Klinik der Tuberkulose bei Kindern PD Dr. med. Jürg Barben

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1 Klinik der Tuberkulose bei Kindern PD Dr. med. Jürg Barben Pneumologie, Ostschweizer Kinderspital, St. Gallen

2 Manuela L, 10 Monate Anamnese Umgebungsuntersuchung, infolge offener Lungen-TB der Mutter Keine BCG-Impfung, 2 ältere Geschwister (13 und 6-jährig) leben in Brasilien Kind wird noch gestillt, keine Vorerkrankungen, keine Medikamente, gutes Gedeihen, vereinzelter Husten Untersuchung guter AZ, afebril, auskultat. unauffällig Gew. 6.8 KG (P3), L 68.7 cm (P 3-10)

3 Manuela L, 10 Monate Tuberkulintest: 19 / 1 mm

4 Manuela L, 10 Monate Weitere Untersuchungen nötig?

5 Manuela L, 10 Monate Therapie: Isoniazid Rifampicin 100mg/d (14 mg/kg für 6 Mt) 100mg/d (14 mg/kg für 6 Mt) Pyrazinamid 250mg/d (35 mg/kg für 2 Mt) Ethambutol dazu geben?

6 Zenjepe M, 6 Monate Anamnese Notfallmässige Hospitalisation wegen drei Tage Fieber bis 40.7 C Infekt der OLW seit 2 Wochen mit laufender Nase, Husten seit einer Woche Eltern aus Albanien, in der Schweiz geboren Untersuchung deutlich reduzierter AZ, Temp C, Af 54/Min, marmorierte Haut, gute Mikrozirkulation, neurologisch unauffällig, keine vergrösserten Lymphknoten Gew. 7.6 KG (P 75), L 64 cm (P 25-50)

7 Zenjepe M, 6 Monate

8 Zenjepe M, 6 Monate Labor: CRP 103 mg/l, Lc 20.2 G/l, stabk. 9% ASAT 30 U/l, ALAT 14 U/l Urin: Lc 500, Nitrit negativ, ph 7, Ec 250 Verlauf Bei Vd auf Pneumonie Beginn mit Augmentin intravenös, jedoch keine Besserung

9 Zenjepe M, 6 Monate Tuberkulintest: 21 / 2 mm

10 Zenjepe M, 6 Monate

11 Zenjepe M, 6 Monate Magensaft & Bronchiallavage: Mikroskopisch säurefeste Stäbchen, in Kultur M. tuberculosis nachgewiesen Lumbalpunktion: Klar, Lc 2, Ec 1, Glu 3.3 mmol/l, Protein 0.2 g/l, Lactat 1.5mmol/l Therapie: Isoniazid Rifampicin 75 mg/d (10 mg/kg für 6 Mt) 100 mg/d (13 mg/kg für 6 Mt) Pyrazinamid 250 mg/d (30 mg/kg für 2 Mt) Ethambutol 150 mg/d (20 mg/kg für 2 Mt)

12 Zenjepe M, 6 Monate Umgebungsuntersuchung: Vater hatte offene Lungen-TB

13 Zenjepe M, 6 Monate Umgebungsuntersuchung: Name Alter THT Röntgen Procedere Indexpatientin 7 Monate 19 / 2 Lykn INH, RIF, PZA, EMB Vater (Dzavit) 22 Jahre 16 / 2 Kaverne INH, RIF, PZA, EMB Mutter (Nurdene) 21 Jahre 17 / 2 o.b. INH Schwester (Nergyze) 2 Jahre 22 / 2 o.b. INH Tante (Medzid) 20 Jahre 8 / 1 o.b. - Onkel (Dergut) 19 Jahre 13 / 1 o.b. INH Onkel (Isuf) 16 Jahre 8 / 1 Infiltrat INH, RIF, PZA, EMB Onkel (Remsi) 13 Jahre 11 / 1 o.b. INH Grossmutter (Makivre) 47 Jahre 0 / 0 o.b. - Grossvater (Melahim) 48 Jahre 12 / 2 Peribronchitis 2. THT?

14 Mireme B, 1 ½ Jahre Anamnese notfallmässige Zuweisung wegen unklarer Synkope bei febrilem Infekt mit Frage nach Meningitis Seit 2 Wochen Fieber und Kopfschmerzen, Dg. einer Otitis media durch HA und Beginn mit Amoxicillin 3 Tage später im NF wegen Fieber bis 39 C, Appetit, Erbrechen, Müdigkeit : Dg. eines polytopen viralen Infektes, Eltern verweigerten Hospitalisation

15 Mireme B, 1 ½ Jahre Untersuchung Reduzierter AZ. Wach aber nicht ansprechbar, Schmatzbewegungen, keine Meningismuszeichen, Temp C, Haut blass, Kardiopulmonal unauffällig Gew. 9.9 Kg (P 10-25), L 84cm ( 75-90) Labor: CRP 9 mg/l, Lc 14.9 G/l, stabk. 7% BGA: ph 7.57, pco 2 2.7, po 2 7.1, BE -1.3 Elektrolyte normal

16 Mireme B, 1 ½ Jahre Lumbalpunktion: Klar, Lc 2, Ec 1, Glu 3.3 mmol/l, Protein 0.24 g/l, Lactat 1.5mmol/l, keine Bakterien, Kein Nachweis von HSV-DNA Verlauf: Bei Verdacht auf Meningitis sofort Beginn mit Rocephin und Acyclovir intravenös

17 Mireme B, 1 ½ Jahre

18 Mireme B, 1 ½ Jahre Hydrocephalus malresorptivus

19 Mireme B, 1 ½ Jahre EEG: pathologisch: vereinbar mit erhöhtem intrazerebralem Druck Verlauf: Einlage einer externen Liquordrainage Wegen respiratorischer Verschlechterung erneutes CT bzw. MRI des Schädels

20 Mireme B, 1 ½ Jahre MRI vor Behandlung

21 Mireme B, 1 ½ Jahre Erneute Lumbalpunktion Klar, Lc 40, Ec 165, in Mikroskopie keine Bakterien oder säurefesten Stäbchen Erneute Anamnese mit Dolmetscher Tante in Mazedonien hatte Medikamente gegen TB, Mireme war dort längere Zeit Weitere Abklärungen Tuberkulintest positiv IGRA-Test war initial negativ, später positiv in LP-Kultur M. tuberculosis gewachsen

22 Mireme B, 1 ½ Jahre Therapie: Isoniazid Rifampicin 150 mg/d (15mg/kg für 12 Mt) 120 mg/d (12mg/kg für 12 Mt) Pyrazinamid 300 mg/d (30mg/kg für 2 Mt) Amikain IV Ethambutol Prednison Verlauf: 200 mg/d (20mg/kg), dann Wechsel auf 200 mg/d (20mg/kg für 2 Mt) 20 mg/d (2mg/kg für 2 Mt) Hospitalisation für 6 Wochen, Entlassung in gutem AZ, noch etwas unsicherer ataktischer Gang, nach 1 Jahr unauffällig

23 Mireme B, 1 ½ Jahre MRI nach 1 Jahr Therapie MRI 2 Jahre nach Therapieabschluss neue Läsion

24 Bjona Z, 2 Jahre Anamnese Schon-Hinken seit 2 Monaten, initiale Abklärung mit Sonographie der Hüfte und LWS-Röntgen war normal Umgebungsuntersuchung bei offener Lungen-TB der Mutter Seit einigen Tagen Husten und Fieber Untersuchung guter AZ, afebril, Af 24/Min, RG s über beiden Lungen, hinkendes Gangbild, wehrte sich bei Hüftuntersuchung Gew. 12 KG (P 50-75), L 84 cm (P 10-25)

25 Bjona Z, 2 Jahre Abklärungen Tuberkulintest: 15 / 1 mm Quantiferontest positiv: 0.97 U/ml bei guter Mitogenstimulation CRP 10 mg/l, Lc 5.6 G/l, stabk. 0% BSR 11 mm/h

26 Bjona Z, 2 Jahre

27 Bjona Z, 2 Jahre Höhenminderung LWK5 und SWK1

28 Bjona Z, 2 Jahre Sacro-Iliitis mit Psoas-Abszess

29 Bjona Z, 2 Jahre Therapie: Isoniazid Rifampicin 150 mg/d (12mg/kg für 9 Mt) 150 mg/d (12mg/kg für 9 Mt) Pyrazinamid 500 mg/d (40 mg/kg für 2 Mt) Verlauf: Psoas-Abszess vollständig verschwunden, Normaler Gang nach 6 Wochen

30 Chagana R, 13 Jahre Anamnese Seit 2 Monaten zunehmende Thoraxschmerzen (Seitenstechen) beim Sport, morgendlicher Husten HA: Thoraxröntgen normal, CRP 50mg/l, wegen Vd. auf atypische Pneumonie Behandlung mit Azithromycin nach 1 Woche Kontroll-Röntgen durch HA:

31 Chagana R, 13 Jahre

32 Chagana R, 13 Jahre Anamnese Ältere Schwester hatte ebenfalls Pleurapneumonie, Sputum unauffällig, erst in Kultur Nachweis von M. tuberculosis, Beginn mit Rifater durch Pneumologen Jetzt Zuweisung zur Abklärung: Induziertes Sputum mit 6% NaCl: Keine säurefesten Stäbchen Sonographie: Erguss von 10-20ml Weitere Untersuchungen nötig?

33 Chagana R, 13 Jahre Therapie: Rifater 5 Kaps./d (INH 250mg, RMP 600mg, PZA 1500mg) für 2 Mt, dann Rifinah 4 Drag./d (INH 400mg, RMP 600mg) für weitere 4 Mt Verlauf: Gute Verträglichkeit der Therapie Keine Kontrollen der Transaminasen Normalisierung des Thoraxröntgens nach 2 Monaten

34 Chagana R, 13 Jahre initial nach 2 Monaten

35 Dolma D, 15 Jahre Anamnese Umgebungsuntersuchung bei offener Lungen-TB eines Freundes, den Dolma gepflegt hatte. Abklärungen ergaben eine multi-resistente TB Initiale Abklärung auswärts: Tuberkulintest 14 / 1 mm Quantiferontest: 7.1 IU/ml Thoraxröntgen: unauffällig Bereits vor 5 Jahren Kontakt in China mit Freundin, die Lungen-TB hatte, dazumal keine Tests Seit einigen Tagen Müdigkeit, leichter Husten und retrosternale Schmerzen

36 Dolma D, 15 Jahre Untersuchung Guter AZ, afebril, Af 16/Min, kardiopulmonal unauffällig, neurologisch o.b. Gew KG, L cm Abklärungen Sputum war 3x unauffällig (Mikroskopie und PCR)... in der Kultur aber Wachstum von M. tuberculosis, Resistenz auf Rifampicin (high level) und Streptomycin (low-level)

37 Dolma D, 15 Jahre

38 Dolma D, 15 Jahre Therapie: Pyrazinamid 1500 mg/d (30 mg/kg für 12 Mt) Ethambutol Amikin IV Moxifloxacin Ethinoamid 1200 mg/d (24 mg/kg für 12 Mt) 500 mg/d (10 mg/kg für 5 ½ Mt) 400 mg/d (8 mg/kg für 12 Mt) 500 mg/d (10 mg/kg für 12 Mt) Verlauf: Gute Verträglichkeit der Therapie Nie symptomatisch geworden

39 Tuberkulose bei Kindern in der Schweiz Vor allem Kinder aus dem Ausland bzw. Eltern mit Migrationshintergrund Diagnose einer TB meistens infolge UU überwiegend latente TB-Infektionen Magensaft bzw. induziertes Sputum ist nur selten notwendig (wenn kein Indexfall vorhanden ist) bei TB-Erkrankung meistens nur 3er- Kombination notwendig: Kleine Kinder haben geringen Bakterienload, Multiresistenz selten Barben J, Zellweger JP. Schweiz Med Forum 2009;9:543, Handbuch Tuberkulose 2011

40 Tuberkulose in der Schweiz BAG-Bulletin 2011;10:205-13

41 Risiko an Tuberkulose zu erkranken % keine Erkrankung pulmonale TB Disseminierung (miliar, Meningitis) 20 0 < > 10 Alter bei Primärinfektion Marais et al. AJRCCM 2006;173:1078

42 Zeitverlauf einer Tuberkulose Tuberkulintest Months after Infection WB Saunders 1996

43 Klinik der TB bei Kindern Kinder < 5 Jahre Lunge Meningitis Disseminierte miliare Form Lymphknoten Jugendliche >12 Jahre Lunge Pleuritis Urogenital Peritonitis Marais et al. AJRCCM 2006; 173:1078, Starke JR et al. Pediatr Infect Dis J 1995;14:455

44 Klinik der TB bei Kindern Lungentuberkulose <1-Jährige: 40-50% haben unspezifische klinische Symptome (nicht produktiver Husten, leichte Dyspnoe usw.) ältere Kinder: 80-90% sind asymptomatisch > 50% asymptomatisch trotz mässig bis ausgedehntem Befund im Thoraxröntgen Bronchoobstruktion bei schwerer Lymphadenopathie Marais et al. AJRCCM 2006; 173:1078, Starke JR et al. Pediatr Infect Dis J 1995;14:455

45 Alinda (2 Jahre) aus Albanien

46 Mikail (1 ½ Jahre) aus Serbien

47 K (7 Jahre) aus Mazedonien

48 Klinik der TB bei Kindern Miliartuberkulose % der TB Meist im Alter < 4 Jahren, hämatogene Disseminierung Komplikation einer primären TB, meistens innerhalb der ersten 6 Mt. nach Infektion Akuter Beginn mit hohem Fieber, Atemsymptome können initial ganz fehlen, später kommt Knisterrasseln dazu Unbehandelt ist Mortalität 100% innerhalb von 4-12 Wochen, meist infolge Meningitis Marais et al. AJRCCM 2006; 173:1078, Starke JR et al. Pediatr Infect Dis J 1995;14:455

49 Klinik der TB bei Kindern Meningitis 0.5% der TB Meist <4 Jahren Initial basale Meningitis, später meningeale Granulome mit Exsudat: Vaskulitis, Infarkt, Oedem, Hydrocephalus Klinik: I: unspez. Symptome wie Fieber, Reizbarkeit II: Meningismus, Lethargie, Krampfanfälle, Hirnnervenausfälle III: Koma, Hemi- oder Paraplegie Marais et al. AJRCCM 2006; 173:1078, Starke JR et al. Pediatr Infect Dis J 1995;14:455

50 Meningitis nach TB-Infektion Anzahl Fälle Monate nach Infektion Rieder HL. Epidemiologic Basis of TB Control. IUATLD 1999

51 Diagnostik der Tuberkulose beim Kind Anamnese (Umgebungsanamnese!) Klinische Untersuchung (BCG-Narbe!) Tuberkulinhauttest (THT) nach Mantoux Bluttest (IGRA) Thoraxröntgen (selten CT oder MRI) Kultureller Nachweis Magensaft frühmorgens (Nachweis bei 30-40%) Induziertes Sputum mit NaCl 4.5-6% (40-70%) BAL (meist unergiebiger: 10-30%) Lumbalpunktion (selten nachweisbar) Barben J, Zellweger JP. Schweiz Med Forum 2009;9:543, TB-Handbuch 2011, Brinkmann F, Thee S. GPP 2012

52 Diagnose der aktiven TB beim Kind beruht in nicht endemischen Gebieten meistens auf folgenden Faktoren: bekannter Kontakt mit einem Indexfall mit offener Lungen-TB positiver Tuberkulintest / IGRA pathologisches Thorax-Röntgenbild evtl. Symptome (Husten, subfebrile Temp., Nachtschweiss, Gewichtsverlust, usw.) Marais et al. AJRCCM 2006; 173: , Handbuch Tuberkulose 2011

53 Therapie der aktiven TB beim Kind Isoniazid: Rifampicin: 10 mg/kg/d (4-10) max. 300mg 10 mg/kg/d (8-12) < 50kg: max. 450mg > 50kg: max. 600mg Pyrazinamid: 25 mg/kg/d (20-30) max. 2 Gramm ( ) Ethambutol: 15 mg/kg/d (15-20) max. 2.5 Gramm Routine: 2 Monate INH, RMP, PZA (+ EMB) 4 Monate INH, RMP bei ZNS & Knochen: 9-12 Monate Handbuch Tuberkulose 2011

54 Therapie der aktiven TB beim Kind Press Release 17. Februar 2012 While the Committee acknowledged that the dosing regimen of first-line antituberculosis therapies is difficult to define in children due to the limited data available and several other influencing factors, it agreed with the WHO dosing recommendations for ethambutol, isoniazid, pyrazinamide and rifampicin for children above three months as follows: Isoniazid: Rifampicin: Pyrazinamide: Ethambutol: 10 (10-15) mg/kg 15 (10-20) mg/kg 35 (30-40) mg/kg 20 (15-25) mg/kg

55 Diagnose der latenten TB beim Kind beruht in nicht endemischen Gebieten auf folgenden Faktoren: bekannter Kontakt mit einem Indexfall mit offener Lungen-TB positiver Tuberkulintest / IGRA normales Thorax-Röntgenbild keine Symptome Marais et al. AJRCCM 2006; 173: , Handbuch Tuberkulose 2011

56 Erkrankungsrisiko bei TB-Infektion 90% sind asymptomatisch, nur 10% werden manifest krank Erkrankungs-Wahrscheinlichkeit hängt vom Alter zum Zeitpunkt der Infektion ab Erwachsene: 5-10 % Jugendliche: % Kleinkinder: % Säuglinge: % Datta M, Paed Respir Reviews 2001;2:91-96

57 Erkrankungsrisiko bei positivem THT Zusätzliche Risikofaktoren: HIV+ 10x Narben 5x Urämie 2.5x Infliximab 2x (Remicade ) Diabetes 1.7x Silikose 1.5x Konversion 1.5x Horsburgh CR. New Engl. J Med 2004;350:2060

58 Therapie der latenten TB beim Kind Isoniazid mg/kg/d (max. 300mg) für 9 Monate Ziel: Reduktion des Erkrankungsrisiko i.d.r. keine Laborkontrollen (Transaminasen) notwendig Keine Routinegabe von Vitamin B 6 nur bei gestillten Kindern und Adoleszenten Anpassung von Antiepileptika usw. (Induktion der Transaminasen) Handbuch Tuberkulose 2011, WHO 2011, CDC 2011, EMA 2012

59 Therapie der latenten TB beim Kind Bright-Thomas R et al. Arch Dis Child 2010;95:600

60 Therapie der latenten TB beim Kind 3986 Patienten mit erhöhten Risiko für TB aus den USA, Kanada, Brasilien, Spanien ( ; initial >12-jährig, seit März 2005 >2-jährig) Rifapentine 900mg + Isoniazid 900mg einmal wöchentlich (DOT) für 3 Mt. versus Isoniazid 300mg täglich für 9 Mt. Resultate: TB entwickelt: 7 (0.19%) vs. 15 (0.43%). Therapie beendet: 82.1% vs. 69.0% Therapiestop wegen NW: 4.9% vs. 3.7% Hepatotoxizität: 0.4% vs. 2.7% Sterling TR. New Engl. J Med 2011;365:2155

61 Algorithmus Umgebungsuntersuchung TB-Handbuch 2011

62 Algorithmus Umgebungsuntersuchung Empfehlungen der SGPP, PIGS, SGI, LLCH & BAG Cut-off für THT: 5 mm neu für alle Latenz zwischen 1. und 2. THT: 8 Wochen Bei positivem THT: IGRA nur machen, wenn es etwas zur Diagnostik weiterhilft (nach BCG-Impfung) Eine Konversion des THT braucht keine Bestätigung mit einem IGRA TB-Handbuch 2011

63 Algorithmus Umgebungsuntersuchung Empfehlungen der SGPP, PIGS, SGI, LLCH & BAG Kinder < 5 Jahre nach Ausschluss einer TB-Erkrankung sofort Beginn mit Isoniazid, auch wenn der 1. THT negativ ist. Ist der 2. THT nach 8 Wochen negativ, kann Isoniazid abgesetzt werden Neugeborene und junge Säuglinge mit TB-Verdacht gehören in ein Zentrum: Nach Ausschluss einer TB-Erkrankung Behandlung mit Isoniazid, THT nach 2-3 Mt. TB-Handbuch 2011

64 Algorithmus Umgebungsuntersuchung Empfehlungen der SGPP, PIGS, SGI, LLCH & BAG Kinder 5-12 Jahren erhalten sofort einen THT ohne Wartezeit Kinder mit negativem 1. THT und Ausschluss einer TB-Erkrankung erhalten einen 2. THT nach 8 Wochen Eine Konversion im THT braucht keine Bestätigung mit einem IGRA Bei BCG geimpften Kindern mit positiven THT ist ein IGRA-Test zum Ausschluss eines falsch positiven THT sinnvoll INH nur wenn 2. THT positiv ist

65 TB-Übertragung von Kindern Index- Anzahl der infizierten patient Personen Varteresian et al Mt 2 Pflegerinnen Rabelais et al Mt 2 Pflegerinnen + 1 Student 5 Mt 1 Pflegerin Lee et al Mt 2 Pflegerinnen Cardone et al Jahre 51 Kinder + Erwachsene Curtis et al Jahre 56 Kinder + Erwachsene Zangger et al Jahre 24 Kinder + Erwachsene

66 Tuberkulose: Vergleich zu Erwachsenen Symptome Kinder Geringfügige Allgemeinsymptome z.z. der Primärinfektion Erwachsene Husten, Fieber, Thoraxschmerz, Gewichtsverlust, Hämoptysis Läsionen in Lunge peripher (ML+UL) apikal (v.a. OL) Kavernen selten häufig Lymphknoten (hilär/mediastinal) häufig ungewöhnlich Disseminierung häufig (va. < 5 Jahren) ungewöhnlich Heilung Kalzifizierung meistens spontan Fibrose < 1/3 heilen spontan Infektiosität Im Vorschulalter gering hoch (Sputum positiv) Medikamenten-NW selten häufig Barben J, Zellweger JP. Schweiz Med Forum 2009;9:543, Handbuch Tuberkulose 2011

67 Tuberkulose bei Kindern in der Schweiz Zusammenfassung Fast nur noch Kinder aus dem Ausland bzw. von Asylbewerbern Überwiegend latente TB-Infektionen Diagnose meistens infolge UU Gefahr der Disseminierung <5 Jahren Magensaft / Sputum selten notwendig TB-Erkrankung meistens nur mit 3er-Kombination behandelt Geringere Ansteckungsgefahr durch kleine Kinder nicht aber Jugendliche!

68 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit