deutsche gesellschaft für humangenetik e.v. Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens

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1 deutsche gesellschaft für humangenetik e.v. Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens german society of human genetics Indikationskriterien für die Krankheit: Tuberöse Sklerose (TSC) [TSC1, TSC2] 1. Allgemeine Angaben zum Verfasser Name und Adresse der Einrichtung: Name: Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin Dr. Klein & Dr. Rost Anschrift: Lochhamer Str. 29 PLZ: Ort: Martinsried Tel.: / Fax: / Internet: Ad hoc-kommission Indikationskriterien für genetische Diagnostik Vorsitzender der Kommission Prof. Dr. med. Jörg Schmidtke, Institut für Humangenetik Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str Hannover Tel (0) Fax 0049 (0) schmidtke.joerg@mh-hannover.de Mitglieder der Kommission Prof. Dr. med. Gabriele Gillessen-Kaesbach Prof. Dr. med. Tiemo Grimm Prof. Dr. med. André Reis Prof. Dr. med. Eberhard Schwinger Prof. Dr. med. Peter Wieacker Prof. Dr. med. Klaus Zerres Prof. Dr. med. Johannes Zschocke Leiter der Einrichtung: Name: Dr. med. Hanns-Georg Klein, Dr. med. Imma Rost Telefon: / Fax: / Hanns-Georg.Klein@medizinische-genetik.de Imma.Rost@medizinische-genetik.de Diese Indikationskriterien wurden entwickelt von/am: Name: Dr. rer. nat. Karin Mayer Telefon: / Fax: / Karin.Mayer@medizinische-genetik.de Datum: Diese Indikationskriterien wurden validiert von/am: Name: Univ. Prof. Dr. Christa Fonatsch und ao. Univ. Prof. Dr. Katharina Wimmer Telefon: Fax: christa.fonatsch@meduniwien.ac.at Datum: Vorstand im Sinne des 26 BGB Prof. Dr. med. André Reis, Erlangen Prof. Dr. med. Olaf Riess, Tübingen Prof. Dr. med. Evelin Schröck, Dresden Geschäftsstelle Dipl.-Soz. Christine Scholz Inselkammerstr München-Unterhaching Tel (0) Fax 0049 (0) organisation@gfhev.de gfh Bankverbindung Postbank München Konto BLZ IBAN DE BIC PBNK DEFF Vereinsregister München VR Freigegeben durch die Ad hoc-kommission Indikationskriterien für Gendiagnostik der GfH Datum: Aktualisiert von Datum:

2 2. Angaben zur Krankheit und Herangehensweise 2.1 Name der Krankheit (ggf. Synonyme): Tuberöse Sklerose (Tuberous Sclerosis Complex (TSC)), (Bourneville Pringle) 2.2 OMIM# der Krankheit: Name des/der untersuchten Gen/e oder Bezeichnung des/der untersuchten DNA- oder Chromosomensegments/segmente: TSC1, TSC2 2.4 OMIM# des Gens/der Gene: , Angaben zum Mutationsspektrum Missensemutationen, Nonsensemutationen, Spleissmutationen, Insertionen, Deletionen, genomische Rearrangements, Mikrodeletionen, intragene Gendosisunterschiede / Kopienzahlveränderungen (Duplikationen, Deletionen von einem oder mehreren Exons) Derzeit sind für TSC1 insgesamt mehr als 250 und für TSC2 mehr als 750 verschiedene Mutationen beschrieben. 2.6 Angaben zur Untersuchungsmethode Vollständige Analyse aller codierenden Genregionen und der angrenzenden Intronsequenzen (Spleissstellen) aus genomischer DNA auf Punktmutationen und kleine Insertionen/Deletionen (z.b. Direktsequenzierung, Sequenzierung nach dhplc); Analyse beider Gene auf intragene Deletionen und Duplikationen mit Gendosisunterschieden (z.b. MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification), quantitative PCR); Analyse auf chromosomale Rearrangements und Mikrodeletionen, insbesondere beim TSC2/PKD1 Contiguous Gene Syndrome (z.b. FISH (Fluoreszenz in situ Hybridisierung)). 2.7 Angaben zum analytischen Validierungsverfahren (Ermittlung der Testrichtigkeit) Sequenzierung beider DNA-Stränge bei Direktsequenzierung; Sequenzanalyse bei auffälligem Vorscreen (z.b. bei dhplc); Bestätigung des Ergebnisses aus einer zweiten DNA-Extraktion oder mit einer zweiten Methode; Bestätigung von intragenen und größeren chromosomalen Deletionen mit einer zweiten Methode (z.b. quantitative PCR, Long Range PCR, FISH). 2.8 Geschätzte Häufigkeit der Krankheit in Deutschland: (Häufigkeitsangabe als Inzidenz bei Geburt ("Geburtsprävalenz") und/oder Prävalenz in der Bevölkerung) Inzidenz 1: Falls die Prävalenz der Krankheit in bestimmten Bevölkerungsgruppen, aus der zu untersuchende Personen stammen, hiervon abweichen, Prävalenz und Bevölkerungsgruppe hier beispielhaft angeben: entfällt 2.10 In welchem "Setting" soll die Diagnostik zur Anwendung kommen? ja nein A. (Differential)diagnostik B. Prädiktive Diagnostik C. Risikoermittlung bei Angehörigen D. Pränatal Ggf. Kommentar:

3 3. Testcharakteristika 3.1 Analytische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp vorhanden ist) Für die Detektion von Keimbahnmutationen größer als 95% (unter der Annahme einer Verteilung von etwa 94% Punktmutationen zu 6% intragenen Deletionen/Duplikationen, Mikrodeletionen und Rearrangements), sofern bei beiden Genen mehrere Analysemethoden inkl. einer Deletions- /Duplikationsdiagnostik eingesetzt werden. Seltene Spleissmutationen, in den Introns, die nicht die konservierten Spleiss-Stellen der beiden Gene betreffen und deren Häufigkeit nicht bekannt ist, lassen sich nur durch RNA-basierte Methoden identifizieren und werden mit einer DNA-basierenden Diagnostik nicht erfasst. 3.2 Analytische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp nicht vorhanden ist) annähernd 100% 3.3 Klinische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn die Krankheit vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Sensitivität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann % bei Erfüllung der diagnostischen Kriterien nach Roach et al (entspr. "TSC gesichert") in Abhängigkeit des Einsatzes einer oder mehrerer Analysemethoden. Niedriger bei "TSC wahrscheinlich" und "TSC möglich" durch variable klinische Expressivität. 3.4 Klinische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn die Krankheit nicht vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Spezifität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann. vermutlich 100% 3.5 Positiv klinisch prädiktiver Wert (Lebenszeitrisiko für das Auftreten der Krankheit, wenn der Test positiv ist). 100%ige Penetranz bei extrem variabler klinischer Expressivität

4 3.6 Negativ klinisch prädiktiver Wert (Wahrscheinlichkeit die Krankheit nicht zu entwickeln, wenn der Test negativ ist). Gehen Sie hier bitte von einem familiär bedingt erhöhten Risiko für ein nicht betroffenes Individuum aus. Es sind hier sind ggf. allelische und Locus- Heterogenität zu berücksichtigen. Indexfall in der Familie wurde vorab untersucht: 100% Indexfall in der Familie wurde vorab nicht untersucht: 85% Diese Frage stellt sich bei Kindern, die ggf. noch keine klinischen Symptome entwickelt haben oder bei Erwachsenen, bei denen minimale klinische Symptome vorliegen, so dass die Diagnose nicht alleine klinisch gestellt werden kann. 4. Klinischer Nutzen 4.1 (Differential)diagnose: Die untersuchte Person ist klinisch betroffen (Zu beantworten wenn in 2.10 "A" angekreuzt wurde) Kann eine Diagnosesicherung anders als durch genetische Untersuchungen erfolgen? Nein. (weiter mit 4.1.4) Ja, klinisch. bildgebend. endoskopisch. biochemisch. elektrophysiologisch. auf andere Weise (bitte beschreiben) Mit Hilfe klinischer oder bildgebende Untersuchungen kann die Diagnose TSC nur gesichert werden, wenn die diagnostischen Kriterien eine TSC zumindest wahrscheinlich machen. Bei genetischen Mosaiken oder Manifestationen in einzelnen Organen ist eine Zuordnung zur TSC molekulargenetisch denkbar, unter der Voraussetzung, dass dieses Gewebe zu Untersuchung zur Verfügung steht (OP bzw. Probeexzision). Eine schwache klinische Manifestation (z.b. nur AML der Niere) kann ebenfalls durch einen positiven Mutationsnachweis in Lymphozyten als TSC diagnostiziert werden. Sind bei einem symptomatischen Elternteil oder erstgradig Verwandten eines Betroffenen mit nachgewiesener Mutation die diagnostischen Kriterien für eine TSC nicht erfüllt, kann die Diagnose durch Mutationsnachweis gesichert werden Wie ist die Belastung alternativer Diagnosemethoden für den Patienten zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) Sowohl bei Erstdiagnose als auch nach Sicherung der klinischen Diagnose durch eine molekulargenetische Analyse müssen klinische und bildgebende Untersuchungen als Nachfolgeuntersuchung in regelmäßigen Abständen je nach klinischem Befund erfolgen Wie ist die Wirtschaftlichkeit alternativer Diagnosemethoden für den Kostenträger zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) nicht bekannt

5 4.1.4 Wird die Art der Behandlung des Krankheitsfalls durch die genetische Diagnostik beeinflusst? Nein. Therapie (bitte beschreiben) Therapie mit mtor-inhibitoren (Rapamycin, Certican) ist nur sinnvoll, wenn durch eine TSC1- oder TSC2-Mutation die Signaltransduktion gestört ist. Vorsicht bei der hormonellen Kontrazeption bei Frauen mit einer TSC2- Mutation, die ein erhöhtes Risiko für eine LAM (s.u.) haben. Prognose (bitte beschreiben) unterschiedliche Organmanifestationen in Abhängigkeit des betroffenen TSC-Gens: z.b. manifestiert sich eine pulmonale Lymphangioleimyomatose (LAM) nur bei Frauen mit einer TSC2-Mutation Management (bitte beschreiben)regelmäßige Nachfolgeuntersuchungen, interdisziplinär je nach klinischem Befund. Einbindung in eine multidisziplinäre TSC-Klinik. 4.2 Prädiktives Setting: Untersuchte Person ist frei von spezifischen Symptomen, trägt aber ein familiär bedingtes erhöhtes Risiko (Zu beantworten wenn in 2.10 "B" angekreuzt wurde) Werden Lebensführung und Prävention durch das Ergebnis einer genetischen Diagnostik beeinflusst? Bei positivem Testergebnis: (bitte beschreiben) Gezielte Nachfolgeuntersuchungen der bei TSC potentiell betroffenen Organsysteme in regelmäßigen Abständen je nach klinischem Befund. Bei negativem Testergebnis: (bitte beschreiben) Kontrolluntersuchungen entfallen, wenn eine familiäre Mutation ausgeschlossen wurde Welche Optionen im Hinblick auf Lebensführung und Prävention stehen der Risikoperson offen, wenn keine genetische Diagnostik erfolgt? (bitte beschreiben) Regelmäßige interdisziplinäre Kontrolluntersuchungen bezüglich mehrerer potentiell betroffener Organsysteme, wenn der Indexpatient nicht genetisch untersucht wurde. 4.3 Ermittelung genetischer Risiken bei Angehörigen (bitte jeweils begründen) (Zu beantworten wenn in 2.10 "C" angekreuzt wurde) Klärt das Testergebnis beim Indexpatienten die genetische Situation in der Familie? Kann eine genetische Diagnostik beim Indexpatienten genetische oder andere Untersuchungen bei Familienangehörigen ersparen? Nein Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine prädiktive Diagnostik bei Angehörigen?

6 4.4 Pränataldiagnostik (Zu beantworten wenn in 2.10 "D" angekreuzt wurde) Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine vorgeburtliche Diagnostik? 5. Ggf. weitere Konsequenzen aus der genetischen Diagnostik. Gehen Sie davon aus, dass sich aus dem Ergebnis einer möglichen genetischen Diagnostik keine unmittelbaren medizinischen Konsequenzen ergeben. Gibt es Evidenz, dass eine durchgeführte genetische Diagnostik gleichwohl einen Nutzen für den Patienten und Angehörige darstellen kann? (bitte beschreiben) Die genetische Diagnostik ist ein wesentlicher Beitrag zur Einordnung des Krankheitsbilds, wenn die diagnostischen Kriterien alleine nicht für eine Sicherung der klinischen Diagnose ausreichen. Die Sicherung einer klinischen Verdachtsdiagnose ist Voraussetzung für die klinische Prognose, die gezielte Therapie, und die Anerkennung einer Schwerbehinderung. Für viele Patienten endet mit der gesicherten Diagnose TSC eine Odyssee in der Diagnosefindung. Schliesslich erleichtert die Diagnose TSC die Kontaktaufnahme zur "richtigen" Selbsthilfegruppe.