Vergleich der Viskoelastika DisCoVisc und Healon 5 hinsichtlich des postoperativen Augeninnendruckanstieges nach Kataraktchirurgie
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- Herbert Solberg
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1 Aus der Klinik für Augenheilkunde des Knappschaftskrankenhauses Bochum Langendreer -Universitätsklinikder Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. H. B. Dick Vergleich der Viskoelastika DisCoVisc und Healon 5 hinsichtlich des postoperativen Augeninnendruckanstieges nach Kataraktchirurgie Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Aliye Selvitopu Salzkotten 2008
2 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. H. B. Dick Koreferent: Prof. Dr. med. K. P. Steuhl (Uniklinikum Essen) Tag der mündlichen Prüfung:
3 0. Inhaltsverzeichnis 0. Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis 7 1. Einleitung Fragestellung Eigenschaften der Viskoelastika Viskoelastika Chondroitinsulfat: Allgemeines, chemischer Aufbau und Strukturformel Hyaluronat: Allgemeines, chemischer Aufbau und Strukturformel Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC): Allgemeines, chemischer Aufbau und Strukturformel Physiko-chemische und rheologische Eigenschaften von Viskoelastika Methodik Patienten Studienprotokoll Operationsvorbereitung und technik Untersuchungsmethoden Statistische Methoden 45 1
4 5. Ergebnisse Augeninnendruck Visus Pachymetrie Endothelzelldichte Intraoperatives Ranking Phakoemulsifikationszeit Komplikationen Diskussion Augeninnendruck Visus/Pachymetrie Endothelzellverlust Intraoperatives Ranking Phakoemulsifikationszeit Kritische Würdigung Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang Danksagung 11. Lebenslauf 2
5 0.1. Abkürzungsverzeichnis A Absaugbarkeit Abb. Abbildung BSS Balanced salt solution bzw. beziehungsweise ca. circa d Tag(e) d.h. das heißt dynes veraltete Maßeinheit der Kraft E Endothelzellzahl ECCE extrakapsuläre Kataraktextraktion et al. und andere (Lateinisch: et alii) etc. et cetera (und so weiter) Fa. Firma GCP Good clinical practice h Stunde(n) HPMC Hydroxypropylmethylcellulose I Injizierbarkeit IOD Intraokulardruck IOL Intraokularlinse KDI Kohäsions-Dispersion-Index m Meter m² Quadratmeter max. maximal min. minimal Mio. Millionen mm Millimeter mm² Quadratmillimeter 3
6 mmhg Millimeter Quecksilbersäule µm Mikrometer N Newton nm Nanometer P Pachymetrie P. Poise; Maßeinheit für die Viskosität Pa Pascal PEX Pseudoexfoliationssyndrom Phz Phakoemulsifikationszeit PMMA Polymethylmetacrylat postop. / p.o. postoperativ präop. präoperativ Warenzeichen, rechtlich geschützt R Rhexis S. Seite s / sec Sekunde(n) sog. sogenannt T Tensio Tab. Tabelle V Visus v.a. vor allem vgl. vergleiche VK Vorderkammer vs. Versus z.b. zum Beispiel 4
7 0.2. Abbildungsverzeichnis Abb. 1: Strukturformel einer Disacchariduntereinheit von Chondroitin-4-sulfat [7] Abb. 2: Strukturformel einer Disacchariduntereinheit von Natriumhyaluronat [7] Abb. 3: Strukturformel von Hydroxypropylmethylcellulose [7] Abb. 4: Einfluss des Molekulargewichts auf die Viskosität als Funktion der Scherrate [7] Abb. 5: Deformationsverhalten plastischer, viskoelastischer und e- lastischer Substanzen vor und nach Einwirkung einer deformierenden Kraft [7] Abb. 6: Molekülanordnung in Abhängigkeit von der Bewegung [7] Abb. 7: Zusammenhang zwischen Viskosität und Scherrate [7] Abb. 8: Pentacam HR Abb. 9: Darstellung einer Pentacamuntersuchung Abb. 10: SeaEagle Endothelspiegelmikroskop Abb. 11: Darstellung einer Endothelzellmessung 5
8 Abb. 12: Abb. 13: Darstellung eines Boxplots Boxplots der Verteilungen der Augeninnendruck- Effektmaße für postop./präop.-änderungen zu den Zeitpunkten 2 bis 8 h, 1 d, 2 d und 3 d nach dem Eingriff [mmhg] Abb. 14: Boxplots der Verteilungen der Visus-Effektmaße für postop./präop.-änderungen zu den Zeitpunkten 1 d, 2 d und 3 d nach dem Eingriff [linear] Abb. 15: Boxplots der Verteilungen der Pachymetrie-Effektmaße für postop./präop.-änderungen zu den Zeitpunkten 1 d, 2 d und 3 d nach dem Eingriff [µm] Abb. 16: Boxplots der Verteilungen der Endothelzellzahl-Effektmaße für postop./präop.-änderungen zu den Zeitpunkten 1 d, 2 d und 3 d nach dem Eingriff [Zellen/mm²] Abb. 17: Boxplot zur intraindividuellen Abweichung der Gesamt- scores aus fünf Bewertungskriterien nach Gabe von Healon 5 bzw. von DisCoVisc Abb. 18: Boxplots zur Phakoemulsifikationszeit [sec] nach Gabe von Healon 5 versus DisCoVisc 6
9 0.3. Tabellenverzeichnis Tab. 1: KDI einiger Viskoelastika [7] Tab. 2: Einteilung der Viskoelastika nach der raumtaktischen Effektivität und der Relaxationszeit Tab. 3: Umrechnungstabelle der logarithmischen Visusskala Tab. 4: Untersuchungsprotokoll mit zugehörigen Messzeitpunkten Tab. 5: Protokoll des intraoperativen Rankings für das jeweils eingesetzte Viskoelastikum DisCoVisc bzw. Healon 5 Tab. 6: McNemar-Vierfeldertafel Tab. 7: Mediane und Quartile der intraindividuellen Augeninnendruck-Abweichungen (DisCoVisc Healon 5 ) für post-op./präop.-änderungen zu den Zeitpunkten 2 bis 8 h, 1 d, 2 d und 3 d nach dem Eingriff [mmhg] Tab. 8: Mediane und Quartile der intraindividuellen Visus- Abweichungen (DisCoVisc Healon 5 ) für postop./ präop.-änderungen zu den Zeitpunkten 1 d, 2 d und 3 d nach dem Eingriff [linear] 7
10 Tab. 9: Mediane und Quartile der intraindividuellen Pachymetrie- Abweichungen (DisCoVisc Healon 5 ) für postop./ präop.-änderungen zu den Zeitpunkten 1 d, 2 d und 3 d nach dem Eingriff [µm] Tab. 10: Mediane der intraindividuellen Endothelzelldichten-Abweichungen (DisCoVisc Healon 5 ) für postop./präop.- Änderungen zu den Zeitpunkten 1 d, 2 d und 3 d nach dem Eingriff [Zellen/mm²] Tab. 11: Intraindividuelle Übereinstimmungsraten in der Bewertung der Injizierbarkeit der IOL nach Gabe von Healon 5 bzw. DisCoVisc Tab. 12: Intraindividuelle Übereinstimmungsraten in der Bewertung der Rhexisdurchführung nach Gabe von Healon 5 bzw. DisCoVisc Tab. 13: Intraindividuelle Übereinstimmungsraten in der Bewertung der Vorderkammerstabilität nach Gabe von Healon 5 bzw. DisCoVisc Tab. 14: Intraindividuelle Übereinstimmungsraten in der Bewertung der IOL-Implantation nach Gabe von Healon 5 bzw. Dis- CoVisc Tab. 15: Intraindividuelle Übereinstimmungsraten in der Bewertung der Absaugbarkeit nach Gabe von Healon 5 bzw. DisCo- Visc 8
11 Tab. 16: Lagemaße zum Gesamtscore der fünf Bewertungskriterien nach Gabe von Healon 5 bzw. von DisCoVisc Tab. 17: Lagemaße zur Phakoemulsifikationszeit [sec] nach Gabe von Healon 5 oder von DisCoVisc sowie für die entsprechende intraindividuelle Abweichung 9
12 1. Einleitung Das griechische Wort Katarakt bedeutet Wasserfall. Die Einführung des Begriffes Katarakt erfolgte zur Bezeichnung für Linsentrübungen. Man glaubte früher, dass die graue Farbe, die man in der Pupille eines Menschen mit totaler Linsentrübung erkennt, eine geronnene Flüssigkeit, ein Wasserfall, sei [15]. Bis zum Beginn des 18. Jahrhunderts wurde das sogenannte Katarakthäutchen als Ansammlung überschüssiger zäher Flüssigkeit aufgefasst, die zwischen Iris und Linsenvorderfläche im Kammerwasser erstarrt war. Zur Einführung des Begriffes Star gibt es verschiedene Erklärungsansätze: Hennig [18] erklärt, dass sich der Begriff Star für Katarakt vom Wort erstarren abgeleitet hat. Grehn [15] hingegen schreibt, dass das Wort Star an dem starren Blick bei vollständiger Erblindung durch die Linsentrübung liegt. Die häufigste Augenerkrankung, die operiert werden muss, ist der graue Altersstar (Cataracta senilis). Als Ursache der schleichenden Linsentrübung sieht man Enzymdefekte des Linsenstoffwechsels, Mangelernährung und ultraviolettes Licht an [15]. Die Änderung der Molekularstruktur und Anordnung der Proteine führt zur Quellung des Linsengewebes. Damit kommt es zu einem Transparenzverlust. An der demographischen Entwicklung erkennt man in den westlichen Industrienationen, dass die Menschen ein immer höheres Alter erreichen und mit zunehmendem Alter die Häufigkeit des grauen Stars deutlich ansteigt. Daher ist die Kataraktextraktion die am häufigsten durchgeführte Operation (Deutschland ca /Jahr; USA ca. 1,3 Millionen/Jahr) [16]. 10
13 Unter dem gesundheitsökonomischen Aspekt spart man durch die Kataraktchirurgie Millionen von Euro jährlich ein, da die Kosten infolge von Erblindung, Sehbehinderung, Umschulung, Rehabilitationsmaßnahmen oder auch Frühbehinderung durch den grauen Star reduziert werden. Immerhin erfolgen nämlich 25% der Kataraktoperationen im Alter zwischen 40 und 65 Jahren, um die Arbeits- und Berufsfähigkeit zu erhalten [16]. Bis in die Mitte des 17. Jahrhunderts glaubte man, dass das Substrat der Katarakt eine getrübte Membran sei. Man wusste nicht, dass die Augenlinse den eigentlichen Sitz der Katarakt darstellt, denn man ging seit Galen ( n. Chr., Hofarzt unter Marc Aurel und Commodus) davon aus, dass die Linse das Organ der Lichtrezeption und damit beim Starstich unbedingt zu schonen sei. Im Jahre 1705 entdeckten die französischen Ärzte Michel Brisseau ( ) und Antoine Maître-Jan ( ), dass nicht eine Membran vor der Linse, sondern die kristalline Linse selbst der Ursprung der Katarakt war [18]. Beim Starstich versuchte man mit der Spitze der Starnadel die getrübte Membran der Katarakt zu erfassen und sie abwärts unterhalb der Pupille in oder unter den Glaskörper zu ziehen oder zu drücken. Als man wusste, das die Katarakt die Trübung der Linse darstellte, kam es zu Änderungen der Instrumente, insbesondere der Starnadel, um mit einer ihrer Seitenflächen die Linse von vorn oben aus ihrer Normallage nach unten zu drücken: depressio lentis. Die Depression konnte nur bei relativ harter Linse und brüchigen Ziliarfasern leicht durchgeführt werden, so dass die genügende Reife des Stars damals als wichtige Operationsindikation galt. 11
14 Der Starstich wurde 1750 abgelöst. Ermutigt durch die seit Brisseau angesammelten neuen Kenntnisse von der Linsenanatomie und seinen eigenen ophthalmochirurgischen Erfahrungen, entschloss sich Jacques Daviel (Leibaugenarzt Ludwigs XV. von Frankreich), künftig nur noch die Kataraktextraktion anzuwenden. Sein Entschluss brachte die Abwendung vom traditionellen Starstich, der intraokularen Niederlegung der getrübten Linse. Der sächsische Hofokulist Giovanni Virgilio Casaamata ( ) machte die ersten Versuche einer Intraokularlinsen-Implantation. Um 1795 scheiterte jedoch sein Versuch den getrübten Linsenkern unter Erhalt der Kapsel am anatomischen Ort zu extrahieren, und anschließend eine Kunstlinse aus Bergkristall zu implantieren. Erst 1949 gelang die Kunstlinsen-Implantation durch Harold Ridley. Dabei fand er bei einem im 2. Weltkrieg abgeschossenen englischen Piloten reizlos im Auge verbliebene Plexiglasreste der Flugzeugkabine und erkannte so Acrylglas als geeignetes Implantatmaterial [18]. In den letzten Jahrzehnten sind bei der Operation des grauen Stars umwälzende Fortschritte erzielt worden. Als Meilensteine gelten die Entwicklung der extrakapsulären Kataraktchirurgie, insbesondere der Kernemulsifikation durch Ultraschall (sog. Phakoemulsifikation), die Linsenimplantation in den Kapselsack, die symmetrische glattrandige Eröffnung der Vorderkapsel durch Rhexis und die lamellierende Tunnelpräparation sklerocorneal oder corneal mit dem Ziel des nahtlosen Wundverschlusses [17]. Des Weiteren hatte die Einführung von Viskoelastika zur Prävention von chirurgisch induzierten Verlusten von Hornhautendothelzellen maßgeblichen Anteil am Erfolg der Kataraktchirurgie [20]. 12
15 Die Entwicklung der modernen Viskoelastika hatte ihren Ausgangspunkt in der Entdeckung und der Isolation der Hyaluronsäure im Glaskörper 1934 durch Meyer und Palmer. Im Jahre 1958 kam Endré Balazs auf die Idee Hyaluronsäure als Glaskörperersatz in der vitreoretinalen Chirurgie einzusetzen. Es gelang ihm Hyaluronsäure aus der Nabelschnur und aus Hahnenkämmen zu gewinnen und hochgereinigt weiter zu verarbeiten kam es durch ihn zum ersten klinischen Einsatz von Hyaluronsäure in der Glaskörperchirurgie. Miller und Stegmann (1977) hingegen propagierten den Einsatz von Natriumhyaluronat für die Implantation von Intraokularlinsen meldete Balazs Hyaluronsäure als US-Patent zum Einsatz in der Chirurgie des vorderen Augenabschnitts an und verkaufte dies noch im selben Jahr an die Firma (Fa.) Pharmacia & Upjohn, die es 1980 unter dem Namen Healon auf den Markt brachte. Weiterentwicklungen von Healon sind Healon GV und Healon 5. Alle drei Viskoelastika bestehen aus dem gleichen Basisstoff Hyaluronsäure, unterscheiden sich aber dennoch in ihren physiko-chemischen Charakteristika. So besitzt Healon 5 im Vergleich zu Healon GV und Healon die höchste Nullscherviskosität (5525 Pas) und weist die längste Relaxationszeit (88 sec) auf. Die höchste Pseudoplastizität erreicht Healon GV (754 Pas) gefolgt von Healon 5 (591 Pas) und Healon (173 Pas). Auch die intraoperative Handhabung der drei Viskoelastika ist unterschiedlich. Dabei hat Healon 5 den Vorteil, dass es sowohl dispersive als auch kohäsive Charakteristika in einem Präparat vereint, auch hat es die beste raumtaktische Effektivität. Kontinuierlich hohe Scherraten (Turbulenzen, Phakoemulsifikationsenergie) bewirken jedoch eine Abnahme der Viskosität, Healon 5 wird dispersiv durch Fragmentation [12] (siehe auch Kapitel ). Durch die effiziente Vertiefung der vorderen Augenkammer und der damit verbundenen Endothelprotektion trugen Viskoelastika zu entschei- 13
16 denden Fortschritten in der Vorderabschnittschirurgie bei. Dadurch wurde die IOL-Implantation erleichtert, der Verlauf und die Ergebnisse der intraokularen Eingriffe verbesserten sich maßgeblich [11]. Mittlerweile existiert eine große Anzahl verschiedener viskoelastischer Präparate auf dem Markt, die sich teilweise stark in ihren physiko-chemischen Eigenschaften unterscheiden. Da diese Eigenschaften die Handhabung der Viskoelastika während des Eingriffs entscheidend beeinflussen, ist die Kenntnis dieser Eigenschaften für einen effektiven Einsatz der Viskoelastika in der täglichen Routine wichtig. Eine weitere Gruppe der Viskoelastika ist die der Mischpräparate (Mischung aus Natriumhyaluronat und Chondroitinsulfat) z.b. Viscoat und DisCoVisc, die durch die Fa. Alcon in den Markt eingeführt wurden. Ein Hyaluronat ist eine nichtnewtonsche Flüssigkeit, deren Viskosität sich mit der Scherrate ändert. Chondroitinsulfat hingegen ist eine newtonsche, nicht-pseudoplastische Flüssigkeit, deren Viskosität unabhängig von der Scherrate ist. Daher verbleiben diese Präparate länger in der Vorderkammer als Hyaluronsäurepräparate und zeigen eine stärkere Adhäsion an das Hornhautendothel und verlassen die Vorderkammer während der Phakoemulsifikation viel langsamer. Das ideale Viskoelastikum ist einfach zu injizieren, schafft und erhält eine tiefe Vorderkammer, schützt das Hornhautendothel, ist transparent und einfach zu entfernen [12]. Trotzdem ist auch der Einsatz von Viskoelastika mit Risiken und möglichen Komplikationen verbunden. Die häufigste und gut dokumentierte Nebenwirkung bei vielen zur intraokularen Applikation zugelassenen Viskoelastika ist der Anstieg des Augeninnendruckes, der vor allem innerhalb der ersten 24 Stunden postoperativ auftritt [1, 7, 8, 20, 24, 25, 35]. Damit es möglichst nicht zu den postoperativen Druckanstiegen 14
17 kommt, wird empfohlen, das Viskoelastikum möglichst komplett aus dem Auge zu entfernen. Jedoch steigt mit zunehmender Dauer des Absaugmanövers auch die Gefahr einer Verletzung des Hornhautendothels und anderer empfindlicher Strukturen [28, 29, 33]. Ausgehend von Healon wurden durch Verwendung verschiedener Substanzen in unterschiedlichen Konzentrationen und Molekulargewichtsverteilungen einige Modifikationen vorgenommen. Folge ist, dass wir derzeit über eine kaum mehr überschaubare Vielfalt an neuen viskoelastischen Präparaten verfügen, die eine Viskoelastikaeinteilung sinnvoll erscheinen lässt. Bis vor einigen Jahren bestand die 2-Gruppen- Einteilung der Viskoelastika von Arshinoff: Zum einen die Gruppe der hoch-viskösen kohäsiven Viskoelastika und zum anderen die Gruppe der niedrig-viskösen dispersiven Viskoelastika [2]. Die hoch-viskösen Viskoelastika unterteilte er in die hoch-viskösen (> 1000 Pas) und viskösen (100 Pas< x < 1000 Pas) Viskoelastika. In diese relativ simple Einteilung konnte man jedoch einige Viskoelastika nicht ohne weiteres integrieren, wie z.b. das Healon 5, welches als hoch-visköses Viskoelastikum und DisCoVisc als viskös-dispersives Viskoelastikum sowohl kohäsive als auch dispersive Charakteristika in unterschiedlicher Gewichtung in sich vereinen. Daher wurde 2005 eine neue Klassifikation zur Einteilung der Viskoelastika von Arshinoff entwickelt und veröffentlicht [5]. Daher hat sich diese Studie zum Ziel gesetzt, den Einfluss der Viskoelastika Healon 5 und DisCoVisc auf einige klinische Endpunkte, wie beispielsweise Visus, zentrale Hornhautdicke und Endothelzellverlust näher zu betrachten. Hauptaugenmerk liegt dabei auf dem Effekt der Visko-elastika auf den postoperativen Augeninnendruck. Desweiteren 15
18 wurde die intraoperative Handhabung der verwendeten Viskoelastika im Rahmen einer 5-Punkte-Skala beurteilt. 16
19 2. Fragestellung Die zentrale Frage dieser Arbeit ist, ob das Auftreten und die Ausprägung postoperativer Augeninnendruckerhöhungen von der Wahl des Viskoelastikums abhängig sind, d.h. ob also hinsichtlich lokaler postoperativer Komplikationen nach Kataraktchirurgie evidenz-basierte Empfehlungen zur Wahl des Viskoelastikums abgeleitet werden können. Zu dieser Fragestellung wurde eine prospektiv randomisierte Studie in der Universitätsaugenklinik in Bochum durchgeführt. Der primäre Endpunkt war die Augeninnendruckänderung gegenüber präoperativ. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung des Endothelzellverlustes, die zentrale Hornhautdicke und der korrigierte Visus. Der Fokus dieser klinischen Studie lag dabei auf dem Vergleich zweier viskoelastischer Präparate DisCoVisc versus Healon 5. 17
20 3. Eigenschaften der Viskoelastika 3.1. Viskoelastika Die Kataraktextraktion ist in den Industrienationen die am häufigsten durchgeführte Operation. In Deutschland wird die Gesamtzahl der Linsenextraktionen im Jahr auf geschätzt. In den USA werden jährlich etwa 1,3 Millionen Patienten an einer Katarakt operiert [16]. Bei fast allen Kataraktoperationen und anderen operativen Eingriffen am Auge kommen Viskoelastika zum Einsatz und sind kaum noch wegzudenken. Geeignete Substanzen für Viskoelastika sind unter anderem Chondroitinsulfat, Hyaluronat und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) Chondroitinsulfat: Allgemeines, chemischer Aufbau und Strukturformel Allgemeines: Chondroitinsulfat ist ein Polysaccharid, welches vor allem aus Haifischknorpel gewonnen wird. Es ist auch eine Komponente der extrazellulären Matrix des Menschen und kommt dort in festeren Gewebeanteilen wie z.b. dem Knorpel vor. Im Gegensatz dazu findet man Natriumhyaluronat vorwiegend in weichen Geweben wie z.b. im Glaskörper und im Kammerwasser. Die höchste Konzentration an Chondroitinsulfat befindet sich in der Hornhaut. Physiologisch liegt Chondroitinsulfat nicht als freies Polysaccharid vor, sondern die Disacchariduntereinheiten sind mit einer Proteinkette ver- 18
21 knüpft. Genau genommen handelt es sich um ein Proteoglykan. Die Kettenlänge der Moleküle ist relativ kurz. Sie beträgt für die Molekülkette bei Chondroitinsulfat etwa 50 nm im Vergleich zu der Molekülkettenlänge für Natriumhyaluronat, die fast nm beträgt [11]. Da die 20%ige Lösung von Chondroitinsulfat eine niedrige Viskosität in Ruhe aufweist, kommt sie für die Aufrechterhaltung von Raum oder zum Trennen von Gewebe nicht in Frage. Vielmehr findet sie Verwendung zur Benetzung von Gewebe und Intraokularlinsen (IOL) [10]. DisCoVisc stellt eine Mischung aus Natriumchondroitinsulfat und Natriumhyaluronat dar. DisCoVisc weist eine Viskosität von bis mpas auf. Das enthaltene Natriumhyaluronat wird durch mikrobielle Fermentierung, das Chondroitinsulfat aus Blauhai-Knorpel gewonnen. Im Gegensatz zu DisCoVisc wirkt Viscoat elastischer, weist eine geringere Relaxationszeit auf und ist somit weniger raumtaktisch effektiv. Chemischer Aufbau: Der Zuckeranteil besteht aus einer repetitiven Disacchariduntereinheit (Abb. 1). Im Fall von Chondroitinsulfat handelt es sich um Natriumglucuronat, das über eine β-1-3-glykosidische Bindung mit N-Acetylgalaktosamin verknüpft ist. Wobei diese Dissachariduntereinheiten über β-1-4-glykosidische Bindungen zu einem langen Polymer aneinander gefügt sind. 19
22 Abb. 1: Strukturformel einer Disacchariduntereinheit von Chondroitin-4-sulfat [7] (1) D-Glucuronsäure und (2) N-Acetyl-D-galactosamin-4-sulfat Durch die zusätzliche Sulfatgruppe in der Disacchariduntereinheit ist Chondroitinsulfat anders als Natriumhyaluronat zweifach negativ geladen und verfügt über einen neutralisierenden Effekt auf Gewebe, Implantate und Instrumente, die positiv geladen sind - ein möglicher Grund für die gute Benetzungsfähigkeit dieser viskoelastischen Substanz wie beispielsweise DisCoVisc [11] Hyaluronat: Allgemeines, chemischer Aufbau und Strukturformel Allgemeines: Bei Hyaluronat handelt es sich um ein relativ langes Molekül aus linearen Polysaccharidketten, welches einen wichtigen Bestandteil des Bindegewebes darstellt. Der Syntheseort ist die Zellmembran, von wo aus die Moleküle an die extrazelluläre Matrix abgegeben werden. Natriumhyaluronat hat den Zweck, Gewebe und Zellen zu stabilisieren, weshalb 20
23 es auch in der Embryonalentwicklung und dem Wachstum von großer Bedeutung ist. Außerdem scheint es die Wundheilung zu forcieren [10]. Beim Natriumhyaluronat handelt es sich um die natürliche biologische Benetzungssubstanz. Man findet es in höheren Konzentrationen im Glaskörper und im Bindegewebe des Trabekelwerkes (Kammerwinkel), wo es für die Kontrolle des Kammerwasserabflusses von Bedeutung ist. Das menschliche Auge hat physiologisch eine Hyaluronsäurekonzentration von 1,4 mg/l und man nimmt an, dass die Endothelzellen der Hornhaut, die über spezifische Bindungsstellen für Hyaluronsäure verfügen, von einer dünnen durchgehenden Hyaluronsäureschicht bedeckt werden [10]. Ferner wird gemutmaßt, dass die Hyaluronsäureschicht das Hornhautendothel während intraokularer Eingriffe vor Verletzungen schützt [32]. Die Halbwertzeit von Hyaluronsäure im Blut beträgt 4 Minuten. Der Abbau erfolgt zum großen Teil in endothelialen Leberzellen, da Hyaluronat im Auge kaum verstoffwechselt wird [10]. Es gibt unterschiedliche Quellen für die Herstellung von Natriumhyaluronat, wie z.b. Hahnenkämme, Nabelschnur oder Streptokokkenkulturen (mikrobielle Fermentation). Das erste ophthalmochirurgisch eingesetzte und am weitesten verbreitete Viskoelastikum ist eine 1%ige Lösung von Natriumhyaluronat mit einem Molekulargewicht von vier Millionen Dalton und einer Viskosität von cP (Healon ) [20].Weitere natriumhyaluronathaltige Viskoelastika sind z.b. Healon GV, Healon 5, Amvisc und AMO Vitrax. Chemischer Aufbau: Natriumhyaluronat ist das erste in der Ophthalmologie eingeführte Viskoelastikum. Es ist ein Polysaccharid mit einem Molekulargewicht zwi- 21
24 schen und 5 Millionen Dalton, variierend je nach kommerziellem Präparat (z.b.: Healon GV 5 Mio. Dalton, Amvisc 2,5 Mio. Dalton, Provisc 1,9 Mio. Dalton) [20]. Der Zuckeranteil besteht aus einer repetitiven Disacchariduntereinheit, dem Natriumglucuronat, das über eine β-1-3-glykosidische Bindung mit Acetylglucosamin verknüpft ist (Abb. 2). Wobei diese Disacchariduntereinheiten über eine β-1-4 Verbindung zwischen den Aminozuckerresten und den Glucuronsäureresten nochmals untereinander verknüpft sind und so ein langes Polymer generieren. Abb. 2: Strukturformel einer Disacchariduntereinheit von Natrium- hyaluronat [7] (1) β-d-glucuronsäure und (2) N-Acetyl- β-d-glucosamin Natriumhyaluronat verfügt über eine negative Ladung pro Disaccharideinheit. Es enthält keine anderen Karboanhydrate oder Aminosäuren und weist keine kovalenten intermolekularen Brücken auf [10]. In Lösungen, wie z.b. im Kammerwasser hat das Molekül die Form eines langen, flexiblen, zufällig angeordneten Knäuels. Eine Zunahme der Natriumhyaluronatkonzentration in der Lösung führt zu einer Überlappung und Kom- 22
25 pression der Knäuel, verbunden mit einer Zunahme nicht-kovalenter Zwischenketteninteraktionen. Dies bedingt auch einen Anstieg der Viskosität und Elastizität der Lösung. Natriumhyaluronat wird im menschlichen Auge nicht metabolisiert und verlässt es als großes Molekül über das Trabekelmaschenwerk. Die hierfür benötigte Zeit hängt vor allem von der Viskosität und der injizierten Menge ab [11] Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC): Allgemeines, chemischer Aufbau und Strukturformel Allgemeines: Methylcellulose ist ein Bestandteil von Baumwolle oder Holz und somit in der Natur weit verbreitet. Es kommt jedoch nicht im Menschen oder in Tieren vor. HPMC wird aus Methylcellulose gewonnen. In der Augenheilkunde kommt Methylcellulose als Gleit- oder Kontaktgel schon länger zur Anwendung, so z.b. bei der Kontaktglasuntersuchung oder als Basis für Augentropfen. Um eine höhere Hydrophilie von HPMC zu erreichen, wurden Hydroxygruppen durch Methoxypropyloder Hydroxypropylseitenketten ersetzt. Viele der HPMC-Produkte, wie z.b. das Ocucoat werden vor allem unter dem Aspekt der Viskoadhärenz vertrieben. Ihre guten Benetzungseigenschaften stehen klar im Vordergrund [10]. Zu beachten ist jedoch, dass HPMC nicht physiologischerweise im menschlichen Organismus vorkommt. Es wird zum Teil im Auge metabolisiert und zum Teil über das Trabekelmaschenwerk und Drainagekanäle abtransportiert. 23
26 Die Vorteile von HPMC-Produkten sind vor allem die leichte Verfügbarkeit, die Möglichkeit sie bei Raumtemperatur zu lagern und die geringen Kosten der Fertigstellung. Chemischer Aufbau: Cellulose stellt die Grundlage von HPMC dar (Abb. 3). Dabei handelt es sich um ein Disaccharid von D-Glukose, dessen Monomere β-glykosidisch verknüpft sind, im Unterschied zu Dextrose (α-glykosidische Bindung). Das Molekül trägt keine elektrische Ladung [10]. Abb. 3: Strukturformel von Hydroxypropylmethylcellulose [7] 24
27 Physiko-chemische und rheologische Eigenschaften von Viskoelastika Die intraoperative Handhabung des Viskoelastikums hängt sehr stark von seinen physiko-chemischen Eigenschaften ab, wie z.b. 1. Einfachheit der Injektion 2. Ausmaß der Protektion des Hornhautendothels und intraokularen Gewebes 3. raumtaktische Effektivität (Vertiefung/Aufrechterhaltung der Vorderkammer) 4. Transparenz der Substanz (auch während der Phakoemulsifikation) 5. Einfachheit der Entfernung 6. Risiko eines postoperativen Augeninnendruckanstieges Daher ist es sehr wichtig die physiko-chemischen Eigenschaften der verschiedenen zurzeit auf dem Markt befindlichen Viskoelastika zu kennen, um für die jeweilige chirurgische Situation die am besten geeignete viskoelastische Substanz auszuwählen. Zu den physiko-chemischen Charakteristika zählen: Viskosität Die Eigenschaft einer Flüssigkeit, der gegenseitigen Verschiebung zweier benachbarter Schichten eine Kraft entgegenzusetzen, bezeichnet man als innere Reibung. Sie ist abhängig von der Konzentration, dem Molekulargewicht, dem Lösungsmittelzusatz und der Temperatur. Die Vis- 25
28 kosität wird auch als Maß des Strömungswiderstandes einer Flüssigkeit bezeichnet. Die Viskosität kann errechnet werden, indem man zwei gleich große, parallel angeordnete Platten mit unterschiedlicher Geschwindigkeit, in die gleiche Richtung verschiebt. Zwischen den beiden Platten befindet sich die zu untersuchende visköse Flüssigkeit. Die Kraft, die pro Fläche für die Verschiebung der beweglichen Platten aufgewandt werden muss, bezeichnet man als Scherkraft [dynes/cm 2 ]. Die Scherrate ist ein Maß der Geschwindigkeit, mit der die Platten zueinander bewegt werden [Radiant/Sekunde oder Hertz= 1/Sekunde]. Der Quotient aus der relativen Geschwindigkeit der Platten zueinander und der Schichtdicke der viskösen Flüssigkeit heißt Geschwindigkeitsgradient. Die dynamische Viskosität wird aus dem Quotienten aus der Scherkraft und dem Geschwindigkeitsgradienten bestimmt [N sec/m 2 bzw. Poise(P)]. Je höher das Molekulargewicht ist, desto größer wird die Viskosität insbesondere bei niedrigen Scherraten. Bei hohen Scherraten ist die Viskosität jedoch nahezu unabhängig vom Molekulargewicht (Abb. 4). Bei steigender Temperatur sinkt die Viskosität. Molekulargewicht [D] Viskosität [Pas] Scherrate [sec -1 ] Abb. 4: Einfluss des Molekulargewichts auf die Viskosität als Funktion der Scherrate [7] 26
29 Zur Beurteilung und Einteilung der Eigenschaften von Viskoelastika wird vor allem der Begriff der Nullscherviskosität (Viskosität im Ruhezustand) herangezogen [11]: Wichtig ist die Viskosität in Ruhe zum Beispiel für die Fähigkeit eines Viskoelastikums, die vordere Augenkammer zu vertiefen und aufrechtzuerhalten. Je höher die Nullscherviskosität, desto besser ist die raumtaktische Wirkung. Während der Kataraktoperation herrschen im Auge unterschiedlich hohe Scherraten. Für den Einsatz des Viskoelastikums ist es wichtig zu wissen, wie sich die Viskosität mit dem Auftreten unterschiedlicher Scherraten verändert: Bei sehr niedrigen Scherraten (~10 3 sec 1 ) ist eine hohe Viskosität wünschenswert, um intraokular Raum zu schaffen und das Gewebe zu schützen. Um bei der Implantation der IOL oder bei der Bewegung der Instrumente keinen Widerstand zu erfahren, ist eine niedrige Viskosität bei mittleren Scherraten von ca sec 1 von Vorteil. Hohe Scherraten (~10 3 sec 1 ) treten bei der Injektion des Viskoelastikums durch Kanülen auf. Elastizität Die Elastizität beschreibt die Eigenschaft einer Substanz, einer Deformation Widerstand zu leisten, und nach Wegfall der einwirkenden Kraft die ursprüngliche Form wieder einzunehmen [11] (Abb. 5). 27
30 Abb. 5: Deformationsverhalten plastischer, viskoelastischer und elastischer Substanzen vor und nach Einwirkung einer deformierenden Kraft [7] Die Elastizität hängt ebenfalls vom Molekulargewicht und der Konzentration ab. Viskoelastika mit längeren Molekülketten haben demnach eine höhere Elastizität. Mechanische Energie im niedrigen Frequenzbereich zwingt die Moleküle zu einer Neuanordnung und Veränderung ihrer Konfiguration: Somit verhält sich eine elastische Flüssigkeit plastisch. Dagegen erfahren die Polysaccharidketten im Falle von Natriumhyaluronat in höheren Frequenzbereichen eine elastische Deformation, d.h. die mechanische Energie wird in Form von Elastizität gespeichert. Die elastische Flüssigkeit verhält sich elastisch und nimmt nach Beendigung der Einwirkung der deformierenden Kraft wieder ihre ursprüngliche Form an. Der Übergang vom niedrigen zum hohen Frequenzbereich bzw. der Ü- bergang zwischen eher viskösen zu elastischen Eigenschaften von Natriumhyaluronatlösungen liegt zwischen 0,1 und 10 Hertz. Die viskoelastischen Eigenschaften von Natriumhyaluronat dienen in den Geweben von Glaskörper, Haut und Synovialflüssigkeit vermutlich der Stoßdämpfung und der Formstabilisation [10]. 28
31 Viskoelastizität Der Begriff Viskoelastizität beschreibt Substanzen, die sich sowohl viskös, als auch elastisch verhalten können. Diese Substanzen leisten einer Deformation geringeren Widerstand, und die Wiederherstellung der Form erfolgt nicht unmittelbar und zeigt einen Hysterese-Effekt, d.h. die ursprüngliche Form wird nicht völlig wiederhergestellt (Abb. 5). Aufgrund ihrer relativen Formkonstanz eignen sich diese Substanzen ausgezeichnet zu raumtaktischen ophthalmochirurgischen Zwecken. Das Ausmaß dieser Fähigkeit ist von Präparat zu Präparat unterschiedlich [20]. Pseudoplastizität Kennzeichnend für pseudoplastische Flüssigkeiten ist die Viskositätsabnahme bei steigendem Geschwindigkeitsgradienten [11]. Hyaluronsäure hat eine hohe Pseudoplastizität. Die Moleküle, die im Ruhezustand spiralförmig vorliegen, entknäulen sich mit zunehmender Bewegung und nehmen somit an Viskosität ab (Abb. 6). Abb. 6: Molekülanordnung in Abhängigkeit von der Bewegung [7] 29
32 Der pseudoplastische Effekt während der intraokularen Injektion von Hyaluronsäure zeigt sich durch einen anfänglich wahrnehmbaren Widerstand, welcher im weiteren Verlauf deutlich abnimmt. In Ruhe überwiegen die viskösen Eigenschaften, die ein Abfließen aus der Vorderkammer verhindern, die Vorderkammer vertiefen und das Hornhautendothel schützen. Dennoch sind sie leicht injizierbar, aspirierbar und manipulierbar (Abb. 7). Abb. 7: Zusammenhang zwischen Viskosität und Scherrate [7] Viskosität Newtonsche Flüssigkeit Pseudoplastische Flüssigkeit Geschwindigkeitsgradient (Scherrate) Die höchste Pseudoplastizität weisen Natriumhyaluronatlösungen auf. Reine Chondroitinsulfat- und HPMC-Lösungen werden als Newton sche Flüssigkeit betrachtet, deren Viskosität unabhängig von der Scherrate ist. Sie besitzen somit eine geringere Pseudoplastizität. Die Änderung der Viskosität ist je nach Scherrate vom Molekulargewicht und der Konzentration abhängig. Bei sehr hohen Scherraten jedoch 30
33 ist die Viskosität beinahe unabhängig vom Molekulargewicht und wird vor allem von der Konzentration beeinflusst. Die hohe Pseudoplastizität der Hyaluronsäure, gepaart mit einer hohen Viskosität bei niedrigen Scherraten, dient dazu, die Vorderkammer bei Kataraktoperationen zu vertiefen, insbesondere bei hohem Augeninnendruck. Im Vergleich dazu hat eine weniger visköse Flüssigkeit den Vorteil besserer oberflächentaktischer Eigenschaften. Eine geringe Pseudoplastizität bewirkt, dass die Substanz nicht so leicht aus der vorderen Augenkammer entweicht und somit länger protektiv auf das Hornhautendothel wirken kann. Außerdem besitzt Chondroitinsulfat durch seine hohe negative Ladungsdichte eine höhere Affinität und Adhäsionsfähigkeit zu Polymethylmetacrylat (PMMA) und anderen IOL- Materialien, die deshalb intraoperativ durch diesen Stoff benetzt werden [10]. Benetzungsfähigkeit Viskoelastika ermöglichen eine gute Prävention des chirurgisch induzierten Hornhautendothelzellverlustes (z.b. durch Berührung des Hornhautendothels mit Instrumenten oder Injektor-Systemen) durch die Vertiefung der Vorderkammer, durch den mechanischen Schutz vor Ultraschallenergie-Einwirkung bei der Phakoemulsifikation sowie vor chirurgischen Traumata [20]. Die Benetzung der Instrumente hängt vom Adhäsionsgrad des Viskoelastikums ab. Der Grad der Adhäsion bzw. die Benetzungsfähigkeit ist definiert durch den Kontaktwinkel zwischen einer flüssigen Substanz und einer Oberfläche, sowie durch die Grenzflächenspannung. Je niedriger der Kontaktwinkel oder die Grenzflächenspannung, desto größer ist die Benetzungsfähigkeit einer viskoelastischen Substanz. 31
34 Rigidität Die Steifigkeit einer Substanz wird berechnet aus der Quadratwurzel der Summe des Quadrates der Viskosität und des Quadrates der Elastizität: Viskosität² + Elastizität² Kohäsion Die Kohäsion eines Viskoelastikums wird durch die Elastizität und Molekülkettenlänge bestimmt. Es existieren hochmolekulare Viskoelastika, wie z.b. Hyaluronat, dessen lange Ketten sich in Lösung verwirbeln und durch diesen hohen internen Zusammenhalt sehr kohäsiv sind. Somit sind kohäsive Viskoelastika bei der Aspiration gut als Ganzes aus dem Auge entfernbar. Im Vergleich dazu weisen niedermolekulare Viskoelastika kürzere, weniger stark verwirbelte Ketten sowie einen geringeren internen Zusammenhalt auf. Dies führt dazu, dass sie nur erschwert komplett aus dem Auge aspiriert werden können und Reste zurückbleiben. Man vermutet, dass die in der vorderen Augenkammer verbleibenden Reste zu Augeninnendrucksteigerungen führen können. Zur besseren Vergleichbarkeit der Viskoelastika hat Arshinoff [3] den Kohäsions-Dispersions-Index (KDI) eingeführt (Tab. 1). Je größer dieser Wert ist (prozentualer Anteil des aspirierten Viskoelastikums pro Zeiteinheit bei festgelegter Vakuumeinstellung), desto kohäsiver ist das untersuchte Viskoelastikum [11]. 32
35 Tab. 1: KDI einiger Viskoelastika [7] Viskoelastikum KDI (%/100 mmhg) Healon GV 72,3 Provisc 46 Healon 31,2 Amvisc Plus 21,4 DisCoVisc 12 Healon 5 10 Viscoat 3,4 Relaxationszeit Einige Viskoelastika können auch ohne die Einwirkung von Scherkräften, z.b. bei erhöhtem Druck von außen (z.b. erhöhtem Glaskörperdruck) ihre molekulare Anordnung und damit ihre Form und Viskosität in Ruhe ändern. Dies hat zur Folge, dass ihre raumtaktische Effektivität nachlässt. Die Relaxationszeit stellt ein Maß für die Dauer der raumtaktischen Effektivität eines Viskoelastikums dar (Tab. 2). Tab. 2: Einteilung der Viskoelastika nach der raumtaktischen Effektivität und der Relaxationszeit Produktname Relaxationszeit (s) gering raumtaktisch 0-10 Ocucoat 0,1 Viscoat 7,3 mittel raumtaktisch 10 < x 60 Healon 21,4 Visko Plus 44,7 stark raumtaktisch > 60 Healon GV 83,2 Healon 5 87,9 33
36 4. Methodik 4.1. Patienten Das Kollektiv in der prospektiven klinischen Vergleichsstudie setzte sich aus 19 Patienten (38 Augen), 9 Frauen und 10 Männer, mit beidseitiger operationswürdiger Katarakt zusammen. Der Altersmedian lag bei 77 Jahren, der jüngste Patient war 65 und der älteste Patient 82 Jahre alt. Alle Patienten wurden ausführlich über die Studie aufgeklärt und bestätigten ihre Bereitschaft zur Teilnahme durch Unterschrift der Einverständniserklärung Studienprotokoll Die Kataraktoperation mit IOL-Implantation (Typ AR-40e; Dioptrien) wurde stets vom gleichen Operateur (B.D.) unter stationären Bedingungen vorgenommen. Die verwendeten Viskoelastika waren Dis- CoVisc und Healon 5, wobei nach Randomisationsschema das erste Auge mit DisCoVisc und das Partnerauge mit Healon 5 versorgt wurde. Primär klinischer Endpunkt der Studie war die Erfassung des Augeninnendrucks bei Vergleich der Viskoelastika DisCoVisc und Healon 5 hinsichtlich des Auftretens postoperativer Augeninnendruckspitzen im Zeitraum von 3 Tagen (d) nach dem kataraktchirurgischen Eingriff. Zusätzlich wurde der Visus, die Endothelzelldichte und die Hornhautdicke präoperativ sowie 1 Tag, 2 Tage und 3 Tage postoperativ bestimmt. 34
37 Untersuchungsbeginn war der Tag der Voruntersuchung (2 d vor der Operation), an dem die Patienten nach einer augenärztlichen Untersuchung über die Studie ausführlich aufgeklärt wurden und ihre Bereitschaft zur Teilnahme durch Unterschrift der Einverständniserklärung bestätigten. Die Kontrollen des Augeninnendrucks erfolgten 2 Stunden (h), 4 h, 6 h, 8 h, 1 d, 2 d und 3 d postoperativ. Die Messzeitpunkte wurden bewusst so gewählt, weil zahlreiche Studien davon berichten, dass das Maximum des Druckanstieges meist innerhalb der ersten 24 Stunden, besonders innerhalb der ersten acht Stunden nach dem Eingriff zu beobachten ist. Ein- und Ausschlusskriterien Einschlusskriterien: 1. zur Studie berechtigt im Sinne von GCP (good clinical practice) Ausschlusskriterien: 1. PEX (Pseudoexfoliationssyndrom) 2. Glaukom 3. Optikusneuropathien 4. Orbitatumore 5. Hornhautdystrophien 6. Gefäßverschlüsse 7. Diabetische Makulo- und Retinopathien 8. Aktuelle Therapie mit topischen oder systemischen nicht-steroidalen und steroidalen Antiphlogistika 35
38 9. Abgelaufene intraokulare Entzündungen 10. Neurologische und psychiatrische Erkrankungen 11. Rheuma 12. Leber- und Nierenerkrankungen 13. Gravidität 14. Verständigungsprobleme 15. Kindliche und jugendliche Katarakt 4.3. Operationsvorbereitung und technik Am Vortag der Operation erhielten alle Patienten viermal Floxal - Augentropfen in das zu operierende Auge. Am Morgen des Operationstages erhielten alle Patienten zur maximalen Weitstellung der Pupille je einen Tropfen Atropin POS 1%, Neosynephrin POS 5% und Mischtropfen (hausinternes Gemisch aus Phenylephrin 2,5% und Tropicamid 0,5%). Operationstechnik: Zunächst erfolgte jeweils eine Parazentese mit der Parazenteselanze in 10 und 2 Uhr-Position. Die Vorderkammer wurde dann mit DisCoVisc oder Healon 5 aufgefüllt. Die zirkuläre Kapsulorhexis der Vorderkapsel erfolgte über eine Parazentese mit der dafür zurechtgebogenen 12er- Kanüle. Anschließend erfolgte eine Hornhauttunnelinzision mit der Phakolanze in 12 Uhr-Position. Nach Hydrodissektion und Hydrodelamination wurde die Vorderkammer mit Hilfe der Phakolanze eröffnet. Der 36
39 Linsenkern wurde mit einer vibrierenden Ultraschallsonde (Phakoemulsifikation) an der Megatron S3 Phakomaschine (Fa. Geuder, Heidelberg) zerkleinert und abgesaugt. Die Phakoemulsifikationszeit wurde im Erhebungsbogen (s. Anhang, S.88) festgehalten. Verbliebene Linsenrindenanteile wurden durch bimanuelle Irrigation/Aspiration entfernt, die vordere und hintere Linsenkapsel poliert. Es erfolgte dann die Implantation der Hinterkammerlinse vom Typ AR-40e der Fa. AMO in entsprechender Stärke mit Hilfe eines Injektorsystems (Emerald, Fa. AMO) in den Kapselsack unter Verwendung des jeweiligen Viskoelastikums. Anschließend wurde das Viskoelastikum unter standardisierten Bedingungen (Flow: 28 ml/sec, Vakuum: 500 mmhg) für exakt 60 Sekunden abgesaugt und die vordere Augenkammer mit einer gepufferten Kochsalzlösung (BSS ) auf 15 mmhg tonisiert. Die Parazentesen wurden bei Bedarf durch Hydratation des Hornhautstromas abgedichtet und auf ihre Dichtigkeit kontrolliert. Am Ende der Operation erfolgte eine subconjunktivale Injektion in 6-Uhr- Postion von 20 mg Gentamycin und 4 mg Dexamethason und eine topische Gabe von Floxal - und Spersacarpin -Augensalbe. Postoperative Medikation: Alle Patienten erhielten postoperativ als Standardmedikation Floxal - und Totocortin -Augentropfen viermal täglich, sowie zweimal täglich eine Mydriasis mit Mischtropfen zur Fundusbeurteilung. Bei einem Augeninnendruck von > 30 mmhg erfolgte die einmalige topische Gabe von Alphagan -Augentropfen. 37
40 4.4. Untersuchungsmethoden Tonometrie Die Messung des Augeninnendrucks erfolgte mittels Goldmann- Applanationstonometer. Das Prinzip basiert auf der Messung der Kraft die benötigt wird, um eine stets gleich große runde Fläche (Durchmesser 3,06 mm) der Hornhaut abzuflachen. Der Patient bekommt einen Betäubungstropfen, der mit einem Farbstoff (Fluoreszein) versehen ist in die Augen. Damit wird die Messung mit dem Applanationstonometer schmerzfrei. Die Messungen erfolgten am sitzenden Patienten an der Spaltlampe. Visusbestimmung Die Bestimmung der Sehschärfe in der Ferne erfolgte mit dem Sehzeichenprojektor Visutron der Fa. Haag Streit. Als Sehzeichen wurden Optotypen der Zahlen 0 bis 9 verwendet. Diese wurden auf die Sehtafel in 5 m Entfernung in einem abgedunkelten Raum projiziert. Dieses entspricht DIN Der Visus wurde stets monokular mit der besten Korrektur am Phoropter ermittelt. Die Sehzeichenreihe wurde als erfolgreich gewertet, wenn 60% einer Reihe richtig erkannt wurden. Um die logarithmische Einteilung des Visus einer Mittelwertbestimmung zugänglich zu machen, erfolgte in der vorliegenden Studie eine Zuteilung der logarithmischen Zahlen zu einer linearen Skala (Tab. 3). Aus der so gewonnenen linearen Einteilung in Visusstufen lässt sich der Mittelwert aus mehreren Visuswerten leicht bestimmen [29]. 38
41 Tab. 3: Umrechnungstabelle der logarithmischen Visusskala Visus DIN (logarithmisch) Visusstufe (linear) 0,02 0 0, , ,04 3 0,05 4 0, ,08 6 0,1 7 0, ,16 9 0,2 10 0, , ,4 13 0,5 14 0, , ,25 18 Hornhautdicke (Pachymetrie) Die Messung der zentralen Hornhautdicke erfolgte mittels Scheimpflugtechnik mit der Pentacam High Resolution (HR)der Fa. Oculus (Abb. 8). Die Pentacam HR erfasst den vorderen Augenabschnitt durch eine rotierende Messung. Das Spaltlicht beleuchtet eine Schnittebene von der Hornhautvorderfläche bis zur Linsenrückfläche. Die transparenten Zellen des Auges streuen das Spaltlicht so, dass die Schnittebene als selbständig leuchtend erscheint. Diese wird unter 45 schräg durch die Pupille von einer Kamera aufgenommen, wobei die Bildebene der Kamera ebenfalls in 45 zur optischen Achse der Kameraoptik geneigt ist, um die lichtstreuende Hornhautebene scharf auf die Bildebene der Kamera abzubil- 39
42 den. Man erhält durch diese Anordnung scharfe Schnittbilder des vorderen Augenabschnittes. Durch die Rotation können in wenigen Sekunden Scheimpflugbilder in verschiedenen Winkeln aufgenommen werden. Dies ermöglicht die vollständige 3D-Messung des vorderen Augenabschnittes. Abb. 8: Pentacam HR Bezüglich der Bestimmung der Hornhautdicke gestattet die Pentacam HR die Erstellung einer sogenannten Pachymetrie-Karte der gesamten Hornhaut von Limbus zu Limbus im berührungsfreien Verfahren. Die Abbildung 9 zeigt ein Bildschirmfoto eines Messergebnisses nach Pentacamaufnahme im 3D-Modus. Rechts unten im Bild ist die pachymetrische Flächenverteilung dargestellt. 40
43 Abb. 9: Darstellung einer Pentacamuntersuchung Endothelzelldichtenmessung Die Messung des Hornhautendothels erfolgte mit dem berührungsfreien SeaEagle Endothelspiegelmikroskop der Fa. Rhine-Tec (Abb. 10). Dabei wurden Messungen sowohl der zentralen als auch der peripheren Hornhaut durchgeführt. Wir entschieden uns jedoch nur die zentralen Messungen in die Auswertung einzubeziehen, da hier die Endothelzellzahl am geringsten ist und sie auf Veränderungen hier besonders früh und sensibel reagiert [9]. Der Rhine-Tec SeaEagle zentriert sich automatisch auf das Zentrum der Hornhaut, nach eigenhändigem Scharfstellen des Bildes werden 25 Aufnahmen der Endothelzellen in schneller Folge gemacht. Die Auswertung der Zellzahl erfolgt automatisch. Dabei ist zu beachten, dass der Computer nur hexagonale Zellen zählt und dem Untersucher nach Abschluss des Zählvorganges das Bild noch einmal zeigt, um eventuell nicht von 41
44 ihm markierte Zellen in die neue Berechnung einfließen zu lassen. Pro Messung wurden drei Aufnahmen aus der Bildfolge ausgewählt und analysiert. Diese wurden zur Mittelwertbildung benutzt. Die Abbildung 11 zeigt ein Bildschirmfoto einer Endothelzellmessung mit dem Spiegelmikroskop. Dargestellt sind die zentralen und peripheren Messungen. In die Auswertung ist jeweils die Messung der zentralen Endothelzelldichte einbezogen worden. Abb. 10: SeaEagle Endothelspiegelmikroskop 42
45 Abb. 11: Darstellung einer Endothelzellmessung Untersuchungsprotokoll Präoperativ wurde eine augenärztliche Untersuchung mit Bestimmung des Visus, eine Spaltlampenuntersuchung mit Beurteilung des vorderen und hinteren Augenabschnittes, eine Endothelzelldichtenmessung, eine Hornhautdickenmessung und eine Augeninnendruckmessung durchgeführt. Am Operationstag wurde der Augeninnendruck zwei, vier, sechs und acht Stunden postoperativ (postop.) bestimmt. Am ersten, zweiten und dritten postoperativen Tag wurden erneut der Augeninnendruck, der Visus, die Endothelzelldichte und die Hornhautdicke bestimmt (Tab. 4). 43
46 Tab. 4: Untersuchungsprotokoll mit zugehörigen Messzeitpunkten Messzeitpunkte 2h 4 h 6 h 8 h präop postop postop postop postop 24 h postop 48 h postop 72 h postop Untersuchung Augeninnendruck x x x x x x x x Visus x x x x Pachymetrie x x x x Endothelzelldichte x x x x Intraoperatives Ranking Während der Operation wurde die Handhabung der Viskoelastika jeweils separat für DisCoVisc und Healon 5 durch den Operateur hinsichtlich Injizierbarkeit, Rhexisdurchführung, Vorderkammer (VK)-Stabilität, IOL-Implantation und Absaugbarkeit mittels einer Skala von 1 bis 5 (1 = sehr schlecht, 2 = schlecht, 3 = befriedigend, 4 = gut, 5 = sehr gut) beurteilt (Tab. 5). 44
47 Tab. 5: Protokoll des intraoperativen Rankings für das jeweils eingesetzte Viskoelastikum DisCoVisc bzw. Healon 5 Injizierbarkeit Rhexis VK-Stabilität IOL- Implantation Absaugbarkeit = sehr schlecht, 2 = schlecht, 3 = befriedigend, 4 = gut, 5 = sehr gut 4.5. Statistische Methoden Die Deskription der stetigen Merkmale basiert auf Medianen und Quartilen (graphisch entsprechend auf Boxplots), die Deskription kategorialer Merkmale auf absoluten und relativen Häufigkeiten. Zum intraindividuellen Signifikanz-Vergleich der beiden Viskoelastika entlang stetiger Endpunkte wurde der Vorzeichentest angewendet, entlang kategorialer Endpunkte der McNemar-Test. Die Ergebnisse dieser Tests wurden jeweils mittels eines p-werts zusammengefasst, wobei p<0.05 als Indikator lokaler statistischer Signifikanz angesehen wurde. Boxplot Der Boxplot ist eine spezielle Art der Häufigkeitsverteilung. Bei ihm werden die Werte anstelle der X-Achse über die Y-Achse dargestellt, wobei mehrere Boxplots nebeneinander in einem Diagramm möglich 45
48 sind. In der Mitte des Boxplots befindet sich eine Linie mit dem sogenannten Median. Innerhalb des Bauches befinden sich 50% aller Werte. Innerhalb der äußeren Begrenzungs-Linien oben und unten befinden sich 99% aller Werte. Wahlweise kann auch der kleinste und größte vorkommenden Wert angezeigt werden (Min/Max-Werte). Sind zu wenige Datenwerte vorhanden, entsprechen die 99% Bereiche denen der Min/Max-Werte. Ausreißer sind Werte, deren Abstand vom 25% Perzentil nach unten bzw. vom 75%-Perzentil nach oben zwischen dem 1,5fachen und dem 3fachen der Boxhöhe liegt. Die Boxhöhe gibt den Abstand zwischen dem 25%- und dem 75%-Perzentil wieder. Der Abstand extremer Ausreißer von dem 25%- oder dem 75%-Perzentil beträgt mehr als das Dreifache der Boxhöhe (Abb. 12). * Extreme Ausreißer o Ausreißer Abb.12: Darstellung eines Boxplots 46
49 McNemar-Test Der McNemar-Test wird nach Sachs für die Auswertung zweier abhängiger Stichproben bzw. Beobachtungen verwendet [30]. Hierbei werden die entsprechenden Zahlen in die McNemar-Vierfeldertafel eingesetzt und berechnet. Jedes Stichprobenelement liefert somit zwei Beobachtungsdaten, die paarweise einander zugeordnet werden. Tab. 6: McNemar-Vierfeldertafel 1.Viskoelastikum gut schlecht Summe 2. Viskoelastikum gut a b a+b schlecht c d c+d Summe a+c b+d a+b+c+d Mit Hilfe des kappa-maßes nach Cohen kann die Übereinstimmung ( Konkordanz ) als Maß der Reliabilität des Verfahrens zwischen zwei verbundenen Messreihen binärer Befunde gemessen werden, ferner kann im Falle von Abweichungen ( Diskordanzen ) zwischen den diagnostischen Verfahren mit dem McNemar-Test eine Systematik in diesen Abweichungen aufgedeckt werden. Übereinstimmende Bewertungen finden sich in den Hauptdiagonalen (a und d), abweichende Beurteilungen in den Nebendiagonalen (b und c). Von der ersten zur zweiten Untersuchung wird sich das Häufigkeitsverhältnis der beiden Alternativen mehr oder weniger ändern. Die Intensität dieser Änderung prüft der χ²-test von McNemar bekannte Vorzeichentest. Die Nullhypothese lautet: Häufigkeiten in der Grundgesamtheit sind für beide Untersuchungen nicht unterschiedlich, d.h. die Häufigkeiten b und 47
Eine Substanz, die ihre Viskosität unter Kraftzufuhr verliert, wird als pseudoplastisch bezeichnet.
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