Hormonartige Wirkungen chinesischer Heilkräuter - potenzieller Nutzen und Risikoaspekte

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1 Hormonartige Wirkungen chinesischer Heilkräuter - potenzieller Nutzen und Risikoaspekte ASA TCM-Kongress, Axel Wiebrecht axel.wiebrecht@gmx.de

2 Am bekanntesten sind die - Phytoöstrogene jedoch ebenso kommen vor: - Phyto-Antiöstrogen-Wirkungen - Phytoprogesteron-Wirkungen und -Anti-Wirkungen - Phyto-Antiprolactin-Wirkungen - Phytoandrogen-Wirkungen und -Anti-Wirkungen

3 Übersicht Phytoöstrogene, ihre Wirkstärke Messung der Effekte und ihre Wertung Östrogen-α- und β-rezeptoren, SERM Östrogen- und Antiöstrogeneffekte einzelner Arzneidrogen Wirkunterschiede in Rezepturen Progesteron- und Antiprogesteroneffekte Androgen- und Antiandrogeneffekte Antiprolactineffekte Nutzung von Hormoneffekten in der Gynäkologie Nutzung von Hormoneffekten in der Andrologie Hormonwirkungen und hormonabhängigen Tumoren Epidemiologische Ergebnisse bzgl. Tumorprävention Epidemiologische Ergebnisse beim manifesten hormonabhängigen Tumoren Schlussfolgerungen

4 Phytoestrogene unter bes. Berücksichtigung chin. Arzneidrogen Isoflavone: Soja, Rotklee, Puerariae Rx, Psoraleae Fr Flavonoide: Epimedii Hb, Cuscutae Sem, Curculiginis Rz, Taxilli Rm, Mori Fol, Typhae Pollen, Polygoni avicularis Hb Lignane: in vielen Früchten, Getreide, Grüntee, Angelicae sinensis Rx, Angelicae pubescentis Rx, Angelicae dahuricae Rx, Ecliptae Hb, Cnidii Fr, Psoraleae Fr Coumestane: Cnidii Fr, Psoraleae Fr, Peucedani Rx, Ecliptae Hb, Angelicae sinensis Rx, Angelicae dahuricae Rx, Citri reticulatae viride Peric Stilbene: Polygoni multiflori Rx Terpene: Ginseng Rx, Notoginseng Rx, Panacis quinquefolii Rx, Ligustri lucidi Fr, Glycyrrhizae Rx, Cyperi Rz, Bupleuri Rx

5 oestradiol lignans stilbenes coumarins isoflavones

6 Können Phytoöstrogene relevante physiologische Wirkungen erzielen? Stärker wirksame Phytoöstrogene wie Genistein (aus Soja) wirken in in vitro-systemen verglichen mit Estradiol bezogen auf die Konzentration ungefähr um den Faktor schwächer. Phytoöstrogene werden jedoch in asiatischen Ländern, wie z.b. Korea durch Soja-Produkte in einer Menge aufgenommen, die ca. um den Faktor 1000 höher liegt. Babys, die mit einer Soja-basierten Formeldiät ernährt werden, nehmen pro kg Körpergewicht ca. 4,5- bis 8mal mehr Phytoöstrogene auf als Erwachsene, die sich mit einem hohen Soja-Anteil ernähren. (Kwack 2009) Bei Säuglingen kann, umgerechnet auf die Wirkstärke von Östradiol in µg/kg, bis zum 5-fachen einer bei der Frau kontrazeptiv wirksamen Dosis erreicht werden. (Chen A 2004) Weibliche und männliche Säuglinge hatten unter einer Soja-Formeldiät einen höheren Reifeindex urogenitaler Epithelzellen, weibliche auch eine verzögerte Uterusinvolution (Adgent 2018)

7 Biologische und klinische Auswirkungen Auswirkungen auf Frauen, die als Säuglinge mit Soja-basierten Formeldiäten ernährt wurden: verlängerte Menses, vermehrte Dysmenorrhö, Ovarialzysten (Strom 2001, Upson 2018) Klinische Studie: Anovulatorische Frauen erreichten unter Einnahme pulverisierter schwarzer Sojabohnen (6g/d) deutlich häufiger eine Ovulation als eine Kontrollgruppe. (Kohama 2005) Höhere Lignan-Harnspiegel von Frauen mit Kinderwunsch waren mit einer kürzeren Zeit bis zu einer eintretenden Schwangerschaft assoziiert. (Mumford 2014) Nach 5-jähriger Einnahme von Soja-Isoflavonen (150 mg/d, n=179) fanden sich mehr Endometrium- Hyperplasien als unter Placebo (n=197). (RCT, Unfer 2004a) Bei infertilen Frauen nach Clomifen-Stimulation zur intrauterinen Insemination fanden sich eine größere Endometriumdicke, reduzierte Abortrate und mehr aufrecht erhaltenen Schwangerschaften unter Soja-Isoflavonen (1500 mg für 5 Tage). (RCT, Unfer 2004b) Einzelne Fallberichte liegen zu anomalen Blutungen und Uterusleiomyomen unter hohem Sojakonsum vor, die nach Absetzen von Soja regredient waren. (Chandrareddy 2008) Die Assoziation von Phytoöstrogen-Aufnahme durch Männer mit reduzierter Samenqualität und männlicher Infertilität ist umstritten. (Cederroth 2010) Höhere Urinkonzentrationen an Phytoöstrogenen (Genistein, Daidzein, Secoisolariciresinol) bei chinesischen Männern waren mit Infertilität und reduzierter Spermienqualität assoziiert (Xia YK 2013)

8 Wie wird eine Phytohormonwirkung ermittelt? Wirkung beim Menschen: Auswirkungen auf Sexualorgane bzw. funktionen, Brustgewebe, Hormonspiegel, Krebsinzidenz - WENIG DATEN Experimentelle Daten aus Tierversuchen: Wachstum von Uterus, Ovarien, Hoden, Prostata, Samenblase usw., Hormonspiegel, ggfs. Auswirkungen auf implantierte Krebszellen Experimentelle Daten aus in vitro-testen: Bindung an Estrogen (ER)- bzw. weitere Rezeptoren (PR, AR), Auslösung Hormonrezeptor-vermittelter Enzymreaktionen, Stimulation von Hormonrezeptor-vermittelter RNS- oder Proteinexpression, Stimulation von Krebszellen (ER + -Brustkrebszellen, AR + -Prostatakrebszellen u.a.)

9 Probleme bei der Wertung experimenteller Ergebnisse Oft werden alkoholische oder andere Extrakte eingesetzt, die mit der therapeutischen Verwendung (Dekokt) nicht übereinstimmen. Die Dosierung ist oft höher oder nicht beurteilbar. Bei in vitro-testen werden wesentliche Stoffwechselwege umgangen, die die Wirkung in vivo beeinflussen können. Die Spezies-Übertragbarkeit tierexperimenteller Ergebnisse auf den Menschen ist nicht gewährleistet. Dennoch: Oft ist man auf experimentelle Ergebnisse angewiesen Auch in der konventionellen Medizin verlässt man sich mitunter auf experimentelle Ergebnisse.

10 Extrakte aus Chuanxiong Rhizoma (Lim E 2008)

11 Antagonismus von ERα und ERβ Der Östrogenrezeptor (ER) gliedert sich auf in ERα- und ERβ- Rezeptoren, die eine unterschiedliche Verteilung in den Geweben aufweisen. Während ERα-vermittelte Prozesse eine proliferative Wirkung auf das Brustgewebe, insbesondere auf ER + -Brustkrebszellen entfalten, üben ERβ-vermittelte Prozesse im allgemeinen eine hemmende Wirkung aus. Östradiol bindet etwa gleichermaßen an ERα und an ERβ. Die meisten Phytoöstrogene lösen eher ERβ- als ERα-Effekte aus, jedoch muss jedes Phytoöstrogen für sich betrachtet werden.

12 Wirkung auf ERα- und ERβ-Rezeptoren (Rietjens et al. 2017)

13 Phytoöstrogene sind SERM (selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren) Stoffe, die an Östrogenrezeptoren binden, können sowohl eine (mitunter schwache) agonistische Wirkung als auch eine antagonistische Wirkung hervorrufen. Die eine oder andere Wirkung kann dabei im Vordergrund stehen. Beispiel: Tamoxifen Bestimmte Phytoöstrogene können sowohl eine Östrogenwirkung als auch (bei Anwesenheit von Östrogenen) eine Antiöstrogenwirkung entfalten.

14 Ergebnisse: Beispiel Angelica sinensis (dang gui) Rezeptor in vitro in vivo Hormonspiegel Zelleffekte (+) (+) MCF-7 + : FSH, LH MCF-7 ( ) T47D, MCF-7 ( ) MCF-7 +(ERα+ERβ) + MCF-7 +(ERα) + MCF-7 + MCF-7 ( ) bis + : E2, FSH, LH (ERα) : E2

15 Drogen mit deutlicher ausgeprägten Östrogen- oder Antiöstrogenwirkungen Ö anti-ö Angelicae sinensis radix dang gui + Carthami flos hong hua (+) Coicis semen yi yi ren + Cyathulae radix chuan niu xi (+) Epimedii herba yin yang huo + ( ) Foeniculi fructus xiao hui xiang + Glycyrrhizae radix gan cao + Granati pericarpium shi liu pi Lycii cortex di gu pi Lycii fructus gou qi zi Paeoniae radix alba bai shao + Puerariae lobatae radix ge gen ++ Rehmanniae radix praep. shu di huang + Salviae miltiorrhizae radix dan shen + ( ) Sojae semen praep. dan dou chi ++ Ziziphi spinosae semen suan cao ren + si wu tang* (+) *Cave: inhibiert die Wirkung von Tamoxifen und Trastuzumab

16 östrogenartige Einzelmittel- und Rezeptur-Wirkung in vitro in vivo S/P-Spiegel Mamma-Ca.-Z. Angelicae sinensis Rd E N Rehmanniae Rd praep. E N Paeoniae Rd alba ( ) ( ) E N Chuanxiong Rz E N si wu tang geringe Dosis E hohe Dosis E Aber: si wu tang hebt den antiproliferativen Effekt von Tamoxifen auf das Tumorvolumen in vivo und den Effekt von Trastuzumab auf HER2-positive Brustkrebs-Zellen in vitro auf. (Chen JL 2013)

17 Effekt der Rezeptur Saibokuto auf Östrogen-abhängige B-1F-Zellen, mit Weglassen bestimmter Bestandteile A=Bupleuri Rd, B=Pinelliae Rz, C=Poria, D=Scutellariae Rd, E=Magnoliae Cx, F=Jujubae Fr, G=Ginseng Rd, H=Glycyrrhizae Rd, I=Perillae Fol, J=Zingiberis Rz (Murashima 2009)

18 Progesteron- und Antiprogesteronwirkungen

19 Stärker ausgeprägte Progesteron- bzw. Antiprogesteronwirkungen P anti-p anti-ö Dipsaci radix xu duan gui zhi fu ling wan gui zhi fu ling wan: gui zhi fu ling shao yao mu dan pi tao ren

20 Androgen- und Antiandrogenwirkungen

21 Androgen- und Antiandrogenwirkungen A anti-a Cordyceps sinensis dong chong xia cao ++ Curcumae longae rhizoma jiang huang + Cuscutae semen tu si zi + Cynomorii Herba suo yang Epimedii herba yin yang huo + Eucommiae cortex du zhong + Ganoderma ling zhi Glycyrrhizae radix gan cao Moschus she xiang + Notoginseng radix san qi Paeoniae radix alba bai shao Platycladi Cacumen ci bai ye Polygoni multiflori radix he shou wu Psoraleae fructus bu gu zhi + ( ) Rubi fructus fu pen zi ++

22 Antiprolactinwirkungen

23 Antiprolactinwirkungen anti-prl Hordei fructus germinatus mai ya Puerariae lobatae radix ge gen ( ) shao yao gan cao tang jia wei shao yao gan cao tang (+dang gui, gou qi zi, tu si zi, yin yang huo, he huan pi, mai ya)

24 Beispiele für die Nutzung hormonartiger Wirkungen der chinesischen Arzneidrogen in der Therapie

25 Chinesische Arzneitherapie unter gezielter Nutzung hormoneller Effekte Gundsätze: Primär ist die Behandlung nach der Syndromdiagnose Arzneidrogen mit erwünschten hormonellen Wirkungen können bevorzugt ausgewählt bzw. hinzugefügt werden, um die Effektivität zu erhöhen Dieses Vorgehen ist z.t. durch Erfahrung und Studien unterlegt, z.t. beruht es auf theoretischen Herleitungen, die ihre Effizienz in der Praxis noch beweisen müssen

26 PCOS erhöhte ovarielle Androgenbildung erhöhte Östrogenspiegel häufig: Hyperprolactinämie Therapie: Bevorzugter Einsatz von Arzneidrogen mit antiandrogener Wirkung: Glycyrrhizae Rd (gan cao), Paeoniae Rd alba (bai shao), Cynomorii Hb (suo yang), Ganoderma (ling zhi), Notoginseng Rd (san qi), Platycladi Cacumen (ci bai ye), Polygoni multiflori Rd (he shou wu) bei Hyperprolactinämie Arzneidrogen mit Antiprolactinwirkung: Hordei Fr germinatus (mai ya, hochdosiert, bis zu 60g) shao yao gan cao tang (Glycyrrhizae Rd + Paeoniae Rd alba)

27 Chinesische Studien bei Hyperprolactinämie 1. hua tan xie zhuo fa zu fang (phlegm-removing turbidity prescription) fu ling (dai pi, weiße Haut) 12g, zhu ling 12g, qu mai 15g, ze xie 12g, che qian zi 12g, zhi shi 9g, sheng da huang 9g, fan xie ye 6g, da fu pi 12g, yuan zhi 6g, qing pi 4.5g, sheng mai ya 60g (Wēng XS et al. 2004) 2. xiao yao san jia jian (xiaoyaosan addition and subtraction) chai hu 10g, dang gui, bai shao, bai zhu je 15g, zhi gan cao 6g, zhi ke, sigua luo je 15g, mai ya 60g, xu duan 20g, xiang fu 12g, shan zha 30g (Lei S 2003) 3. yi zi ni yi ru tiaojing fang (formula for suppressing breast milk) gou qi zi, tu si zi, du zhong, xian mao je 15g, mai ya 30g, yu jin 12g, zhi ke, dang gui, bai shao je 10g, chuan xiong 6g (Ye CJ 2003) Es werden jeweils hohe Erfolgsraten angegeben, in Studie 2 vergleichbar mit Bromocriptin, aber weniger NW und geringerer Rezidivrate nach Absetzen

28 Andrologie: erektile Dysfunktion bei Hyperprolactinämie jia wei shao yao gan cao tang bei Impotenz mit Hyperprolactinämie (Xu JX 2003) Östrogen Androgen Prolactin Paeoniae Rd alba 18g + Glycyrrhizae Rd praep. 18g + Angelicae sinensis Rd 10g + Lycii Fr 10g Cuscutae Sem 15g (+)( ) + Epimedii Hb 10g +( ) + Albizziae Cx 15g - Hordei Fr germinatus 15g (+) (+)

29 Ergebnisse mit jia wei shao yao gan cao tang 58 Patienten erhöhtes Prolactin in 69% der Patienten normalisiert Testosterone angestiegen 40 Patienten geheilt, 6 deutlich gebessert (Xu JX 2003)

30 Andrologie: männliche Sterilität Die in klinischen Studien am meisten eingesetzten Rezepturen in China zur Behandlung von männlicher Sterilität sind Wuzi Yanzong Wan und Shengjing Kapsel Wuzi Yanzong Wan: besserte bei Oligoazoospermie die Spermienzahl und qualität, sowie die Schwangerschaftsrate der Partnerinnen (Wu XQ et al. 2010) Lt. ChP Ö P A Lycii Fr 35% Cuscutae Sem 35% (+)( ) + Rubi Fr 17% ++ Schisandrae Fr 5% Plantaginis Sem 8% (+)

31 Shengjing Kapsel: Das einzige in China zugelassene Mittel bei männl. Infertilität Ö P A Cervi Cornu pantotrichum +? +? +? Cuscutae Sem (+)( ) + Lycii Fr Cordyceps ( ) ++ Polygonati Rz ( ) Ginseng (+) ( ) ( ) Astragali complanati Sem Epimedii Hb +( ) ( ) + Polygoni multiflori Rd (+) Mori Fr ( ) Psoraleae Fr (+) +( ) Drynariae Rz (-) Curculiginis Rz (+) Rosae laevigatae Rz Rubi Fr ( ) ++ Eucommiae Cx ( ) + Sargentodoxae Caul Verbenae Hb Ginkgo Fol

32 Risikoaspekte von Arzneidrogen mit hormonellen Wirkungen bei hormonabhängigen Tumoren

33 Risikoaspekte von Arzneidrogen mit hormonellen Wirkungen bei hormonabhängigen Tumoren Östrogene stimulieren Mamma-Ca. (ER + ), Endometrium-Ca., Ovarial-Ca. ca. 80% aller primären Mamma-Ca. sind Hormonrezeptor-positiv Androgene: stimulieren Prostata-Ca. (AR + )

34 Tumorbeeinflussung findet nicht nur über Hormonwirkungen statt. andere mögliche Mechanismen: Zytotoxizität Hemmung/Aktivierung von Onkogenen/-proteinen (z.b. MDM2) Hemmung/Aktivierung von Onkosuppressorgenen (z.b. BRCA1/2) Hemmung/Aktivierung der Apoptose Hemmung/Aktivierung der Autophagie Hemmung/Aktivierung der Angiogenese

35 Traditionell eingesetzt bei Brustkrebs seit 1740 xi huang wan (Hao J 2018) Dosis-Verhältnis anti-ö in vitro anti-ö in vivo Myrrha mo yao 30 Olibanum ru xiang 30 Moschus she xiang 4,5 Bovis Calculus niu huang 1 Tumor-Wachstumshemmung: xi huang wan > Myrrha+Olibanum > Myrrha > Olibanum

36 Epidemiologische Studien: Phytoöstrogene und Inzidenz von Brustkrebs Sojaphytoöstrogene (Genistein, Daidzein) sind präventiv hinsichtlich Brustkrebs bei Frauen wahrscheinlich nur bei Zufuhr in der Kindheit und Adoleszenz wirksam (Anderson 2013) Nach einer großen Studie aus Taiwan entwickelten Frauen, die CAT eingenommen hatten, deutlich weniger Brustkrebs als solche, die keine CAT eingenommen hatten (HR 0,57). (Tsai YT et al. 2017) Für die Einnahme von si wu tang war der Unterschied noch deutlicher (HR 0,36) mit Dosisabhängigkeit: bei Einnahme von weniger als 300 g war das Risiko um 31 % gesenkt, bei Einnahme von 300 bis g um 51 % und bei über g um 70 %. (Tsai YT et al. 2017) Bei gleichzeitiger Hormonersatztherapie und CAT-Einnahme war das Brustkrebsrisiko nicht erhöht, bei allerdings kleiner Fallzahl. (Tsai YT et al. 2014)

37 Epidemiologische Studien: Phytoöstrogene und Inzidenz des Endometriumkarzinoms japanische Kohortenstudie: kein Einfluss des Sojaanteils an der Ernährung auf die Inzidenz von Endometriumkarzinomen (Budhathoki et al. 2014) Metaanalyse: protektiver Effekt von Soja auf das Endometrium-Ca.-Risiko (Zhang GQ 2014) Bei Brustkrebspatientinnen unter Tamoxifentherapie keine weitere Erhöhung des Endometrium-Ca-Risikos, wenn sie Phytoöstrogen-haltige chin. Arzneidrogen (ge gen, bu gu zhi, huai hua, ku shen, dan dou chi) eingenommen hatten (Hu YC 2015) Ähnliches galt nach je 1 Studie zu Ginseng (Hsu WL 2015) und dang gui (Wu CT 2014) Auch bei CAT allgemein unter laufender Tamoxifentherapie reduziertes Endometrium-Ca-Risiko (Tsai YT 2014)

38 Epidemiologische Studien: Phytoöstrogene und Prognose bei manifestem Brustkrebs Die Aufnahme von Soja hat keinen ungünstigen, bei Frauen unter Tamoxifeneinnahme eher einen prognoseverbessernden Effekt (Am Inst Canc Res 2012) Die Wirkung von Tamoxifen bzw. Aromatasehemmern wurde unter Soja gesteigert. (Nechuta et al. 2012, Kang X et al. 2010) Bei Frauen mit Brustkrebs war die Aufnahme von Soja bei negativem HER2-Status negativ p<0.01), bei HER2-positivem Rezeptorstatus positiv mit dem Brustkrebsrezidiv-Risiko (Trend) assoziiert (Woo HD et al. 2012) Bei Einnahme von Ginsengprodukten verschiedener Art vor der Krebsdiagnose fand sich eine geringere Rezidivrate und krankheitsspezifische Mortalität, Einnahme nach der Krebsdiagnose verbesserte die Lebensqualität (Cui Y et al. 2006) Kohortenstudie aus Taiwan an Brustkrebspatientinnen im fortgeschrittenen Stadium: Gesamtmortalität für CAT-User 27,8 % gegenüber 39,9 % für Non-User, bei Anwendungsdauer bis 180 Tage HR 0,55, über 180 Tage HR 0,46 (Lee YW 2014)

39 Lee YW 2014

40 Schlussfolgerungen hinsichtlich Hormonwirkungen bei Krebspatienten Viele chinesische Arzneidrogen haben Hormonwirkungen oder stimulieren Krebszellen, was für ein Risiko bei der Behandlung hormonabhängiger Tumore spricht. Viele Arzneidrogen sind noch nicht ausreichend untersucht. Nicht beweisende epidemiologische Studien zu Phytoöstrogenen sprechen gegen einen ungünstigen Effekt, eher für günstige Wirkungen auf östrogenabhängige Tumore. Das kann zum Teil an einer überwiegenden Wirkung auf den ERβ-Rezeptor liegen, die einzelnen Arzneidrogen sind aber diesbezüglich unterschiedlich zu beurteilen. Vor- und Nachteile beim Einsatz risikobehafteter Arzneidrogen müssen unter Beachtung von primum nihil nocere gegeneinander abgewogen werden. In Bezug auf Phytoandrogenwirkungen liegen keine relevanten Studien vor, die für eine Risikoentlastung sprechen, diese Drogen sollten bei androgenabhängigen Tumoren vermieden werden Bei der Behandlung androgenabhängiger (Prostata)karzinome können und sollten Arzneidrogen mit Antiandrodenwirkung bevorzugt eingesetzt werden.

41 Kiyama R, Estrogenic potentials of Traditional Chinese Medicine. Am J Chin Med 45: Both beneficial and unfavorable effects were observed and discussed for phytoestrogens, and what makes such discussions urgent is that no one is able to predict or control the effects.

42 Mit dem Auftauchen neuer Erkenntnisse kann sich die Beurteilung einzelner Arzneidrogen wie auch des Risikos in der Krebsbehandlung insgesamt verändern. Vielen Dank!