Strahlenklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. R. Fietkau

Transkript

1 1 Einfluss der F-18-Fluorodeoxy-Glukose- Positronenemissionstomographie auf die Vorhersage des Therapieansprechens des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms nach neoadjuvanter simultaner Radiochemotherapie Strahlenklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. R. Fietkau Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. vorgelegt von Mirjam Zühlke aus Bayreuth Erlangen 2014

2 2 Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h. c. J. Schüttler Gutachter: PD Dr. Luitpold Distel Prof. Dr. Rainer Fietkau Tag der mündlichen Prüfung: 09. Dezember 2014

3 3 Für meine Eltern

4 4 Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung Einleitung Epidemiologie Ätiologie und Risikofaktoren Symptome des kolorektalen Karzinoms Diagnostik des kolorektalen Karzinoms Anatomie des Rektums Tumorklassifikation und Tumorregressionsgrad nach Dworak Häufigkeitsverteilung der einzelnen TNM-Stadien Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms Neoadjuvante Radiotherapie Neoadjuvante simultane Chemotherapie Vorteile der neoadjuvanten Radiochemotherapie beim lokal... fortgeschrittenen Rektumkarzinom Begleitende regionäre Tiefenhyperthermie Operation Tiefe anteriore Rektumresektion Abdomino-perineale Rektumexstirpation Intersphinktäre Rektumresektion F-18-Fluorodeoxy-Glukose-Positronenemissionstomographie Allgemeines zur PET PET/CT Strahlenexposition Durchführung Auswertung Prognose des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms Ziel dieser Arbeit Material und Methoden Patientenkollektiv Neoadjuvante Radiochemotherapie... 28

5 Neoadjuvante simultane Chemotherapie Begleitende regionäre Tiefenhyperthermie Operation Tiefe anteriore Rektumresektion Abdomino-perineale Rektumexstirpation Intersphinktäre Rektumexstirpation Pathohistologie Statistische Verfahren Ergebnisse TNM-Stadien prä-und postoperativ Klinisches ct-stadium prätherapeutisch yt-stadium postoperativ Klinisches cn-stadium prätherapeutisch yn-stadium postoperativ Klinisches cm-stadium prätherapeutisch ym-stadium postoperativ Tumorregression SUV-Werte im Therapieverlauf SUV-Mittelwerte SUV-Abnahme Korrelation einzelner Parameter Korrelation zwischen dem yt-stadium und den SUV-Werten Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und SUV Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und SUV Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und der... mittleren SUV-Abnahme von PET1 zu PET Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und der... mittleren SUV-Abnahme von PET1 zu PET Korrelation zwischen pcr und SUV2(max) Korrelation zwischen pcr und SUV3(max) Korrelation zwischen pct und der... mittleren SUV-Abnahme von PET1 zu PET

6 Korrelation zwischen pct und der... mittleren SUV-Abnahme von PET1 zu PET Vergleich des unterschiedlichen Verlaufs zweier Patienten Diskussion Stellenwert klinischer Stagingverfahren Die diagnostischen Verfahren im Vergleich bezüglich ihrer... Vorhersagekraft einer pcr Digital-rektale Untersuchung Endorektale Sonographie MRT FDG-PET-CT Kann auf eine Operation bei einer klinisch kompletten Remission verzichtet werden? Schlussfolgerung Literaturverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis Danksagung Lebenslauf... 61

7 7 1. Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Die leitliniengerechte Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms im UICC Stadium II/III besteht aus einer neoadjuvanten Radiochemotherapie (nrct) gefolgt von einer Operation mit daran anschließender adjuvanter Chemotherapie. Nach einer nrct kommt es in bis zu 37% der Fälle zu einer pathologisch kompletten Tumorrückbildung (pcr). Neuerdings mehren sich die Hinweise, dass Patienten mit einer klinisch kompletten Tumorrückbildung (ccr), die anschließend nicht operiert wurden, eine gleich gute Prognose vorweisen können wie Patienten, die operiert wurden. Somit rückt aktuell die Fragestellung immer mehr in den Vordergrund, inwiefern im Falle einer ccr es überhaupt nötig ist zu operieren. In dieser Arbeit wurde retrospektiv untersucht, ob mit Hilfe der F-18-Fluorodeoxy-Glukose- Positronenemissionscomputertomographie ( 18 FDG-PET-CT) eine pcr vorhergesagt und somit die Therapieentscheidung beeinflusst werden kann. Methoden Als Grundlage zur retrospektiven Überprüfung dieser Überlegung wurden Daten eines Kollektivs von 20 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom herangezogen. Ausgewertet wurden konsekutiv erstellte 18 FDG-PET-CTs, in denen die Radioaktivitätskonzentrationen ( standardized uptake value, SUV) mit Hilfe von 2-deoxy-2-(18F)fluoro-D-Glucose ( 18 FDG) des Tumors vor nrct, im Verlauf der nrct und nach der nrct bzw. kurz vor Operation bestimmt wurde. Die SUV-Werte bzw. deren Änderungen zueinander wurden mit der pcr in Beziehung gesetzt. Ergebnisse Es konnte gezeigt werden, dass durch eine nrct eine Tumorregression in Bezug auf die Tumorgröße und den Lymphknotenstatus erzielt werden konnte. Zudem korrelierte die postoperativ festgestellte Tumorgröße mit dem SUV-Wert nach nrct und der gesamten SUV-Abnahme während der nrct. Beim Downstaging konnte eine Korrelation zum SUV-Wert der letzten PET-CT festgestellt werden, wohingegen die Tumorregression keinen linearen Zusammenhang mit der mittleren SUV- Abnahme gezeigt hat. Des Weiteren konnte auch bei Vorliegen einer pcr eine Korrelation dieser zu eben genannten Werten aufgezeigt werden. Das heißt, dass

8 8 eine pcr, welche einem Tumorregressionsgrad (TRG)4 nach Dworak entspricht, im Vergleich zu den anderen TRG-Stadien niedrigere SUV-Werte in der letzten Messung, beziehungsweise eine größere, mittlere SUV-Abnahme insgesamt gezeigt hat. Schlussfolgerung Die FDG-PET-CT kann als zusätzliches hilfreiches Diagnostikum eingesetzt werden, um nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie ein Ansprechen des Tumors zu visualisieren. Die bisher erhobenen Daten zeigen jedoch, dass die 18 FDG-PET-CT noch nicht als alleiniges Diagnostikum eingesetzt werden kann, um daraus eine definitive Therapieentscheidung, wie zum Beispiel eine Unterlassung der aktuell noch standardmäßig durchgeführten Operation bei klinisch kompletter Tumorregression nach neoadjuvanter Radiochemotherapie, zu fällen.

9 9 2. Einleitung 2.1. Epidemiologie Das kolorektale Karzinom (KRK) stellt mit einem Anteil von ca.14% Prozent aller malignen Erkrankungen eine der häufigsten Tumorerkrankungen dar. Mit über Neuerkrankungen und ca Todesfällen pro Jahr in Deutschland ist das kolorektale Karzinom nach dem Prostatakarzinom bei Männern und dem Mammakarzinom bei Frauen der zweithäufigste Tumor [1, 2]. Abbildung 1: Prozentualer Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen an allen Krebsneuerkrankungen in Deutschland 2008 (ohne nicht melanotischen Hautkrebs) [2] Ätiologie und Risikofaktoren In der Ätiologie spielen neben einer hereditären (erblichen) Genese vor allem auch Lebensstilfaktoren eine wichtige Rolle [3]. Da nur circa 5-15% der kolorektalen Karzinome genetisch bedingt sind, wobei hier insbesondere das hereditärenichtpolypöse Kolonkarzinom (HNPCC) und die familiäre-adenomatöse Polyposis(FAP) hervorzuheben sind, muss ein besonderes Augenmerk auf etwaige andere Risikofaktoren gelenkt werden [3]. Unter diesen kommt der individuellen Ernährung besondere Bedeutung zu. Fett- und eiweißreiche Kost, sowie wenige

10 10 Ballaststoffe in der Nahrung korrelieren mit einem höheren Risiko an einem KRK zu erkranken. Auch ein hoher Alkoholkonsum und langjähriges Rauchen sind als Risikofaktoren anzusehen. Als Risiko-Erkrankungen sind große, solitäre Polypen, mit Adenomen vergesellschaftete hereditäre Polyposis-Syndrome, sowie chronisch entzündliche Darmerkrankungen zu nennen. Es gibt Hinweise, dass zu den protektiven Faktoren neben einer fett- und fleischarmen, sowie ballaststoff- und kalziumreichen Ernährung auch Vitamin C und Folsäure gezählt werden können, auch wenn hierzu noch keine Empfehlungen ausgesprochen werden können. Regelmäßige, körperliche Aktivität und Nikotinkarenz können als prophylaktische Maßnahmen empfohlen werden [1] Symptome des kolorektalen Karzinoms Da es keine rein spezifische Symptome oder zuverlässige Früherkennungsmerkmale gibt, muss den Screening-Untersuchungen im Rahmen der Krebsvorsorge besondere Bedeutung zugemessen werden. Neben allgemeinen Krankheitserscheinungen, wie Leistungsminderung, Müdigkeit, Gewichtsverlust oder auch Fieber (B-Symptomatik), sollte jede plötzliche Änderung der Stuhlgewohnheit, sowie Blutbeimischungen im Stuhl zur weitergehenden Diagnostik animieren [4] Diagnostik des kolorektalen Karzinoms Nicht-Risikopatienten wird empfohlen, die kassenärztlichen Krebs- Vorsorgeuntersuchungen ab dem 50. Lebensjahr in Anspruch zu nehmen, welche einen jährlichen, fäkalen Okkultblut-Test bis zum 54. Lebensjahr (FOBT, Guajak- Test) und eine Koloskopie ab dem 55. Lebensjahr, die bei unauffälligem Befund und fehlenden Risikofaktoren alle zehn Jahre wiederholt werden sollte, einschließt. FAPund HNPCC Patienten sollten prophylaktisch jährlich koloskopiert werden [1, 2]. Bei den primären Staging-Untersuchungen des Rektumkarzinoms kommen verschiedenste Untersuchungen zur Anwendung. Dazu gehören neben der obligaten digital-rektalen Untersuchung die starre Rektoskopie, die Koloskopie, die rektale Endosonographie, die Magnetresonanztomographie (MRT) des Beckens, die Computertomographie (CT) des Abdomen und des Beckens, die Röntgenuntersuchung des Thorax in zwei Ebenen, sowie z.b. die Bestimmung von Tumormarkern wie dem Carcinoembryonalen Antigen (CEA). Nach einer durchgeführten neoadjuvanten simultanen Radiochemotherapie bedient man sich

11 11 prinzipiell der gleichen Untersuchungen. Mehrere Arbeiten untersuchten bereits den Nutzen der verschiedenen Untersuchungstechniken, um nach einer nrct das Therapieansprechen zu evaluieren. Zu erwähnen sind z.b. die digital-rektale Untersuchung [5, 6] und die endorektale Sonographie [7, 8]. Auch andere bildgebende Verfahren wie z.b. die MRT spielen eine besondere Rolle [9], um unter anderem die Tumorausdehnung und Tumorlokalisation sowie einen eventuell noch vorliegenden perirektalen Lymphknotenbefall, vor allem im Hinblick auf eine operative Therapie, noch genauer bestimmen zu können. Auch in der Nachsorgediagnostik kommen neben der Bestimmung von Tumormarkern (v.a. CEA) [1,10] bildgebenden Verfahren zur Suche von (Lokal-)Rezidiven oder auch Metastasen Bedeutung zu. So zum Beispiel ist als Bildgebung die 18 FDG-PET-CT gut geeignet, um Metastasen beziehungsweise ein Rezidiv oder ein Tumorresiduum zu detektieren. Obwohl der Nutzen zur Bestrahlungsplanung oder zur Beurteilung des Therapieansprechens noch nicht bewiesen ist [11], wird die 18 FDG-PET-CT bereits verstärkt zur Therapiekontrolle eingesetzt, um eine individuelle Therapieplanung möglich zu machen [12]. Ein Vergleich der einzelnen Diagnostikverfahren wird in der vorliegenden Arbeit noch dargestellt Anatomie des Rektums Nach der in Deutschland üblichen Klassifikation wird das Rektum in drei Drittel eingeteilt. Das untere Rektumdrittel erstreckt sich von 0 cm bis 6 cm ab der Anokutanlinie (ab ano). Daran, nach proximal anschließend, befindet sich bis 12 cm ab ano das mittlere Rektumdrittel. Das obere Rektumdrittel endet bei 16 cm ab ano [13]. Abbildung 2: Einteilung des Rektums

12 12 Intraoperativ wird die Grenze zwischen Kolon und Rektum anhand der peritonealen Umschlagfalte oder des Endes der Taeniae (bandförmige Verstärkungen der Längsmuskelschicht in der Wand des Dickdarms) festgelegt, wobei diese von Alter, Geschlecht und anderen Faktoren abhängig ist und somit individuell unterschiedlich sein kann [1] Tumorklassifikation und Tumorregressionsgrad nach Dworak Aktuell erfolgt die Einteilung der rektalen Karzinome nach der allgemein bekannten TNM-Klassifikation [14, 15]. TNM ist eine Abkürzung für T =Ausbreitung des Primärtumors N = Fehlen oder Vorhandensein und Ausbreitung von regionären Lymphknotenmetastasen M = Fehlen oder Vorhandensein von Fernmetastasen Im speziellen für das kolorektale Karzinom gelten folgende Kriterien für die Tumorklassifikation: TX T0 Tis Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ: intraepithelial oder Infiltration der Lamina propria. (Tis liegt vor, wenn Tumorzellen innerhalb der Basalmembran der Drüsen (intraepithelial) oder in der Lamina propria (intramukös) nachweisbar sind, ohne dass eine Ausbreitung durch die Muscularis mucosae in die Submukosa feststellbar ist.) T1 T2 T3 Tumor infiltriert Submukosa Tumor infiltriert Muscularis propria Tumor infiltriert durch die Muscularis propria in die Subserosa oder in nicht peritonealisiertes perikolisches, -rektales Gewebe

13 13 T4 Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen und/oder perforiert das viszerale Peritoneum. (Direkte Ausbreitung in der Kategorie T4b schließt auch die mikroskopisch bestätigte Infiltration anderer Segmente des Kolorektums auf dem Weg über die Serosa ein, z.b. die Infiltration des Sigma durch ein Zökalkarzinom und für Tumoren in retroperitonealer Lokalisation die direkte Invasion anderer Organe oder Strukturen auf dem Wege der Ausbreitung jenseits der Muscularis propria. Ein Tumor, der makroskopisch an anderen Organen oder Strukturen adhärent ist, wird als T4 klassifiziert. Ist bei der histologischen Untersuchung in den Adhäsionen kein Tumorgewebe nachweisbar, soll der Tumor in Abhängigkeit von der Tiefe der Wandinfiltration als pt1-pt3 klassifiziert werden. T4a T4b NX N0 N1 Tumor perforiert viszerales Peritoneum Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionären Lymphknotenmetastasen Metastase(n) in 1 bis 3 regionären Lymphknoten Befall von einem bis zu drei perikolischen oder perirektalen Lymphknoten N1a N1b Metastase in 1 regionärem Lymphknoten Metastase in 2 bis 3 regionären Lymphknoten N1c Tumorknötchen bzw. Satellit(en) im Fettgewebe der Subserosa oder im nicht-peritonealisierten perikolischen / perirektalen Fettgewebe ohne regionäre Lymphknotenmetastasen N2 N2a N2b Metastasen in vier oder mehr regionären Lymphknoten Metastasen in 4 bis 6 regionären Lymphknoten Metastasen in 7 oder mehr regionären Lymphknoten

14 14 M0 M1 M1a M1b Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Metastase(n) auf ein Organ beschränkt (Leber, Lunge, Ovar, nichtregionäre Lymphknoten) Metastasen in mehr als einem Organ oder im Peritoneum Tabelle 1: TNM-Klassifikation [15] Die TNM-Klassifikation kann als klinische Klassifikation oder als pathologische Klassifikation angegeben werden. Das klinische TNM-Stadium wird durch das Präfix c gekennzeichnet, das pathologische TNM-Stadium durch das Präfix p. Unter einem klinischen TNM-Stadium versteht man die Tumorklassifikation basierend auf klinischen/bildgebenden Untersuchungen. Diese können wie unten beschrieben eine gewisse Unsicherheit aufweisen. Nach einer durchgeführten Operation wird das Operationsresektat vom Pathologen feingeweblich untersucht und der Tumor dann definitiv in das pathologische TNM-System eingestuft. Wenn die Klassifikation während oder nach initialer multimodaler Therapie erfolgt, werden die TNM- oder ptnm-kategorien durch das Präfix y gekennzeichnet [15]. In der aktuell gültigen TNM-Klassifikation sind auch fakultative Deskriptoren beschrieben: L Lymphgefäßinvasion LX L0 L1 Lymphgefäßinvasion kann nicht beurteilt werden Keine Lymphgefäßinvasion Lymphgefäßinvasion V Veneninvasion VX V0 V1 Veneninvasion kann nicht beurteilt werden Keine Veneninvasion Mikroskopische Veneninvasion

15 15 V2 Makroskopische Veneninvasion Pn Perineurale Invasion PnX Pn0 Pn1 Perineurale Invasion kann nicht beurteilt werden Keine perineurale Invasion Perineurale Invasion Ein Residualtumor wird mit der R-Klassifikation beschrieben RX R0 R1 R2 Vorhandensein von Residualtumor kann nicht beurteilt werden Kein Residualtumor Mikroskopischer Residualtumor Makroskopischer Residualtumor Das histopathologische Grading wird nach folgender Einteilung klassifiziert: GX G1 G2 G3 G4 Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden Gut differenziert Mäßig differenziert Schlecht differenziert Undifferenziert Zudem kann ein pathologisch gesichertes Ansprechen auf eine neoadjuvante Radiochemotherapie standardisiert durch die folgende Einteilung nach Dworak beschrieben werden [16]. Grad 0 Grad 1 keine Regression Prädominanz der Tumorzellen über die peritumorale Fibrose und Strahlenvaskulopathie <25% Tumorregression

16 16 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Prädominanz der Fibrose über die Tumorzellnester, welche in der Übersichtsvergrößerung jedoch mühelos erkennbar sind 25%-50% Tumorregression Fibrose mit wenigen, nur in stärkerer Vergrößerung erkennbaren Tumorzellnestern >50% Tumorregression Absenz von Tumorzellen 100% Tumorregression Tabelle 2: Tumorregressionsgrad nach Dworak [16] Häufigkeitsverteilung der einzelnen TNM-Stadien Anhand der folgenden Abbildung kann nachvollzogen werden, dass sowohl bei Männern als auch bei Frauen am häufigsten das T-Stadium 3 diagnostiziert wird [2]. Abbildung 3: Verteilung der T-Stadien bei Erstdiagnose nach Geschlecht (oben: inkl. fehlender Angaben und DCO [death certificate only] -Fälle [= Krebsfälle]; unten: nur gültige Werte) [2]. In dieser Arbeit werden nur Daten von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom, d.h. T3 oder T4, ausgewertet. Insofern beziehen sich nun die folgenden Ausführungen auf das lokal fortgeschrittene Rektumkarzinom.

17 Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms Der Standard zur kurativen Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms besteht aktuell gemäß der S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom aus einer neoadjuvanten Radiochemotherapie mit anschließender Tumorresektion [1] Neoadjuvante Radiotherapie Die neoadjuvante Radiotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom kann mit zwei Fraktionierungsschemata durchgeführt werden. Zum einen mit der meist in skandinavischen Ländern verwendeten Kurzzeitvorbestrahlung mit 5 x 5 Gy und unmittelbar folgender Operation [17, 18], zum anderen mit einer konventionell fraktionierten Bestrahlung analog den Studienprotokollen CAO/ARO/AIO-94 und CAO/ARO/AIO-04 der German Rectal Cancer Study Group mit einer Einzeldosis von 1,8 Gy pro Tag. Die verordnete Strahlendosis kann in Fraktionen fünfmal pro Woche bis zu einer Gesamtreferenzdosis von 45-50,4 Gy verabreicht werden [1]. Die simultane Chemotherapie beginnt gewöhnlich am ersten Tag der Radiotherapie. Die Strahlentherapie wird mittlerweile flächendeckend an einem Linearbeschleuniger (Beschleunigungsspannung zwischen 6 MV und 15 MV) durchgeführt, welcher hochenergetische Photonen mit einer Energie zwischen 6 MeV und 15 MeV generieren kann. Die Bestrahlung wird isozentrisch in 3- oder 4-Felder-Technik ausgeführt. Die empfohlenen Feldgrenzen für das Planungszielvolumen sollen in folgender Tabelle aufgeführt werden (Studienprotokoll der deutschen randomisierten CAO/ARO/AIO-04 Phase-III-Studie [19]). Kranial Zwischenwirbelraum LWK 5/S1 Kaudal Lateral Dorsal Ventral Sitzbeinunterkante bzw. 3-5 cm kaudal der unteren Tumorgrenze; bei tiefsitzenden Tumoren (Tumorunterrand < 2 cm an Linea dentata: Einschluss des Analkanals) 1-2 cm lateral der Linea terminalis hintere Kreuzbeinbegrenzung mindestens 2 cm ventral der vorderen Tumorgrenze, Hinterwand der Blase, Prostata und Vagina Tabelle 3 : Empfohlene Feldgrenzen für die Bestrahlung des Planungszielvolumens [19].

18 Neoadjuvante simultane Chemotherapie Für die neoadjuvante Chemotherapie können unterschiedliche Therapieregime angewendet werden. Die häufigste und aktuell leitliniengerechte simultane Chemotherapie ist eine Monotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU). Diese besteht aus einer 120h-Dauerinfusion aus 1000 mg/m² Körperoberfläche (KOF)/d 5-FU an den Tagen 1-5, sowie Andere simultane Chemotherapieschemata sind oftmals intensivierte Chemotherapien mit z.b. zusätzlich Oxaliplatin bzw. Irinotecan [20, 21]. An der Strahlenklinik Erlangen kommt zunehmend das Konzept mit 5-FU und Oxaliplatin zur Anwendung (analog dem Studienprotokoll der CAO/ARO/AIO-04- Studie [22]). Diese Therapie besteht aus einer in 500 ml Glukose 5% verabreichten 2-h-Infusion aus 50 mg/m² Oxaliplatin intravenös (i.v.) an Tag 1, 8, 22, und 29 der neoadjuvanten Radiochemotherapie. Zusätzlich erfolgt eine Dauerinfusion mit 5-FU (250 mg/m² KOF/d) an den Tagen 1-14, und Zwischen Ende der Radiochemotherapie und Operation sollte ein Intervall von vier bis sechs Wochen liegen. Die Kombination aus Radiotherapie und den beiden verwendeten simultanen Chemotherapieregimen soll in folgender Darstellung des CAO/ARO/AIO-04- Studienprotokolls bildhaft veranschaulicht werden.

19 19 Abbildung 4:Therapieschema der neoadjuvanten Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom gemäß CAO/ARO/AIO-04 [19] Vorteile der kombinierten neoadjuvanten Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom In einer Studie von Sauer et al. [23] konnte gezeigt werden, dass eine neoadjuvante Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom, das heißt bei Vorliegen der UICC-Stadien II/III, einer postoperativen Radiochemotherapie überlegen ist, ohne die postoperative Morbiditätsrate zu erhöhen. Diesbezüglich war in der Studie von Sauer et al. aus dem Jahr 2004 zum einen eine Senkung der Lokalrezidivrate beobachtet worden, die eine 5-Jahresinzidenz für ein Lokalrezidiv von 6% in der neoadjuvant behandelten Gruppe zeigte, im Vergleich zu 13% in der Gruppe, die mittels postoperativer Radiochemotherapie behandelt wurde.

20 20 Abbildung 5: Vergleich der Lokalrezidivrate von neoadjuvanter RCT und adjuvanter RCT [23] Desweiteren soll auch erwähnt werden, dass durch eine neoadjuvante Radiochemotherapie die Rate der Sphinkter-erhaltenden Operationen durch die Verkleinerung des Primärtumors erhöht werden konnte, was folgende Tabelle verbildlichen soll. Abbildung 6: Vergleich zwischen neoadjuvanter- und adjuvanter RCT in Bezug auf den postoperativen Sphinktererhalt und Überlebensparameter [23] Als Erklärung für den Vorteil der neoadjuvanten Therapie kann angeführt werden, dass durch die präoperativ besseren Durchblutungsverhältnisse des Tumors die Chemotherapie für den Tumor besser verfügbar ist bzw. der Sauerstoffeffekt besser

21 21 zum Tragen kommt und somit ein besseres Therapieansprechen verzeichnet werden kann [24, 25]. Auch die Möglichkeit einer kompletten pathologischen Remission nach neoadjuvant erfolgter RCT muss nun bedacht werden. In der schon mehrmals aufgeführten Studie von Sauer et al. konnte beispielsweise bei 8% der Patienten, die mittels nrct behandelt wurden, eine pcr erzielt werden [23]. In einer anderen Studie von Rödel et al. mit Patienten, die mit einer Kombinationstherapie aus Capecitabine und Oxaliplatin behandelt wurden, lag die pcr-rate bei 16% [20], bei Kombinationstherapien aus Capecitabine und Irinotecan in einer Studie von Klautke et al. sogar bei 27% [26]. Von der bereits oben erwähnten CAO-ARO-AIO-04-Studie liegen bereits erste Ergebnisse vor. Hier konnte randomisiert an einem groß angelegten Patientenkollektiv die pcr-rate von 13 % (5-FU-Monotherapie) auf 17 % (Kombination von 5-FU mit Oxaliplatin) erhöht werden [27] Begleitende regionäre Tiefenhyperthermie Auch eine Hyperthermie kann unterstützend als Sensibilisator zur Radiochemotherapie angewendet werden. Hierbei vermag sie das Immunsystem zum Beispiel durch Aktivierung von natürlichen Killerzellen und Phagozyten (Granulozyten) zu modulieren [28]. Eine Effektivität in der klinischen Anwendung ist durch eine Cochrane Metaanalyse bestätigt [29] Operation Das operative Vorgehen orientiert sich an der Technik der sogenannten totalen mesorektalen Exzision (TME), welche eine komplette Entfernung des Mesorektums bei Rektumkarzinomen des mittleren und unteren Rektumdrittels bedeutet. Auch wird eine partielle Mesorektumexzision bei Tumoren des oberen Rektumdrittels angewandt und derzeit in der GAST-05-Studie untersucht [1,30]. Ganz allgemein können drei operative Verfahren unterschieden werden. tiefe anteriore Rektumresektion mit Kontinenzerhalt (TAR) abdomino-perineale Rektumexstirpation ohne Kontinenzerhalt (APR) intersphinktäre Rektumresektion [31]

22 Tiefe anteriore Rektumresektion Bei diesem Operationsverfahren steht das Bemühen um einen Kontinenzerhalt und somit einer gesteigerten postoperativen Lebensqualität im Vordergrund [32]. Wichtig bei der Durchführung der tiefen anterioren Rektumresektion ist, dass hierbei die gesamte Umhüllungsschicht des perirektalen Fettgewebes (Mesorektum) entfernt wird im Sinne einer totalen mesorektalen Exzision (TME) [33, 34]. Die autonomen Beckennerven sollten hierbei möglichst geschont werden [34, 35] Abdomino-perineale Rektumexstirpation Ist nun aufgrund der Tumorgröße bzw. der Nähe zum Schließmuskel mit einer Tumorinfiltration in den Sphinkterapparat eine Resektion mit ausreichendem Sicherheitsabstand und Sphinktererhalt nicht möglich, kann eine APR durchgeführt werden. Hierbei wird das gesamte Rektum herausgenommen, der Enddarmausgang blind verschlossen und ein endständiger Anus praeter sigmoidalis angelegt [36, 37] Intersphinktäre Rektumresektion Die intersphinktäre Resektion, als weitere operative Option, wird zunehmend als Alternative zur abdomino-perinealen Resektion tief liegender Rektumkarzinome durchgeführt, da hierbei der Sphinkter erhalten bleibt und ein dauerhaftes Stoma vermieden werden kann. Dieses Verfahren setzt unter anderem voraus, dass die puborektale Schlinge nicht vom Tumor infiltriert ist. Abhängig von Lokalisation (Tumorunterrand bis Linea dentata 0,5 cm), T-Kategorie (ut1, ut2), keine Infiltration des äußeren Schließmuskels und präoperativem Grading (G1 oder G2) des Tumors wird entschieden, welches Operationsverfahren angewendet wird [31]. Hohenberger et al. kommen jedoch zu dem Ergebnis, dass bei dieser Operationsmethode eine neoadjuvante bzw. adjuvante Radiochemotherapie nötig ist um das Rezidivrisiko auf einem akzeptabel niedrigen Niveau zu halten [31] F-18-Fluorodeoxy-Glukose-Positronenemissionstomographie Präoperativ wurde mittels 18 FDG-PET-CT ein bildgebendes Verfahren angewendet, um nun retrospektiv ein Ansprechen auf die neoadjuvant erfolgte Therapie verfolgen zu können. Bei allen 20 Patienten wurde prätherapeutisch die 18 FDG-PET-CT

23 23 durchgeführt. Bei 19 der 20 Patienten wurde begleitend zur Behandlung ca. zwei Wochen nach Beginn der simultanen Radiochemotherapie eine zweite 18 FDG-PET- CT durchgeführt. Bei fünf Patienten liegen jeweils nur die ersten beiden PET- Untersuchungen vor, bei den restlichen 15 Patienten wurde auch ca. sechs Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie bzw. kurz vor geplanter Operation die 18 FDG-PET-CT-Untersuchung durchgeführt Allgemeines zur PET Die Positronen-Emissions-Tomographie ist ein bildgebendes Verfahren der Nuklearmedizin, welches Stoffwechselprozesse des Organismus sichtbar machen kann. Hierzu wird ein radioaktiv markiertes Pharmakon verwendet, welches venös appliziert wird und sich folgend, je nach chemischer und biologischer Beschaffenheit, in bestimmten Organen anreichert [38]. Diese Radionuklide besitzen nun die Eigenschaft bei ihrem radioaktiven Zerfall Positronen zu emittieren, welche in Wechselwirkung mit Elektronen des Körper zwei hochenergetische Photonen (511 kev) erzeugen, die in einem Winkel von 180 Grad ausgesandt als sogenannte Vernichtungsstrahlung vom PET-Gerät detektiert werden können. Durch mehrere, ringförmig um den Patienten angeordnete Detektoren ist es so möglich, diese Zerfallsereignisse in einer Serie von Schnittbildern zu errechnen und somit die Verteilung des Radiopharmakons bildhaft darzustellen. Bei der 18 FDG-PET wird als sogenannter Tracer das radioaktive Isotop 18 Fluor des Fluor verwendet, welches mittels eines Zyklotrons hergestellt wird und eine Halbwertszeit von etwa 110 Minuten besitzt [39]. Das radioaktiv markierte Glukoseanalogon wird nun durch die erhöhte Aktivität des Glukosetransporters GLUT 1 und der Hexokinase in Tumoren vermehrt verstoffwechselt und ermöglicht somit das Erkennen, Staging, und Überprüfen des Therapieansprechens von Tumoren [38]. Nach dem aktiven Transport von 18 FDG über den Glukosetransporter und die anschließende Verstoffwechslung durch die intrazelluläre Hexokinasereaktion der Glykolyse, akkumuliert das Radiopharmakon in der Zelle und kann im PET-Bild sichtbar gemacht werden. Dieser Speichermechanismus wird auch als metabolic trapping bezeichnet [39].

24 PET-CT Durch eine räumlich hoch aufgelöste Darstellung anatomischer Gegebenheiten mittels CT, liefert die Kombination von PET und CT im Sinne einer exakten Bildfusion nun sowohl metabolische wie auch morphologische/anatomische Informationen [38] Strahlenexposition der 18 FDG-PET-CT Die Strahlenexposition der 18 FDG-PET-CT liegt bei der Injektion von 350MBq bei etwa 7 msv. Dies entspricht damit einer circa zwei- bis dreifachen Strahlenexposition der natürlichen, jährlichen Strahlenbelastung. In Kombination mit der Computertomographie steigt die Gesamtstrahlenbelastung entsprechend des Anteils der CT-Untersuchung, welcher meist zwischen 1 und 18 msv liegt [38] Durchführung Vor Durchführung der Untersuchung werden die Patienten angewiesen, vier bis sechs Stunden vor der Injektion des Radiopharmakons weder zu essen noch zu trinken, um den physiologischen Blutzuckerspiegel und den damit verbundenen Seruminsulinspiegel möglichst niedrig zu halten. Liegt der Glukosespiegel über mg/dl, sollte in Erwägung gezogen werden, die Untersuchung zu einem späteren Zeitpunkt durchzuführen oder den Blutzuckerspiegel gegebenenfalls medikamentös einzustellen. Wegen Dehydrierungsgefahr ist das Trinken von Wasser gestattet. Während der venösen Applikation, sowie der anschließenden Verteilungsphase sollte der Patient ruhig und entspannt liegen und es vermeiden zu sprechen, um eine erhöhte muskuläre Aufnahme zu vermeiden. Der Patient muss alle metallischen Gegenstände am Körper entfernen und sollte vor Beginn der Untersuchung seine Blase entleeren, um die Strahlenbelastung für diese und die harnableitenden Wege auf ein Minimum zu reduzieren und die Bildqualität zu verbessern [38] Auswertung Um nun die Daten dieses Untersuchungsverfahren standardisiert auswerten und interpretieren zu können, bedient man sich spezieller, messbarer Werte. In dieser Arbeit wurden als semiquantitative Parameter SUV-Werte (SUV=standardized uptake value) erstellt. Diese lassen sich mit folgender Gleichung errechnen [39]:

25 25 SUV= (Aktivitätskonzentration [Bq/g] x Körpergewicht [g])/ applizierte Aktivität [Bq] Würde der Tracer sich nun im Körper gleichmäßig verteilen, würde überall ein SUV- Wert von 1 gemessen werden. Da dieser sich jedoch wie oben beschrieben vor allem in stoffwechselaktivem Gewebe, wie dies bei Tumoren der Fall ist, anreichert, kann dies als Hinweis auf das Vorliegen einer Malignität gewertet werden [39]. An dieser Stelle muss allerdings auch darauf hingewiesen werden, dass falsch positive Befunde durch physiologische Aufnahme von 18 FDG in normalem Gewebe oder entzündlichem Gewebe, aber auch falsch negative Befunde bei sehr kleinen Tumoren verursacht werden können. Um mögliche Ungenauigkeiten auszugleichen, wurden nicht nur die SUV-Werte des Tumors gemessen, sondern auch Mittelwerte der Anreicherung in einer Referenzregion, hierbei im Lebergewebe ermittelt [39]. Durch den Vergleich dieser Werte konnte eine Stratifizierung des eigentlichen SUV- Wertes vom Tumor erfolgen. Die Auswertung erfolgte durch eine Fachärztin der Nuklearmedizin. Folgende Messungen veranschaulichen nicht nur die PET-CT-Bildgebung, sondern auch die metabolische Aktivität des Tumors während der neoadjuvanten Radiochemotherapie. Das erste Bild entspricht einer Messung vor Beginn der RCT, das zweite Bild zeigt die wesentlich geringere Glucose-Aufnahme des Tumors 20 Tage später. Abbildung 7: 18 FDG-PET-CT-Bilder im Verlauf einer nrct

26 Prognose des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms Die Prognose des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms hängt von mehreren Faktoren ab. Zum einen ist hier insbesondere das postoperativ diagnostizierte TNM- Stadium [40] und zum anderen der vorliegende Lymphknotenstatus zu nennen [41]. Dementsprechend verbessert somit ein Downstaging nach neoadjuvant erfolgter Therapie die Überlebensrate [42]. In zuletzt zitierter Arbeit wurde für das lokal fortgeschrittene Rektumkarzinom in der gesamten Studienpopulation eine 5-Jahres- Überlebensrate von 74,5% angegeben, was gut mit anderen Studien übereinstimmt [23] Ziel dieser Arbeit Ziel dieser Arbeit ist es nun mit Hilfe der 18 FDG-PET-CT herauszufinden, ob eine pathologisch komplette Remission nach neoadjuvant erfolgter Therapie vorhergesagt werden kann und sich daraus eventuell Änderungen in der Therapieentscheidung ergeben können.

27 27 3. Material und Methoden 3.1. Patientenkollektiv In dieser Arbeit wurde ein Patientenkollektiv von 20 Patienten retrospektiv analysiert. Es handelt sich hierbei um Patienten, die an einem lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom erkrankten und zwischen Mai 2007 und April 2009 an der Strahlenklinik der Universität Erlangen neoadjuvant radiochemotherapiert wurden. Alle Daten entstammen den Patientenakten des Universitätsklinikums Erlangen. Die folgenden beiden Tabellen sollen das Kollektiv näher beschreiben und dementsprechend Geschlecht, Alter, sowie das initial diagnostizierte Tumorstadium zusammenfassen. Patienten (n) gesamt 20 männlich 13 weiblich 7 Alter bei Radiochemotherapie (Jahre) Median 67 (Spannweite 46-78) Tabelle 4: Patientenkollektiv klinische TNM-Klassifikation prätherapeutisch T-Stadium ct0 0 ct1 0 ct2 2 ct3 14 ct4 4 N-Stadium cn0 3 cn1 10 cn2 7 M-Stadium

28 28 cm0 18 cm1 2 Tabelle 5: TNM-Klassifikation prätherapeutisch 3.2. Neoadjuvante Radiochemotherapie Alle Patienten wurden mit einer neoadjuvanten Radiochemotherapie behandelt. Die Durchführung und die Details wurden bereits oben in der Einleitung beschrieben Neoadjuvante simultane Chemotherapie Insgesamt erhielten 13 der 20 Patienten die oben erwähnte Kombinationstherapie mit 5-FU und Oxaliplatin. Sieben Patienten wurden alleinig mit 5-FU behandelt. 5-FU Monochemotherapie Kombinationschemotherapie mit 5-FU und Oxaliplatin 7 13 Tabelle 6: Häufigkeitsverteilung der beiden Chemotherapieschemata Begleitende regionäre Tiefenhyperthermie Ein Patient wurde therapiebegleitend mit einer regionären Tiefenhyperthermie behandelt Operation Die Operation erfolgte beim vorliegenden Patientenkollektiv nach einem Intervall von 6-10 Wochen. Ein Patient wurde aufgrund eines Herzinfarktes vor der geplanten Operation nicht operiert. Somit liegen bei diesem Patienten auch im weiteren Verlauf keine postoperativen Unterlagen zur Datenanalyse vor Tiefe anteriore Rektumresektion (TAR) In dem Patientenkollektiv erhielten 11 der 20 Patienten eine tiefe anteriore Rektumresektion.

29 Abdomino-perineale Rektumexstirpation (APR) Sieben Patienten erhielten eine abdomino-perineale Rektumexstirpation Intersphinktäre Rektumresektion (ISR) Ein Patient wurde mittels intersphinktärer Rektumresektion operiert. TAR APR ISR Tabelle 7: Häufigkeitsverteilung der erfolgten Operationsverfahren 3.4. Pathohistologie Pathohistologisch ergab sich beim untersuchten Patientenkollektiv folgendes Bild. pathohistologische Tumorklassifikation (postoperativ) postoperatives T-Stadium ypt0 4 ypt1 1 ypt2 4 ypt3 8 ypt4 2 postoperatives N-Stadium ypn0 13 ypn1 4 ypn2 2 postoperatives M-Stadium ypm0 17 ypm1 2 postoperatives L-Stadium L0 12 L1 5 keine Angaben 2 postoperatives V-Stadium

30 30 V0 15 V1 2 keine Angaben 2 postoperatives Grading G0 2 G1 1 G2 12 G3 1 keine Angaben 3 postoperative R-Klassifikation R0 17 R1 1 R2 0 keine Angaben 1 Tabelle 8: Pathohistologische Tumorklassifikation Für das postoperative L-und V-Stadium, sowie für das postoperative Grading und die R-Klassifikation lagen nicht für jeden Patienten komplette Datensätze vor, da diese Parameter nicht in allen pathologischen Befunden erwähnt sind. Da diese Parameter jedoch nicht relevant für die spätere Auswertung sind, sollen sie nur der Vollständigkeit halber an dieser Stelle mit aufgeführt werden Statistische Verfahren Im Rahmen der deskriptiven Statistik werden die vorliegenden Daten auf der Grundlage von Mittelwerten, dem Median, minimalen und maximalen Wert, der Standardabweichung und der Varianz beschrieben. Zur Auswertung der Daten und Erstellen der Korrelationen wurde das Statistik-Programm SPSS (PASW Statistics 18) verwendet.

31 31 4. Ergebnisse Um den erhofften Nutzen einer neoadjuvanten Therapie und der Veranschaulichung dieser durch die 18 FDG-PET-CT überhaupt möglich zu machen, müssen Parameter gefunden und definiert werden, anhand derer ein dynamischer Verlauf sichtbar werden kann. Hierzu wurden unter anderem die TNM-Stadien der Patienten prä- und postoperativ herangezogen, welche in folgenden Tabellen aufgelistet sind TNM-Stadien prä-und postoperativ ct-stadium prätherapeutisch T-Stadium Prozentualer Anteil ct0 0% ct1 0% ct2 10% ct3 70% ct4 20% Tabelle 9: ct-stadium prätherapeutisch ypt-stadium postoperativ T-Stadium Prozentualer Anteil ypt0 ypt1 ypt2 ypt3 ypt4 21,1% 5,3% 21,1% 42,1% 10,5% Tabelle 10: ypt-stadium postoperativ Der Vergleich der Tabellen zeigt deutlich, dass postoperativ weitaus häufiger niedrigere T-Stadien als im Vergleich zum präoperativen Status vorkommen. So lagen prätherapeutisch definitionsgemäß (lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom)

32 32 keine T-Stadien der Kategorie 0 oder 1 vor (unter der Voraussetzung, dass diese Patienten auch keinen Lymphknotenbefall aufwiesen), wohingegen postoperativ diese mit einer relativen Häufigkeit von 26,4% vorlagen. Auch ein Rückgang des Vorkommens höherer Stadien im Sinne eines Downsizings kann beobachtet werden. Waren es beispielsweise präoperativ noch 20% der Patienten, die ein T-Stadium 4 besaßen, so lag dieses postoperativ nur noch bei einer prozentualen Häufigkeit von 10,5%. Beim T-Stadium 3 kann ein Rückgang von 70% auf 42,1% verzeichnet werden. Stadium 2 tritt prozentual gesehen postoperativ häufiger auf, was im logischen Rückschluss darauf zurückzuführen ist, dass höhere Stadien prätherapeutisch, wie vor allem das häufig vertretene T3-Stadium, nun postoperativ einem Downsizing gefolgt sind. Ein Patient konnte nicht mit in die postoperative Statistik aufgenommen werden, da dieser aufgrund eines Herzinfarktes nicht operiert wurde. Dies soll nur an dieser Stelle nochmals erwähnt werden, ist aber auch bei der Aufstellung aller folgenden Überlegungen und Statistiken stets zu berücksichtigen cn-stadium prätherapeutisch N-Stadium Prozentualer Anteil cn0 15% cn1 50% cn2 35% Tabelle 11: cn-stadium prätherapeutisch ypn-stadium postoperativ N-Stadium Prozentualer Anteil yn0 yn1 yn2 68,4% 21,1% 10,5% Tabelle 12: ypn-stadium postoperativ

33 33 Auch im Hinblick auf das N-Stadium lässt sich erkennen, dass postoperativ deutlich häufiger niedrigere N-Stadien bei den Patienten vorliegen. Lag prätherapeutisch noch bei 35% ein N-Stadium 2 vor, so waren es postoperativ nur noch 10,5%. Ein negatives N-Stadium konnte postoperativ bei 68,4% der Fälle verzeichnet werden, wohingegen präoperativ nur 15% der Fälle dies vorzuweisen hatten. Das N1-Stadium war präoperativ mit einem Prozentsatz von 50% vertreten, postoperativ zeigt sich ein Rückgang auf 21,1% cm-stadium prätherapeutisch M-Stadium Prozentualer Anteil cm0 cm1 90% 10% Tabelle 13: cm-stadium prätherapeutisch cm-stadium postoperativ M-Stadium Prozentualer Anteil M0 M1 90,0% 10,0% Tabelle 14: cm-stadium postoperativ Keine Veränderung konnte hingegen bei der Häufigkeit des Vorkommens von Metastasen ermittelt werden. Zeigten sich präoperativ bei zwei Patienten Fernmetastasen, so entsprach dies auch dem postoperativen statistischen Stand. Eine neoadjuvante Radiochemotherapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom ist in erster Linie als Lokaltherapie zu verstehen und hat keinen messbaren therapeutischen Einfluss im Sinne einer kompletten Metastasenrückbildung. Jedoch könnte die simultane RCT einen positiven Einfluss auf einen potentiellen Progress mit Entstehung einer Fernmetastasierung haben im Sinne der Verhinderung einer Fernmetastasierung.

34 Tumorregression Des Weiteren kann der Einfluss der neoadjuvanten Therapie anhand des Regressionsgrades nach Dworak deutlich gemacht werden. Die nachstehende Tabelle soll die Häufigkeitsverteilungen der erzielten Regressionsgrade beim untersuchten Patientengut veranschaulichen. Tumorregressionsgrad nach Dworak Prozentualer Anteil Grad 1: Regression < 25% Grad 2: Regression 25% - 50% Grad 3: Regression > 25% Grad 4: Regression 100% 15,8% 15,8% 47,4% 21,1% Tabelle 15: Tumorregressionsgrad nach Dworak 15,8% der Patienten zeigten eine Regression der Tumormasse von 0% bis zu 25%, was einem TRG von 1 entspricht. Ebenfalls 15,8%, d.h. weitere drei Patienten wiesen eine Regression von 25%-50% nach neoadjuvant erfolgter RCT und anschließender OP auf. Bei 47,4% ließ sich eine Regression des Grades 3 nach Dworak, d.h. eine Regression von über 50% beobachten. Bei 21,1%, d.h. bei vier Patienten, konnte sogar eine komplette Regression verzeichnet werden.

35 SUV-Werte im Therapieverlauf SUV-Mittelwerte SUV1 SUV2 SUV3 Mittelwert 16,6 9,9 4,8 Tabelle 16: SUV-Mittelwerte im Therapieverlauf Obenstehende Tabelle zeigt deutlich, dass im Verlauf der Therapie ein Rückgang der SUV-Werte beobachtet werden kann. Lag bei der ersten Untersuchung noch ein Mittelwert von 16,6 vor, so entsprach dieser bei der zweiten Untersuchung einem Wert von 9,9 und bei der dritten Bildgebung sogar nur noch einem Durchschnittswert von 4, SUV-Abnahme Weiterhin zeigt folgende Tabelle die durchschnittliche Abnahme der SUV-Werte zwischen den einzelnen Untersuchungen. Zwischen der ersten und letzten PET/CT, d.h. einem Zeitraum, in welchem die neoadjuvante Therapie erfolgte und sich auch ein Zeitraum von ca. sechs Wochen anschloss, ergab sich eine mittlere SUV- Abnahme von 12,0. Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass dieser Wert nur einem Kollektiv von 15 der eigentlich 20 Patienten entspricht, da bei fünf Patienten keine dritte Bildgebung stattgefunden hat. SUV1-SUV2 SUV2-SUV3 SUV1-SUV3 Mittelwert 6,7 5,5 12,0 Tabelle 17: SUV-Abnahme im Therapieverlauf

36 Korrelationen einzelner Parameter Korrelation zwischen dem ypt-stadium und den SUV3-Werten Eine Korrelation zwischen dem Tumorstadium und den gemittelten SUV-Werten ergibt folgende Tabelle. ypt-stadium SUV3 SUV-Abnahme in % ypt0 ypt1 ypt2 ypt3 ypt4 3,0 4,9 4,7 5,7 6,5 81,1 75,8 67,7 62,8 44,0 Tabelle 18: Korrelation zwischen dem ypt-stadium und den SUV3-Werten Die Gegenüberstellung der einzelnen postoperativen Tumorstadien mit den mittleren maximalen SUV3-Werten der letzten PET-Untersuchung zeigt, dass bei kleineren Stadien niedrigere SUV-Werte vorlagen, wohingegen bei höheren SUV-Werten der dritten PET/CT auch postoperativ größere Tumorstadien gefunden wurden. Im Vergleich mit der mittleren Abnahme der SUV-Werte von der letzten und ersten PET- Untersuchung (in Prozent) sieht man außerdem, dass eine große Abnahme mit einem postoperativ eher kleinem Tumorstadium, bzw. sogar einem ypt0-stadium korreliert, im Gegensatz zu kleineren Differenzen zwischen der ersten und letzten Untersuchung, welche eher mit größeren ypt-stadien einhergehen. So betrug beispielsweise bei Patienten, die postoperativ als ypt0 eingestuft wurden, die mittlere SUV-Abnahme 80,2%, verglichen mit einer nur in etwa halb so großen prozentualen Abnahme zwischen den SUV-Werten bei Patienten, bei denen postoperativ ein ypt4- Stadium vorlag.

37 Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und SUV2 In einer Korrelation der maximalen SUV-Werte der zweiten PET-Untersuchen, d.h. im Verlauf der neoadjuvanten Therapie, mit dem TRG ergibt sich, dass kein linearer Zusammenhang besteht. Man kann also zu diesem Zeitpunkt noch nicht sagen, dass niedrigere SUV-Werte mit einem höheren TRG einhergehen, beziehungsweise höhere SUV-Werte auf einen niedrigen TRG schließen lassen können. Tumorregressionsgrad SUV2 (max) ,9 16,0 8,4 8,7 Tabelle 19: Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und SUV2 Abbildung 8: Boxplot (Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und SUV2)

38 Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und SUV3 In einer Korrelation der maximalen SUV-Werte der dritten PET-Untersuchung, d.h. nach neoadjuvant erfolgter Therapie und einem Zeitraum von ca. sechs Wochen (in welchem der Tumor weiter Zeit hatte zu schrumpfen), mit dem TRG ergibt sich, dass beim Vorliegen hoher SUV3-Werte mit einer geringeren Regression gerechnet werden muss, wohingegen bei niedrigen Werten eher eine stärkere Regression beobachtet werden kann. Tumorregressionsgrad SUV3 (max) ,2 4,5 5,2 3,0 Tabelle 20: Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und SUV3 Abbildung 9: Boxplot (Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und SUV3)

39 Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und der mittleren SUV- Abnahme von PET1 zu PET2 Korreliert man nun die mittlere SUV-Abnahme von der ersten PET-Untersuchung zur zweiten, lässt sich kein Zusammenhang zwischen dem TRG und der mittleren SUV- Abnahme erkennen. Tumorregressionsgrad SUV-Abnahme von PET1 zu PET2 in % ,2 26,2 38,2 49,0 Tabelle 21: Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und der mittleren SUV- Abnahme von PET1 zu PET2 Abbildung 10: Boxplot (Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und der mittleren SUV-Abnahme von PET1 zu PET2)

40 Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und der mittleren SUV- Abnahme von PET1 zu PET3 Ebenso zeigt sich keine Korrelation zwischen der SUV-Abnahme vom ersten PET/CT und dem dritten PET-CT mit dem jeweils vorliegenden Tumorregressionsgrad. Tumorregressionsgrad SUV-Abnahme PET1 zu PET3 in % von ,8 80,2 61,1 81,1 Tabelle 22: Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und der mittleren SUV- Abnahme von PET1 zu PET3 Abbildung 11: Boxplot (Korrelation zwischen dem Tumorregressionsgrad und der mittleren SUV-Abnahme von PET1 zu PET3)

41 Korrelation zwischen pcr und SUV2(max) Bei einer Korrelationsdarstellung zwischen einer pcr (entspricht Regressionsgrad 4 nach Dworak) und den maximalen SUV-Werten der zweiten PET/CT-Untersuchung zeigt sich ein leicht negativer, jedoch kaum erkennbarer Zusammenhang. Das heißt, dass das zweite PET/CT noch keine Hinweise auf eine mögliche pcr geben kann. Abbildung 12: Korrelation zwischen pcr und SUV2(max) Korrelation zwischen pcr und SUV3(max) Demgegenüber zeigt sich bei einer Korrelationsdarstellung zwischen einer pcr (entspricht Regressionsgrad 4 nach Dworak) und den maximalen SUV-Werten der dritten PET/CT-Untersuchung ein deutlicher negativer Zusammenhang. Das heißt, dass postuliert werden kann, dass niedrige Werte in der letzten PET/CT-Bildgebung eher mit einer pcr korrelieren als hohe Werte.

42 42 Abbildung 13: Korrelation zwischen pcr und SUV3(max) Korrelation zwischen pcr und der mittleren SUV-Abnahme von PET1 zu PET2 Bei einer Korrelation zwischen einer pcr und der mittleren SUV-Abnahme von PET1 zu PET2 lässt sich kein deutlicher Zusammenhang erkennen. Eine größere SUV- Abnahme zwischen den zwei Untersuchungen geht also nicht mit einer möglicherweise höheren Wahrscheinlichkeit einer pcr einher als eine kleinere SUV- Abnahme. Abbildung 14: Korrelation zwischen pcr und der mittleren SUV-Abnahme von PET1 zu PET2

43 Korrelation zwischen pcr und der mittleren SUV-Abnahme von PET1 zu PET3 Andererseits kann beim Betrachten einer Korrelation zwischen den SUV-Werten der ersten und der letzten PET/CT-Untersuchung dargestellt werden, dass eine größere Abnahme der SUV-Werte eher mit einer pcr einhergeht als geringere Änderungen. Dies soll folgende Darstellung verdeutlichen. Abbildung 15: Korrelation zwischen pcr und der mittleren SUV-Abnahme von PET1 zu PET Vergleich des unterschiedlichen Verlaufs zweier Patienten Dass das 18 FDG-PET-CT nun aber nicht als alleiniges klinisches Diagnostikinstrument verwendet werden sollte, zeigt sich deutlich an dem Verlauf zweier Patienten aus dem Kollektiv. Bei dem einen Patientenfall konnte mittels der PET-Bildgebung ein Rückgang bzw. eine vollständige klinische Regression des Tumors während bzw. nach erfolgter neoadjuvanter RCT veranschaulicht werden. Dies entsprach dann auch dem postoperativen Ergebnis, im Sinne einer vollständigen pathologischen Regression. Folgende Bilder dienen der Veranschaulichung.

44 44 Abbildung 16: 18 FDG-PET-CT von Patient 1 vor RCT Abbildung 17: 18 FDG-PET-CT von Patient 1 nach 10 Gy und dem ersten CT-Zyklus

45 45 Abbildung 18: 18 FDG-PET-CT von Patient 1 sechs Wochen nach nrct und eine Woche vor der OP Keine Tumorzellen mehr nachweisbar Abbildung 19: Pathohistologisches Präparat von Patient 1(ypT0 ypn0 cm0) Bei dem anderen Patientenfall jedoch, bei welchem das 18 FDG-PET-CT ebenfalls eine vollständige Regression des Tumors nach nrct vermuten lässt, wurde pathohistologisch noch ein ypt2 ypn1 cm0 Stadium, und somit ein Resttumor, festgestellt. Auch dies soll durch Bilder verdeutlicht werden.