Hilfsstoffe: Saccharose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat.

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1 Remicade Zusammensetzung Wirkstoff: Infliximab. MSD Merck Sharp & Dohme AG Hilfsstoffe: Saccharose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit 1 Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab; Lyophilisat für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Rheumatoide Arthritis Remicade ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Reduktion von Anzeichen und Symptomen, zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit sowie zur Verlangsamung der Progression struktureller Gelenkschäden bei erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die auf Methotrexat ungenügend angesprochen haben und bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver und progressiver Erkrankung, die nicht mit Methotrexat oder anderen DMARD's vorbehandelt sind. Remicade soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis. Psoriatische Arthritis Remicade ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome der Arthritis bei Patienten mit aktiver psoriatischer Arthritis, deren Ansprechen auf andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel unzureichend war. Morbus Bechterew/Ankylosierende Spondylitis Remicade ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver Erkrankung, die auf konventionelle Therapie nicht angesprochen haben (Physiotherapie, NSAIDs). Morbus Crohn bei Erwachsenen und Kindern Erwachsene ( 18 Jahre): Remicade ist indiziert zur Behandlung von Morbus Crohn mit mässiger bis schwerer Krankheitsaktivität bei erwachsenen Patienten, die auf eine volle und adäquate konventionelle Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva nicht angesprochen haben. Ziel der Therapie ist eine Reduktion der Symptome und eine Aufrechterhaltung einer klinischen Remission. Behandlung von Morbus Crohn mit schwerwiegender Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die auf eine volle und adäquate konventionelle Therapie (einschliesslich Antibiotika, Drainage und Immunsuppressiva) nicht angesprochen haben. Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (6 17 Jahre): Remicade ist bei Kindern und Jugendlichen indiziert zur Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit schwergradigem, aktivem Verlauf, die auf eine volle und adäquate konventionelle Behandlung nicht angesprochen haben, diese nicht vertragen oder eine medizinische Kontraindikation gegenüber einer solchen Therapie haben. Remicade wurde nur in Kombination mit einer konventionellen immunsuppressiven Therapie untersucht. Colitis ulcerosa bei Erwachsenen und Kindern Erwachsene ( 18 Jahre): Remicade ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine volle und adäquate konventionelle Therapie, einschliesslich 5 ASA, Kortikosteroide und 6 MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben, oder diese nicht toleriert haben. Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen (6 17 Jahre): Remicade ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 17 Jahren, die auf eine konventionelle Therapie, einschliesslich Kortikosteroide und 6 MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben, oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben. Psoriasis Remicade ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit mässiger bis schwerer Plaque Psoriasis, für die eine Phototherapie oder etablierte systemische Behandlungen sich als unangemessen oder unzureichend erwiesen haben. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr wurde nicht untersucht. Dosierung/Anwendung Die Behandlung mit Remicade soll durch qualifizierte Ärzte eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis, Morbus Bechterew, entzündlichen Darmerkrankungen oder Psoriasis Erfahrung haben. Remicade Infusionen sollten durch qualifiziertes medizinisches Personal verabreicht werden, das darauf trainiert wurde, infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, zu erkennen. Entsprechende Notfallmassnahmen müssen zur 1/29

2 Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, zu erkennen. Entsprechende Notfallmassnahmen müssen zur Verfügung stehen. Remicade wird intravenös verabreicht. Die Patienten müssen während mindestens 1 2 Stunden nach der Infusion hinsichtlich Nebenwirkungen überwacht werden. Medikamente, ein Tubus und anderes geeignetes Material müssen für die Behandlung von akuten infusionsbedingten Reaktionen zur Verfügung stehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Notfallausrüstung, wie z.b. Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung, muss zur Verfügung stehen. Patienten können z.b. mit einem Anthistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden, ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt werden, um das Risiko für Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion herabzusetzen, vor allem, wenn bereits früher derartige Reaktionen aufgetreten sind. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren. Rheumatoide Arthritis Initial wird eine Dosis von 3 mg/kg als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht. Es folgen weitere Infusionen mit einer Dosis von 3 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen. Remicade sollte in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden. Es liegt keine Erfahrung bei der Kombination von Remicade mit anderen Immunsuppressiva oder DMARDs als Methotrexat vor. Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass das klinische Ansprechen üblicherweise innerhalb einer Behandlungszeit von 12 Wochen erreicht wird. Falls ein Patient nur ungenügend anspricht oder nach dieser Periode nicht mehr anspricht, kann in Erwägung gezogen werden, die Dosis schrittweise um ungefähr 1,5 mg/kg bis auf maximal 7,5 mg/kg alle 8 Wochen zu erhöhen. Alternativ kann eine Verabreichung von 3 mg/kg alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden. Wenn ein genügendes Ansprechen erzielt wurde, sollten die Patienten mit der gewählten Dosis oder Dosierungshäufigkeit weiterbehandelt werden. Bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen oder nach der Dosisanpassung kein Anzeichen eines therapeutischen Erfolgs zeigen, sollte eine fortgesetzte Therapie nochmals sorgfältig überdacht werden. Psoriatische Arthritis Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 5 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen. Die Wirksamkeit einer Dosis von 3 mg/kg ist nicht untersucht worden. Bei Kombination von Remicade mit Methotrexat ist auf eine kumulative Hepatotoxizität zu achten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Störungen der Leber und der Gallengänge»). Morbus Bechterew/Ankylosierende Spondylitis Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 5 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 6 8 Wochen. Bei einem ausbleibenden Ansprechen auf die Therapie nach 6 Wochen (d.h. nach 2 Dosen) sollte keine weitere Therapie mit Infliximab erfolgen. Morbus Crohn Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Eine Fortführung der Infliximab Behandlung bei Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach der Erstinfusion nicht auf die Therapie angesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt. Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen in der Fortführung der Behandlung: Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen mit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der Initialdosis, gefolgt von Infusionen alle 8 Wochen oder Wiederholungstherapie: Infusion mit 5 mg/kg bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik (siehe «Erneute Verabreichung bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Arthritis» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Morbus Crohn Patienten mit Fistelbildung, die auf eine konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen haben, sollte initial eine Infusion von 5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von zwei weiteren Infusionen zu 5 mg/kg, im Abstand von 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion. Anschliessend sollte die Behandlung im Abstand von jeweils 8 Wochen durch Infusionen von jeweils 5 mg/kg aufrechterhalten werden. Colitis ulcerosa Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mit 5 mg/kg in Woche 2 und 6 nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen. Bei nicht ansprechenden Patienten sollte die Behandlung mit Remicade nach 14 Wochen abgebrochen werden. Bei Langzeitbehandlung über ein Jahr hinaus sollte regelmässig eine Risiko/Nutzen Bewertung für den einzelnen Patienten durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), da die Erfahrungen zur Behandlung über ein Jahr hinaus nur auf einer kleinen Zahl von Patienten beruhen. Psoriasis Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht, gefolgt 2/29

3 Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen von jeweils 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der Erstinfusion. Anschliessend sollte die Behandlung im Abstand von jeweils 8 Wochen durch Infusionen von jeweils 5 mg/kg aufrechterhalten werden. Bei Nichtansprechen innerhalb von 14 Wochen sollte die Behandlung abgebrochen werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr wurde nicht untersucht. Spezielle Dosierungsanweisungen Kinder und Jugendliche (6 17 Jahre) Colitis ulcerosa und Morbus Crohn mit schwerer Krankheitsaktivität Die empfohlene Dosis beträgt initial 5 mg/kg, als intravenöse Infusion verabreicht über einen Zeitraum von 2 Stunden, gefolgt von weiteren Infusionen von jeweils 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der Erstinfusion. Anschliessend erfolgt die Erhaltungstherapie mit Infusionen von jeweils 5 mg/kg im Abstand von 8 Wochen. Die gegenwärtig zur Verfügung stehenden Daten sprechen nicht für eine Fortsetzung der Infliximab Behandlung von pädiatrischen Patienten, die innerhalb von 10 Wochen nach der initialen Infusion nicht auf die Behandlung angesprochen haben. Bei Colitis ulcerosa sind im Vergleich zu den Erwachsenen in der pädiatrischen Population, insbesondere bei Kindern <11 Jahren, begrenzte Daten vorhanden und es liegt begrenzte Erfahrung vor hinsichtlich der Behandlung der Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten über 1 Jahr hinaus. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remicade bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht untersucht worden. Rheumatoide Arthritis, Psoriatische Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis Es liegen keine Daten für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen vor. Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in der Rubrik «Pharmakokinetik» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Ältere Patienten ( 65 Jahre) Es wurden keine spezifischen Studien in dieser Patientenpopulation durchgeführt. Es wird keine Anpassung der Dosis empfohlen. Für zusätzliche Informationen zu dieser Patientengruppe, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Nierenfunktionsbeeinträchtigung Es liegen keine spezifischen Daten zu dieser Patientenpopulation vor. Leberfunktionsbeeinträchtigung Es liegen keine spezifischen Daten zu dieser Patientenpopulation vor. Verkürzte Infusionsdauer bei allen Indikationen für Erwachsene Bei sorgfältig ausgewählten erwachsenen Patienten, die mindestens 3 initiale 2 stündige Remicade Infusionen (Induktionsphase) vertragen haben und eine Erhaltungstherapie erhalten, kann eine Verabreichung nachfolgender Infusionen über einen verkürzten Zeitraum von nicht weniger als 1 Stunde erwogen werden. Falls eine Infusionsreaktion in Zusammenhang mit einer verkürzten Infusionsdauer auftritt, könnte für zukünftige Infusionen eine langsamere Infusionsrate in Erwägung gezogen werden. Verkürzte Infusionen mit Dosen über 6 mg/kg wurden nicht untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Erneute Verabreichung bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Arthritis Wenn die Anzeichen und Symptome der Krankheit wieder auftreten, kann Remicade innerhalb von 16 Wochen nach der letzten Infusion erneut verabreicht werden. Die erneute Verabreichung von Infliximab nach einem medikamentenfreien Intervall von 2 bis 4 Jahren wurde mit einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») bei 10 Patienten mit Morbus Crohn in Zusammenhang gebracht. Das Risiko einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion nach einer erneuten Verabreichung nach einem medikamentenfreien Intervall von 16 Wochen bis 2 Jahren ist nicht bekannt. Eine erneute Verabreichung nach einem Intervall von 16 Wochen ohne Medikation kann deshalb nicht empfohlen werden. Erneute Verabreichung bei psoriatischer Arthritis Die Sicherheit und Wirksamkeit mit einem anderen Verabreichungsschema als alle 8 Wochen sind nicht belegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Erneute Verabreichung bei Morbus Bechterew Zur Zeit gibt es nur Daten mit einem Verabreichungsschema alle 6 Wochen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Erneute Verabreichung bei Colitis ulcerosa Die Sicherheit und Wirksamkeit mit einem anderen Verabreichungsschema als alle 8 Wochen sind nicht belegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Erneute Verabreichung bei Psoriasis Die Erfahrung mit intermittierender Remicade Therapie in einer offenen Langzeit Extensionsstudie bei Psoriasis nach einer behandlungsfreien Zeit weist im Vergleich zu einer Fortführung der Erhaltungsbehandlung auf eine erhöhte Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen hin (siehe 3/29

4 Erhaltungsbehandlung auf eine erhöhte Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen hin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Kontraindikationen Remicade ist kontraindiziert bei Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen oder opportunistischen Infektionen. Remicade ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III IV) kontraindiziert. Remicade darf Patienten mit bekannter Unverträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen murinen Proteinen oder einem der Hilfsstoffe nicht verabreicht werden. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Infusionsreaktionen und Hypersensitivität Remicade wurde mit akuten infusionsbedingten Reaktionen und verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht, die sich im Zeitpunkt ihres Auftretens unterscheiden. Daher sollten alle Patienten, die Remicade erhalten, für mindestens eine Stunde nach der Infusion hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen überwacht werden. Akute infusionsbedingte Reaktionen wie Fieber, Pruritus, Urtikaria, Hypotonie, Dyspnoe und/oder selten Bronchospasmus, Ödeme von Larynx und Pharynx können während der Infusion oder innerhalb von wenigen Stunden nach der Infusion auftreten und treten am ehesten während der ersten und der zweiten Infusion auf. Falls akute infusionsbedingte Reaktionen auftreten, ist die Infusion unverzüglich abzubrechen. Einige dieser Reaktionen wurden als anaphylaktische Reaktionen beschrieben. Medikamente (z.b. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und/oder Paracetamol), eine Beatmungsmaske, ein Tubus und anderes geeignetes Material zur Behandlung dieser Reaktionen müssen zur sofortigen Verwendung zur Verfügung stehen. Die Patienten können zum Beispiel mit Antihistaminika, Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden, um leichte und vorübergehende Reaktionen zu vermeiden. Im Zusammenhang mit solchen akuten Infusionsreaktionen wurden auch zerebrovaskuläre Ereignisse innerhalb von etwa 24 Stunden nach der Infusion beobachtet. Antikörper bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen: Es können Antikörper gegen Infliximab gebildet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», Abschnitt «Infusionsbedingte Reaktionen») und schwerwiegende allergische Reaktionen verursachen. Patienten, die während der Behandlung mit Remicade keine Immunsuppressiva erhalten, weisen ein potentiell grösseres Risiko auf, diese Antikörper zu bilden. Diese Antikörper können nicht immer in Serumproben nachgewiesen werden. Falls schwerwiegende Reaktionen auftreten, ist symptomatisch zu behandeln, und es dürfen keine weiteren Remicade Infusionen verabreicht werden. Reaktionen bei erneuter Verabreichung nach Remicade freiem Intervall: Im Allgemeinen sollten Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Therapie mit Remicade nach einer behandlungsfreien Zeit sorgfältig abgewogen werden. Eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion wurde bei einer signifikanten Anzahl von Morbus Crohn Patienten (25% in einer klinischen Studie) beobachtet, die nach einem Zeitraum von 2 bis 4 Jahren ohne Remicade Behandlung wieder mit Remicade behandelt wurden. Anzeichen und Symptome beinhalteten Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Hautausschlag innerhalb von 12 Tagen nach der Wiederholungsbehandlung. Bei einigen Patienten wurden auch Pruritus, Gesichts, Hand oder Lippenödem, Dysphagie, Urtikaria, Hals und/oder Kopfschmerzen beobachtet. Diese Reaktionen wurden manchmal als der Serumkrankheit ähnliche Reaktionen beschrieben. Weisen Sie Ihre Patienten darauf hin, sofort einen Arzt zu konsultieren, wenn sie irgendwelche verzögerten Nebenwirkungen feststellen. Falls Patienten nach langer Zeit wieder behandelt werden, sollten sie engmaschig auf Symptome und Anzeichen einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden. In solchen Fällen sind die Angaben im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» («Erneute Verabreichung...») zu berücksichtigen. In einer Psoriasis Studie hatte eine Re Induktionstherapie (3 Infusionen) mit Remicade nach einer behandlungsfreien Zeit eine höhere Inzidenz von schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen während der Re Induktionstherapie zur Folge (siehe «Unerwünschte Wirkungen») als das in anderen Studien bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Morbus Crohn der Fall war, in denen nach einer behandlungsfreien Zeit eine Erhaltungstherapie ohne Re Induktionsphase verabreicht wurde. Im Falle eines Unterbruchs der Erhaltungstherapie mit Remicade bei Psoriasis sollte die Wiederaufnahme der Therapie mit Remicade als Einzeldosis mit anschliessender Erhaltungstherapie erfolgen. Im Allgemeinen sollten Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Therapie mit Remicade nach einer behandlungsfreien Zeit sorgfältig abgewogen werden, insbesondere im Falle einer Re Induktionstherapie in Woche 0, 2 und 6. Infektionen Der Tumor Nekrosefaktor alpha (TNFα) vermittelt die Entzündung und moduliert zelluläre Immunantworten. Experimentellen Daten zufolge ist der TNFα für die Bekämpfung intrazellulärer Infektionen wichtig. Gemäss klinischen Erfahrungen ist die Infektabwehr bei manchen mit Infliximab behandelten Patienten geschwächt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Remicade bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Anamnese in Betracht gezogen wird. Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNFα die Symptome einer Infektion wie z.b. Fieber maskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer Infektionen und typischer klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um Verzögerungen der 4/29

5 klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu vermeiden. Patienten, die TNF Blocker erhalten, können leichter schwere Infektionen bekommen. Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Einige davon mit tödlichem Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate >5% schliessen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein. Opportunistische Infektionen einschliesslich Tuberkulose, Virusinfektionen (einschliesslich Herpes simplex, Herpes zoster und Influenza), invasive Pilzinfektionen und andere Infektionen wie zum Beispiel Sepsis und Pneumonie wurden bei Patienten unter Infliximab beobachtet. Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Remicade sollten vor Therapiebeginn sorgfältig abgewogen werden, falls der Patient in einer Region, in der invasive Pilzinfektionen wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemisch sind, wohnhaft war oder diese bereist hat. Falls sich bei mit Remicade behandelten Patienten eine schwere systemische Erkrankung entwickelt, sollte eine invasive Pilzinfektion wie Aspergillose, Candidose, Pneumocystose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose vermutet werden. Invasive Pilzinfektionen können eher als disseminierte denn als lokalisierte Erkrankung auftreten und Antigen und Antikörpertests können bei einigen Patienten mit einer aktiven Infektion negativ sein. Eine geeignete empirische antimykotische Therapie sollte in Betracht gezogen werden, währenddessen eine diagnostische Abklärung durchgeführt wird. Die Entscheidung, eine empirische antimykotische Therapie zu verabreichen, sollte möglichst nach Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von invasiven Pilzinfektionen und unter Berücksichtigung der Risiken einer schweren Pilzinfektion und einer antimykotischen Therapie gefällt werden. Unter der Behandlung mit Remicade wurden Fälle aktiver (florider) Tuberkulose einschliesslich disseminater Tuberkulose und einige Fälle mit ungewöhnlicher extrapulmonaler Lokalisation darunter einige mit tödlichem Ausgang beobachtet. Vor Beginn der Behandlung mit Remicade sind die Patienten im Hinblick auf aktive oder inaktive (latente) Tuberkulose zu untersuchen. Dazu gehört die detaillierte Anamnese einschliesslich Tuberkulose in der Eigenanamnese oder ein möglicher früherer Kontakt mit Tuberkulose und eine frühere und/oder derzeitige immunsuppressive Behandlung. Screening Tests wie z.b. ein Tuberkulin Hauttest und eine Röntgenaufnahme des Thorax (je nach lokal geltenden Empfehlungen) sind bei allen Patienten durchzuführen. Es sei darauf hingewiesen, dass insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten der Tuberkulintest falsch negativ ausfallen kann. Patienten mit klinisch manifesten Infektionen und/oder Abszessen müssen vor Beginn der Remicade Therapie behandelt werden. Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf eine Therapie mit Remicade nicht eingeleitet werden. Im Falle einer inaktiven (latenten) Tuberkulose ist vor Beginn der Behandlung mit Remicade eine prophylaktische tuberkulostatische Therapie entsprechend den lokal geltenden Empfehlungen einzuleiten. Ebenso sollte eine Tuberkulosetherapie vor Beginn der Behandlung mit Remicade bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Anamnese in Erwägung gezogen werden, falls eine vorgängige angemessene Tuberkulosebehandlung nicht bestätigt werden kann. In diesen Situationen ist das Nutzen Risiko Verhältnis von Remicade sehr sorgfältig abzuwägen. Die Patienten sind während und nach der Behandlung mit Remicade sorgfältig im Hinblick auf mögliche Infektionen einschliesslich miliärer Tuberkulose zu überwachen. Eine Tuberkulosebehandlung sollte vor Beginn der Behandlung mit Remicade bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die mehrere oder hoch signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion und einen negativen Test für eine latente Tuberkulose aufweisen. Die Entscheidung, bei diesen Patienten eine Tuberkulosetherapie zu initiieren, sollte erst nach Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung und unter Berücksichtigung der Risiken einer latenten Tuberkulose und einer Tuberkulosetherapie gefällt werden. Während und nach Behandlung einer latenten Tuberkulose sind einige Fälle von aktiver Tuberkulose bei mit Remicade behandelten Patienten berichtet worden. Die Suppression des TNFα kann Anzeichen einer Infektion wie Fieber, Schüttelfrost oder Verschlechterung des Allgemeinzustandes maskieren. Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen. Die Behandlung mit Remicade ist abzubrechen, wenn ein Patient eine schwere Infektion oder Sepsis entwickelt. Da die Elimination von Infliximab bis zu sechs Monate dauern kann, ist eine engmaschige Überwachung der Patienten während dieser gesamten Zeit wichtig. Alle Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, bei Tuberkulose verdächtigen Symptomen wie anhaltendem Husten, Kräfteschwund, Gewichtsverlust oder leichtem Fieber während oder nach der Behandlung mit Remicade den Arzt aufzusuchen. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur sicheren Durchführung von Operationen an Patienten, die Remicade erhalten, vor. Die lange Halbwertszeit von Remicade sollte berücksichtigt werden, wenn ein operativer Eingriff geplant wird. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Remicade ein operativer Eingriff erforderlich ist, müssen engmaschig hinsichtlich Infektionen überwacht werden. Hepatitis B (HBV) Reaktivierung Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus sind und die mit einem TNF Antagonisten einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Einige Fälle endeten tödlich. Patienten sollten vor Beginn einer Therapie mit Immunsuppressiva, einschliesslich Remicade, auf eine HBV Infektion getestet werden. Bei Patienten, die auf Hepatitis B Oberflächen Antigen positiv getestet werden, wird die Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Hepatitis B Behandlung empfohlen. Träger des HBV, 5/29

6 wird die Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Hepatitis B Behandlung empfohlen. Träger des HBV, die einer Behandlung mit Remicade bedürfen, sollten während der Therapie und bis mehrere Monate nach Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV Infektion hin überwacht werden. Ausreichende Daten über die Behandlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit einer antiviralen Therapie in Verbindung mit einem TNF Antagonisten zur Verhinderung einer HBV Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV Reaktivierung kommt, sollte die Therapie mit Remicade abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung eingeleitet werden. Gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika Anakinra: Schwerwiegende Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Gabe von Anakinra und eines anderen TNF Inhibitors, Etanercept, beobachtet. Ein zusätzlicher klinischer Nutzen verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept, wurde nicht beobachtet. Die Art der Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Etanercept und Anakinra Therapie beobachtet wurden, lassen darauf schliessen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die Kombination von Anakinra und anderen TNF Inhibitoren entstehen können. Deshalb wird die Kombination von Infliximab und Anakinra nicht empfohlen. Abatacept: In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF Inhibitoren und Abatacept mit einem erhöhten Risiko für Infektionen einschliesslich schwerwiegenden Infektionen verglichen mit der alleinigen Gabe eines TNF Inhibitors verbunden, ohne einen erhöhten klinischen Nutzen. Wegen der Art der Nebenwirkungen, die für die Kombination von TNF Inhibitoren und Abatacept berichtet wurden, wird die Kombination von Infliximab und Abatacept nicht empfohlen. Andere Biologika: Die Informationen bezüglich gleichzeitiger Anwendung von Remicade mit anderen Biologika als Anakinra und Abatacept sind limitiert, schliessen aber die Möglichkeit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen nicht aus. Eine Kombination von Infliximab mit anderen Biologika wird daher nicht empfohlen. Wechsel zwischen verschiedenen biologischen DMARDs Der Wechsel von einem Biologikum zum andern soll mit Vorsicht erfolgen, da die überlappende biologische Aktivität das Infektionsrisiko zusätzlich erhöhen kann. Hämatologische Reaktion Es gab Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie bei Patienten, die TNF Inhibitoren, einschliesslich Infliximab, erhielten. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter signifikanter Zytopenie. Autoimmunprozesse Infliximab und andere Wirkstoffe, die TNFα hemmen, können selten Autoimmun Erkrankungen (u.a. Lupusähnliche Syndrome) auslösen. Entwickelt ein Patient nach Behandlung mit Remicade Symptome, die auf ein Lupus ähnliches Syndrom hinweisen, und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige DNS positiv aus, sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Lebendimpfstoffe/infektiöse therapeutische Agenzien Es liegen limitierte Daten zur Antwort auf eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder zur sekundären Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierter Infektionen, führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Lebendimpfstoffen mit Remicade wird nicht empfohlen. In einer Teilgruppe von Patienten aus der ASPIRE Studie kam es bei einem vergleichbaren Anteil von Patienten in jeder Therapiegruppe zu einem effektiven zweifachen Anstieg der Titer als Reaktion auf einen polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff; dies zeigt, dass Remicade die T Zell unabhängigen humoralen Immunreaktionen nicht beeinträchtigte. Bei einem Säugling, der in utero gegenüber Infliximab exponiert war, wurde über einen tödlichen Ausgang bedingt durch eine disseminierte Bacillus Calmette Guérin (BCG) Infektion nach einer BCG Impfung berichtet. Es wird eine Mindestwartezeit von sechs Monaten nach Geburt vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, empfohlen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die Anwendung anderer infektiöser therapeutischer Agenzien wie lebende attenuierte Bakterien (z.b. Instillation von BCG in die Blase zur Krebsbehandlung) kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierter Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische Agenzien nicht bei mit Remicade behandelten Patienten zu verabreichen. Neurologische Störungen Infliximab und andere Wirkstoffe, die TNFα hemmen, wurden assoziiert mit seltenen Fällen von Krampfanfällen und dem erstmaligen Auftreten oder einer Exazerbation der klinischen Symptome und/oder der radiographischen Evidenz von demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose und Optikusneuritis, und peripheren demyelinisierenden Erkrankungen, einschliesslich Guillain Barré Syndrom (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Remicade sollte Patienten mit diesen neurologischen Störungen mit Vorsicht verschrieben werden und das Absetzen der Therapie sollte erwogen werden, falls diese Störungen auftreten. Störungen der Leber und der Gallengänge Nach der Markteinführung von Remicade wurden Fälle von Ikterus und nicht infektiöser Hepatitis beobachtet, 6/29

7 Nach der Markteinführung von Remicade wurden Fälle von Ikterus und nicht infektiöser Hepatitis beobachtet, einige davon mit den Merkmalen einer autoimmunen Hepatitis. Es gab einzelne Fälle von Leberversagen, die eine Lebertransplantation nötig machten oder tödlich verliefen. Schwere hepatische unerwünschte Ereignisse treten zwischen 2 Wochen und über einem Jahr nach Beginn der Behandlung mit Remicade auf. In mehreren Fällen gingen diesen schweren hepatischen unerwünschten Wirkungen keine Erhöhungen der Leberwerte voraus. Trotzdem sollten sie unter Behandlung mit Remicade in regelmässigen Abständen bestimmt werden, insbesondere in Kombination mit Methotrexat. Die Patienten sind auf das seltene Auftreten von Leberstörungen unter Remicade aufmerksam zu machen. Bei Auftreten von Gelbsucht, dunkler Harnverfärbung, rechtsseitigen Abdominalschmerzen, Fieber und schwerer Müdigkeit sollen sie sofort Ihren Arzt aufsuchen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Remicade und diesen Vorfällen wurde nicht festgestellt. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberdysfunktion sollten auf das Vorhandensein einer Leberschädigung untersucht werden. Bei Ikterus und/oder einer Erhöhung von ALT 5 über den Normalwert, soll Remicade nicht weiter verabreicht werden und eine sorgfältige Untersuchung der Abweichung vorgenommen werden. Für die Möglichkeit einer Hepatitis B (HBV) Reaktivierung s.o. «Infektionen». Lymphome und Malignome In den kontrollierten klinischen Studien zu allen TNF Blockern wurden bei Patienten, die einen TNF Blocker erhielten, mehr maligne Erkrankungen einschliesslich Lymphom Fälle beobachtet, als bei Patienten, die die Kontrollsubstanzen erhielten. In klinischen Studien zu Remicade an Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, psoriatischer Arthritis, ankylosierender Spondylitis und Colitis ulcerosa war die Lymphom Inzidenz bei den mit Remicade behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten, Lymphome waren jedoch selten. Darüber hinaus besteht auch ohne Behandlung mit einem TNF Blocker ein erhöhtes Hintergrundrisiko für Lymphome bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, wenn über einen langen Zeitraum eine hoch aktive entzündliche Erkrankung vorliegt und/oder bei Langzeitbehandlung mit Immunsuppressiva; dadurch wird die Risikoabschätzung erschwert. In kontrollierten klinischen Studien zu TNF Blockern einschliesslich Remicade wurden bei Patienten, die einen TNF Blocker erhielten, mehr Nicht Lymphom Malignome beobachtet als in der Kontrollgruppe. Es liegen keine Ergebnisse von Studien vor, die Patienten mit einem Malignom in der Vorgeschichte einschlossen, oder in denen die Therapie bei Patienten, die unter einer Remicade Therapie an einem Malignom erkrankten, fortgesetzt wurde. Aus diesem Grund ist bei der Entscheidung für eine Behandlung derartiger Patienten mit Remicade besondere Vorsicht erforderlich. In einer klinischen Forschungsstudie zur Beurteilung der Anwendung von Remicade bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurde bei den mit Remicade behandelten Patienten häufiger über maligne Erkrankungen berichtet als bei Patienten in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Die Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko für maligne Erkrankungen aufgrund starken Rauchens ist vorsichtig abzuwägen. Beim gegenwärtigen Wissensstand kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen bei Patienten, die mit einem TNF Blocker behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit einem TNF Blocker von Patienten mit malignen Erkrankungen in der Anamnese oder die Fortsetzung der Behandlung bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln, ist vorsichtig abzuwägen. Nach der Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T Zell Lymphomen bei Patienten berichtet, die mit TNF Blockern einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form eines T Zell Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Fast alle Patienten hatten eine Behandlung mit Azathioprin oder 6 Mercaptopurin (6 MP) zusammen mit oder unmittelbar vor einem TNF Blocker erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Fälle mit Remicade trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten Fälle wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern berichtet. Fälle von hepatosplenalem T Zell Lymphom traten auch bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die Azathioprin oder 6 MP erhielten und nicht mit Remicade behandelt wurden. Bei Patienten mit immunsuppressiver Therapie mit Azathioprin oder 6 MP sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Remicade die Notwendigkeit der Fortsetzung der immunsuppressiven Therapie sorgfältig im Hinblick auf die potentiellen Risiken der Begleittherapie beurteilt werden. Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T Zell Lymphoms bei Patienten, die mit Remicade behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Melanom und Merkelzellkarzinom sind bei Patienten, die mit TNF Blockern einschliesslich Remicade behandelt wurden, berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risikofaktoren für Hautkrebs. In einer populationsbasierten, retrospektiven Kohortenstudie mit Daten von ungefähr 47'000 Patientinnen mit rheumatoider Arthritis und Individuen der Allgemeinpopulation, die in Schwedischen nationalen Gesundheitsregistern 1 erfasst sind, wurde eine 2 3 fach erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Infliximab behandelten Frauen mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Biologika naiven Patientinnen oder zur allgemeinen Bevölkerung gefunden, einschliesslich Frauen über 60 Jahre. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und Zervixkarzinomen kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen, die mit Remicade behandelt werden, einschliesslich diejenigen über 60 Jahre alt, sollten die regelmässigen Vorsorgeuntersuchungen fortsetzen. 1 The Swedish Biologics Register (Anti Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death Register, The Swedish National Cervical Screening Register und The Prescribed Drug Register. 7/29

8 Swedish National Cervical Screening Register und The Prescribed Drug Register. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z.b. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäss lokaler Empfehlungen einschliessen. Ob eine Behandlung mit Infliximab das Risiko für eine Entwicklung von Dysplasien oder eines Kolonkarzinoms beeinflusst, ist anhand der derzeitigen Datenlage nicht feststellbar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten Dysplasien, die mit Remicade behandelt werden, nicht gesichert ist, müssen Risiko und Nutzen für den individuellen Patienten sorgfältig überprüft und ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden. Lymphome und Malignome bei Kindern Nach der Markteinführung wurden Fälle von Malignomen, einige davon tödlich, bei Kindern, Adoleszenten oder jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre) berichtet, die TNF Blocker (Therapiebeginn 18 Jahre), einschliesslich Remicade, zur Behandlung von juveniler idiopathischer Arthritis, Morbus Crohn oder anderen Erkrankungen erhielten, Bei ungefähr der Hälfte der Berichte handelte es sich um Lymphome. Bei den anderen Berichten handelte es sich um verschiedene Malignome einschliesslich solchen, die normalerweise bei Kindern und Adoleszenten nicht beobachtet werden. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin oder 6 Mercaptopurin. Die Rolle von TNF Blockern in der Entwicklung von Malignomen bei Kindern und Adoleszenten bleibt unklar. Leukämie Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang mit der Anwendung von TNF Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (ca. 2 fach) für Leukämie bestehen. Herzinsuffizienz Bei Patienten mit leichter bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) wurde bei einer Dosierung bis 5 mg/kg (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen») keine Erhöhung der Inzidenz von Todesfällen oder einer Verschlechterung der Insuffizienz beobachtet. Das Auftreten solcher Nebenwirkungen kann jedoch bei dieser oder niedrigerer Dosierung, oder bei leichter Insuffizienz (NYHA I/II), vor allem bei einer Langzeittherapie, nicht ausgeschlossen werden. Deswegen soll Remicade bei Patienten mit Herzinsuffizienz nur mit grösster Vorsicht und nach Abwägung aller anderen Behandlungsoptionen eingesetzt werden. Die Dosis soll dabei 5 mg/kg nicht überschreiten. Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz mit Remicade behandelt werden, sollten sie während der Behandlung engmaschig überwacht werden. Während der Postmarketingphase wurden auch Einzelfälle von Herzinsuffizienz bei Patienten ohne bekanntes vorbestehendes Herzleiden berichtet. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn neue Symptome oder eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz auftreten. Anwendung bei älteren Patienten ( 65 Jahre) Begrenzte klinische Erfahrungen mit Remicade bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber haben keine Unterschiede hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten im Alter zwischen 18 und 64 Jahren ergeben. Die Inzidenz von schweren Infektionen bei mit Remicade behandelten Patienten über 65 Jahren ist höher als bei den unter 65 Jährigen. Da zudem die Inzidenz von Infektionen in der älteren Population allgemein erhöht ist und auch die Leber, Nieren bzw. Herzfunktion häufig eingeschränkt ist, ist bei der Behandlung von älteren Patienten mit Vorsicht vorzugehen. Anwendung in der Pädiatrie Bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren mit ankylosierender Spondylitis und psoriatischer Arthritis wurde die Behandlung mit Remicade nicht untersucht. Die Behandlung mit Remicade bei Kindern unter 6 Jahren mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde nicht untersucht. Vor Beginn einer Behandlung mit Remicade bei Kindern ist der aktuelle Impfstatus zu überprüfen (s. auch Abschnitt «Impfungen»). Andere Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlung erfordern könnte. Es gibt keine Hinweise, dass Infliximab fibrotische Strikturen verschlimmert oder verursacht. Interaktionen Es wurde nachgewiesen, dass die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab bei gleichzeitiger Verabreichung von Remicade mit Methotrexat, Azathioprin oder 6 Mercaptopurin reduziert wird, aber nicht bei gleichzeitiger Verabreichung von Remicade mit Kortikosteroiden. Es liegen keine weiteren Informationen zu den möglichen Wirkungen anderer Immunsuppressiva oder ihrer Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Infliximab vor. Patienten, die gleichzeitig Methotrexat erhielten, hatten leicht höhere Infliximab Serumkonzentrationen. Die Kombination von Infliximab mit anderen Biologika, die zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Remicade angewendet werden, einschliesslich Anakinra und Abatacept wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit Remicade zu verabreichen. Es wird ausserdem empfohlen, Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, mindestens in den ersten 6 Monaten nach der Geburt keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und 8/29

9 Monaten nach der Geburt keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische Agenzien nicht gleichzeitig mit Remicade zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwangerschaft/Stillzeit Da Remicade bei niederen Spezies keine Kreuzreaktionen mit TNFα aufweist, wurden keine reproduktionstoxikologischen Studien mit Remicade selbst am Tier durchgeführt. In einer entwicklungstoxikologischen Studie an Mäusen, bei der ein analoger Antikörper verwendet wurde, der die funktionale Aktivität von murinem TNFα selektiv hemmt, wurden keine Hinweise auf Toxizität beim Muttertier, Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Remicade bei Verabreichung an Schwangere den Fetus schädigen, oder ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann. Daher sollte Remicade bei Schwangeren nur dann verabreicht werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Da es ca. 6 Monate dauert, um sicherzustellen, dass Remicade nicht mehr im Blutkreislauf vorhanden ist, werden geeignete empfängnisverhütende Massnahmen für mindestens 6 Monate nach der letzten Remicade Behandlung empfohlen. Wie andere IgG Antikörper ist Infliximab plazentagängig und wurde bis zu 6 Monaten nach Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Nach in utero Exposition gegenüber Infliximab können Säuglinge ein erhöhtes Risiko für Infektionen haben, einschliesslich disseminierter Infektionen, die tödlich enden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Es ist nicht bekannt, ob Remicade beim Menschen in die Muttermilch übergeht oder nach Aufnahme durch den Säugling systemisch resorbiert wird. Da viele Substanzen und Immunglobuline in die Muttermilch ausgeschieden werden und Nebenwirkungen durch Remicade beim gestillten Säugling potentiell möglich sind, wird im Hinblick auf die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter empfohlen, das Stillen für mindestens 6 Monate nach der letzten Remicade Behandlung zu unterbrechen. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien durchgeführt, die die Auswirkungen auf das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen untersuchten. Unerwünschte Wirkungen In klinischen Studien mit Remicade wurden Nebenwirkungen, die vermutlich auf die Behandlung zurückzuführen waren, bei 40% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 60% der mit Remicade behandelten Patienten beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Organsystemen und nach der Häufigkeit (häufig >1/100, <1/10; gelegentlich >1/1000, <1/100; selten >1/10'000, <1/1000) geordnet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf dem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo aus gepoolten Daten von klinischen Studien. Die meisten Nebenwirkungen waren leichten bis mässigen Schweregrads. Infusionsbedingte Reaktionen waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten Ursachen für das Absetzen der Behandlung waren die infusionsbedingten Reaktionen: Dyspnoe, Urtikaria und Kopfschmerzen (siehe Tabelle 1). Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und nach Markteinführung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Virale Infektionen (z.b. Influenza, Herpes Infektionen), Fieber. Gelegentlich: Abszess, Cellulitis, Candidose, Sepsis, verzögerte Wundheilung, bakterielle Infektion, Tuberkulose, Pilzinfektionen. Selten: Granulomatöse Läsion, opportunistische Infektionen (wie z.b. Aspergillose, atypische Mycobacteriose, Kokzidioidomykose, Kryptokokkose, Histoplasmose, Listeriose, Candidose, Pneumocystose). Sehr selten: Salmonellose, Reaktivierung von Hepatitis B. Häufigkeit unbekannt: Durchbruchsinfektion nach Impfung (nach in utero Exposition gegenüber Infliximab). Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen) Selten: Hepatosplenale T Zell Lymphome (vornehmlich bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Lymphome (einschliesslich Non Hodgkin Lymphome und Hodgkin Krankheit), pädiatrische Malignome und Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom, Merkelzellkarzinom. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Lymphopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie. Selten: Panzytopenie. Sehr selten: Hämolytische Anämie, Agranulozytose (einschliesslich Säuglinge, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren), idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotische thrombozytopenische Purpura. Erkrankungen des Immunsystems Häufig: Serumkrankheit. Gelegentlich: Autoantikörper, Lupus ähnliches Syndrom, Abweichungen des Komplement Systems, 9/29

10 Gelegentlich: Autoantikörper, Lupus ähnliches Syndrom, Abweichungen des Komplement Systems, anaphylaktische Reaktionen. Selten: Sarkoidose ähnliche Reaktion, anaphylaktischer Schock, Vaskulitis. Häufigkeit unbekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis. Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Depression, Verwirrtheit, Agitiertheit, Amnesie, Apathie, Nervosität, Somnolenz, Schlaflosigkeit. Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel/Benommenheit. Gelegentlich: Exazerbation einer demyelinisierenden Erkrankung mit Verdacht auf Multiple Sklerose. Selten: Meningitis, demyelinisierende Erkrankungen des Zentralnervensystems (wie z.b. Multiple Sklerose und Optikusneuritis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (wie z.b. Guillain Barré Syndrom, chronische entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie), Neuropathien, Krampfanfälle, Parästhesie, Hypästhesie, zerebrovaskuläre Insulte, die innerhalb von etwa 24 Stunden nach Infusionsbeginn auftreten. Sehr selten: Querschnittsmyelitis. Augenerkrankungen Gelegentlich: Konjunktivitis, Endophthalmie, Keratokonjunktivitis. Gefässe Häufig: Flush. Gelegentlich: Ekchymose/Hämatom, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck, Petechien, Thrombophlebitis, Gefässspasmus, Angiospasmus, periphere Ischämie. Selten: Kreislaufversagen. Herzerkrankungen Gelegentlich: Synkope, Bradykardie, Herzklopfen, Zyanose, Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz*, Arrhythmie (einschliesslich Fällen, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftreten). Selten: Tachykardie, Neuauftreten einer Herzinsuffizienz, myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt, die/der innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftritt. Sehr selten: Perikarderguss. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts, Infektion des unteren Respirationstrakts (z.b. Bronchitis, Pneumonie), Dyspnoe, Sinusitis. Gelegentlich: Epistaxis, Bronchospasmus, Pleuritis, allergische Reaktion des Respirationstrakts, Lungenödem. Selten: Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Lungenfibrose/interstitielle Pneumonitis). Sehr selten wurden einige Fälle als rasch progredient berichtet. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Abdominalschmerz, Dyspepsie. Gelegentlich: Obstipation, gastroösophagealer Reflux, Ösophagusreflux, Cheilitis, Divertikulitis, Darmstenose. Selten: Darmperforation, Magen Darm Blutung, Pankreatitis. Leber und Gallenerkrankungen Häufig: Leberfunktionsstörungen. Gelegentlich: Cholezystitis. Selten: Hepatitis, Leberzellschädigung, Ikterus, autoimmune Hepatitis und Leberversagen. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, vermehrtes Schwitzen, trockene Haut. Gelegentlich: durch Pilze verursachte Dermatitis/Onychomykose, Ekzem/Seborrhoe, Hordeolum, Blasenausschlag, Furunkulose, periorbitales Ödem, Hyperkeratose, Rosacea, Verruca, Pigmentstörungen der Haut/Hautverfärbung, Alopezie. Selten: Vaskulitis (hauptsächlich kutan). Sehr selten: Psoriasis, einschliesslich des Neuauftretens und pustulöser Formen (primär palmar/plantar), Stevens Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme. Skelettmuskulatur, Bindegewebs und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen. Erkrankungen der Nieren und Harnwege 10/29