlinge von Aminosäuren Katecholamine Thyroxin das Schilddrüsenhormon Melatonin Hormonrezeptoren Kernrezeptoren Rezeptoren mit sieben Membranbereichen Guanosin-Triphosphat (GTP) bindende Proteine Rezeptor-G-Protein-Wechselwirkung Ziele von G-Proteinen Somatostatin-Rezeptoren Rezeptoren mit Tyrosin-Kinase-Aktivität Membran-Rezeptoren mit Serin/Threonin-Kinase-Aktivität Membran-Rezeptoren ohne Kinase-Aktivität Membranständige Steroid-Rezeptoren - noch unbekannt? Teil III Hormonphysiologie 6 Bildung, Freisetzung und Wirkung Wirksame Hormonmengen der HPG-Achse Organe des Hormonsystems Überblick Das Hormonsystem im Gehirn Der Hypothalamus Der Hypophysenstiel Die Hypophyse

8 Inhaltsverzeichnis IX Die Zirbeldrüse Die Schilddrüse Die Nebennieren Die Nebennierenrinde Das Nebennierenmark Endokrine Zellen des Magen-/Darmtraktes Der Magen Der Zwölffinger- und Dünndarm Langerhans sche Inseln des Pankreas Endokrine Zellen in der Niere Die Gonaden Entwicklung der Keimdrüsen Die männlichen Keimdrüsen Hoden Die weiblichen Keimdrüsen - Ovarien Regulationsmuster Rückkopplungen Regelkreise Belastung und Stress Kalziumstoffwechsel Regulation der Fortpflanzung Zuckerstoffwechsel Wo kommt der Blutzucker her? Regulatoren und Stellgrößen Glukose-abhängige Genexpression in der Leber Glukose-abhängige Insulinsekretion im Pankreas Insulin-abhängige Vorgänge Glukagon und Erhöhung des Blutzuckers Appetit und Hunger Wachstum Wachstumsfugen Verschiedene Zonen in den Wachstumsfugen Hormonelle Regulation Regulation von Blutdruck, Osmolarität und Blutvolumen Verschachtelung mehrerer Steuerkreise Osmorezeptoren an der Blut/Hirnschranke Angiotensin II-Rezeptoren an der Blut/Hirnschranke Arginin-Vasopressin-Freisetzung in der Neurohypophyse Die Rolle von Oxytozin Durst und das Hormonsystem des Gehirns Biochemie der Wasser- und Natrium-Rückresorption.. 181

9 X Inhaltsverzeichnis 9 Endokrine Musik: Sekretionsrhythmen Ein universeller Rhythmusgeber Zirkadiane Rhythmen (Pulsfrequenz 24 Std. ± 2) Ultradiane Rhythmen (Pulsfrequenz weniger als 22 Std.) Jährliche Rhythmen Evolution der Hormonbildung Arbeitsteilung Evolution der Neuropeptidhormone Evolution der Glykoprotein-Hormone Insulin und Insulin-ähnliche Proteine Evolution der CYP-Enzyme und der Steroid-Hormone Katecholamin-Evolution Teil IV Medizin und Hormone 11 Krankheiten des endokrinen Systems Defekte des ZNS/Hypothalamus Kallmann-Syndrom Craniopharyngiome Hypophysen-Schäden Genetische Ausfälle Hypophysen-Tumoren Störungen des Wasserhaushaltes Schilddrüsenkrankheiten Störungen der endokrinen Pankreasfunktion Tumoren Diabetes mellitus Nebennierenstörungen Kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH) Hyperkortisolismus Katecholamin-ausscheidende Tumoren Autoimmune Adrenalitis (Morbus Addison) Aldosteron-Störungen Multiple Endokrine Neoplastische Syndrome Fertilitätsstörungen und Organdefekte der Reproduktionsorgane Gendefekte mit Auswirkungen auf die Bildung von Geschlechtsorganen Gendefekte, die Hypothalamus und Hypophyse beeinflussen Gendefekte bei GnRH-R, bei Gonadotropin-Bildung und -Erkennung

10 Inhaltsverzeichnis XI Gendefekte mit Auswirkungen auf die Bildung von Steroid-Hormonen Leistungssteigerung legal und illegal Anabole Steroide Beta-2-Agonisten Peptidhormone Gonadotropine Kortikotropin Wachstumshormon und IGF Freisetzungshormone aus dem Hypothalamus Beta-Blocker Erythropoietin Teil V Anhang 13 Ergänzungen Glossar Aminosäuren Rasmol-Skripte Glykoprotein-alpha-Kette HCG Literaturverzeichnis Sachverzeichnis

11 Abkürzungsverzeichnis 3D dreidimensional AS Aminosäuren AANAT Arylalkylamin-N-Acetyltransferase ACE Angiotensin-konvertierendes Enzym ACTH Adrenokortikotrophes Hormon AgRP agouti-related peptide AMH Anti-Müller-Hormon ANP Atrial-natriuretisches Peptid AR Androgen-Rezeptor ASMT Acetyl-Serotonin-O-Methyl-Transferase ATP Adenosin-Tri-Phosphat AVP Arginin-Vasopressin BP Basenpaare bhlh basische Helix-Schleife-Helix-Motiv BMAL brain and muscle ARNT-like protein 1 BMP bone morphogenic protein C-terminal Carboxy-terminal CAH Kongenitale Nebennieren-Hyperplasie camp zyklisches Adenosin-Mono-Phosphat CBG Kortisol-bindendes Globulin CBP CREB-bindendes Protein CC chief/clear cells CCK Cholezystokinin CG Choriongonadotropin cgmp zyklisches Guanosin-Mono-Phosphat CGrP calcitonin-gene related peptide CKIε Casein-Kinase Type 1 (epsilon-untereinheit) CL Corpus luteum CO Cumulus oophorus CPHD combinded pituitary hormone deficiency CR Kortisol-Rezeptor CRE camp-reaktives Element CREB CRE-bindendes Protein CRH Kortikotropin-releasing Hormon

12 XIV Abkürzungsverzeichnis CRY CT CTFR CYP DAG DBP DDT DHEA DHT DJ DNS DOPA ENS EPO ER ERB FC FGF FSH G-CSF G-Protein GABA GC GCG GH GHRH GHS-R GIP GK GLC Glc Glc6P Glc6Pase GLP GluT GnRH GPcR GR GRP GRPP GTP hcg HDL HIOMT HLA HPAA HPGA HPTA Kryptochrom Kalzitonin Chlorid-Kanal (cystic fibrosis related protein) Cytochrom-P450-Monoxygenase Diacetyl-Glycerin Vitamin-D 3 -bindendes Protein Dichlordiphenyltrichlorethan Dihydroepiandrosteron Dihydro-Testosteron Dejodase Desoxyribonukleinsäure Di-Hydroxy-ortho-Phenyl-Alanin Enterisches Nervensystem Erythropoietin Östrogen-Rezeptor Thyroxin/Tri-Jodo-Tyronin-Rezeptor Follikel-Zellen Fibroblasten-Wachstumsfaktor Follikel-stimulierendes Hormon Kolonie-stimulierender Faktor aus Granulozyten GTP/GDP-bindendes Protein γ-amino-buttersäure Granulosa-Zellen Glukagon Wachstumshormon Wachstumshormon-releasing Hormon growth-hormone secretagoue receptor Gastro-Inhibitorisches Peptid Glukokinase Granulosa-Luteal-Zellen Glukose Glukose-6-Phosphat Glukose-6-Phosphatase Glukogon-ähnliches Peptid Glukose-Transproter Gonadotropin-releasing Hormon, LH-releasing-Hormon, FSH-releasing Hormon G-Protein-gekoppelter Rezeptor Glukokortikoid-Rezeptor Gastrin-releasing Peptid Glizentin-ähnliches Peptid Guanosin-Tri-Phosphat humanes Choriongonadotropin high density lipoprotein Hydroxyindol-O-Methyl-Transferase Humanes Lymphozyten-Antigen hypothalamisch-hypophysär-adrenale Achse hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse hypothalamisch-hypophysär-thyroidale Achse

13 Abkürzungsverzeichnis XV HSD 5-HT HZ ICER IGF IGFBP Ihh IL-1 ILP Ins-R Kal Kb kda LC LDL LPH LH MC-R MEN MR mrns MSH MTC N-terminal NA NAD NADP N-CAM NGF NH NPY OB-R OC OMIM OXT PAM PAS PC PDB PDGF PEPCK PER PKA PM POMC PP PRL PTH PTHrP Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase Hydroxy-Tryptamin, Serotonin Hypertrophe Zone inducible camp-early response Protein Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor IFG-bindendes Protein indian hedgehog- Protein Interleukin-1 Insulin-ähnliches Peptid Insulin-rezeptor Kallman-Syndrome-Protein Kilobasen Kilodalton Locus coeruleus low density lipoprotein Lipokortin Luteinisierendes Hormon MSH-Rezeptor, Melanokortin-Rezeptor Multiple endokrine Neoplasie Mineralokortikoid-Rezeptor Boten-RNS Melanozyten-stimulierendes Hormon medulläres Schilddrüsen-Karzinom Amino-terminal Noradrenalin, Norepinephrin Nikotin-Amid-Dinukleotid Nikotin-Amid-Dinukleotid-Phosphat Neuronales Zelladhäsionsmolekül Nerven-Wachstums-Faktor Neuro-Hypophyse, Hypophysen-Hinterlappen, Lobus nervosus Neuropeptid Y Leptin-Rezeptor Oxyphile Zellen Online Mendelian Inheritance in Man Oxytozin Peptidyl-Glycin-alpha-amidierende Monoxygenase PER-ARNT-Sim-Domäne Prohormon-Konvertase Brooklyn Proteindatenbank Wachstumsfaktor aus Thrombozyten Phosphoenolpyruvat-Carboxy-Kinase Period-Protein Protein-Kinase A Plasmamembran Proopiomelanokortin Pankreatisches Polypeptid Prolaktin Parathormon Parathormon-ähnliches Peptid

14 XVI Abkürzungsverzeichnis PYY Protein-Tyrosyl-Tyrosin rer rauhes Endoplasmatisches Retikulum RET Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase, Protoonkogen RNS Ribonukleinsäure RZ Ruhezone SCC side-chain-cleavage, Seitenketten-spaltende Monooxygenase: CYP11A1 ser smooth, glattes ER SG stratum granulosum SGLT Natrium-Glukose-Co-Transporter SH2 src-homologe Domäne 2 SNARE soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment receptor SP Substanz P SRC Rous-Sarkoma-Virus-Onkogen SRDa 5-α-Reduktase SRIF Somatostatin SRY sex region Y Gen StAR steroid acute regulatory Protein STAT signal transducer and activator of transcription STH Somatotropin, Wachstumsfaktor T 3 Tri-Jodo-Thyronin T 4 Thyroxin TGF Transformierender Wachstumsfaktor TLC Theka-Luteal-Zellen TPO Schilddrüsenperoxidase TR T 3 /T 4 -Rezeptor TRH Thyrotropin-releasing Hormon TSH Schilddrüsen-stimulierendes Hormon VLDL very light-density lipoprotein VIP vaso-aktives, intestinales Peptid WZ Wachstumszone ZNS zentrales Nervensystem