Die Rolle des Pathologen im Mammographiescreening

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1 MAMMAKARZINOM Die Rolle des Pathologen im Mammographiescreening Ulrich Bettendorf 1, Annette Fisseler-Eckhoff 1 Beim Mammographiescreening-Programm ist die pathomorphologische Begutachtung in eine fachübergreifende Diagnoseund Behandlungskette eingebettet. Die Qualität der pathomorphologischen Diagnostik ist dabei nicht nur vom Pathologen, sondern auch vom Radiologen und Gynäkologen abhängig, die für die Indikationsstellung zur interventionellen und operativen Abklärung verantwortlich sind und die auch die sachgerechte Gewebsentnahme bei nicht tastbaren Läsionen gewährleisten müssen. Um die Zusammenarbeit zu erleichtern, wird im Folgenden erläutert, wie der Pathologe das Probenmaterial beurteilt, welches Material er benötigt, welche Informationen er liefern kann und was für die Zusammenarbeit in Screening- Konferenzen wichtig ist. Zunehmende Erfahrungen mit der interventionellen Probengewinnung führen zu repräsentativeren Gewebsproben. Ist das gewonnene Material nicht repräsentativ, erlaubt seine histologische Auswertung auch keinen Rückschluss auf die Ursache der mammographischen Gewebsveränderung. Im Mammographiezentrum Wiesbaden hat sich gezeigt, dass das mittels Stanze entnommene Gewebsmaterial in fast allen Fällen eine sichere histologische Diagnostik der Gewebsveränderungen erlaubt und für immunhistochemische Zusatzuntersuchungen wie die Hormonrezeptorenbestimmung bei Karzinomen sehr gut geeignet ist. Nicht repräsentative Gewebsproben gehören zu den großen Ausnahmen. 1 Gemeinschaftspraxis für Pathologie, Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken (HSK) Wiesbaden Die Aufgabe des Pathologen ist es, durch die exakte pathomorphologische Begutachtung der eingesandten Gewebsproben die Informationen zu erarbeiten, die notwendig sind, um für eine Patientin einen individuellen, leitlinienadaptierten Therapieplan zu erstellen. Hierzu ist von den Europäischen Guidelines eine B-Klassifikation erarbeitet worden, die die Mammaläsionen primär nach ihrer therapeutischen Konsequenz einteilt und grundsätzlich vom Pathologen in der histologischen Diagnose der Biopsieprobe anzugeben ist. Die B-Klassifikation gilt nur für Biopsien, sie umfasst fünf Kategorien (s. Tab. 1). n B1-Gruppe In die B1-Gruppe gehören jene Fälle, in denen das gewonnene Mate rial nach histologischer Aufarbeitung nicht als Korrelat für den mammographischen Befund angesehen werden kann. Die gilt insbesondere für die Fälle, in denen der mammographische Mikrokalk mikroskopisch auch nach kompletter Aufarbeitung des Materials nicht identifiziert werden kann, sodass der Verdacht besteht, dass das gewonnene Material nicht aus dem mammographisch veränderten Gewebe stammt. Histologische Mikroverkalkungen sind bezüglich ihrer Lage, Verteilung und Größe im Befund anzugeben (s. Abb. 1). Mikroverkalkungen von weniger als 100 µm im Durchmesser sind mammographisch nicht sichtbar und können deswegen nicht als Korrelat einer mammographischen Verkalkung angesehen werden. Finden sich ausschließlich normale Gewebsstrukturen, können diese zu B-Klassifikation und histologische Diagnosen Kategorie B1 B2 B3 B4 B5 histologische Diagnose n nicht interpretierbares/normales Gewebe n nicht repräsentatives Material bzw. histologisch minimale mastopathische Befunde ohne mammographisches Korrelat und ohne eigene klinische Relevanz n benigne Läsionen, z.b. sklerosierende Adenose, Fibro adenom n Läsionen unklaren Malignitätspotenzials, z.b. papilläre Läsionen, radiäre Narbe, phylloider Tumor, lobuläre intraepitheliale Neoplasie (LIN I + II), umschriebene atypische intraepitheliale Proliferation vom duktalen Typ (ADH) n Verdacht auf Malignität n maligne Läsionen: B5a: duktales Carcinoma in situ (DCIS) und LIN III B5b: invasives Karzinom B5c: Invasionsstatus nicht beurteilbar B5d: anderer maligner Tumor (z.b. Lymphom) Tab. 1: Prinzip der B-Klassifikation histopathologischer Veränderungen der Mamma. FORTBILDUNG + KONGRESS FRAUENARZT 49 (2008) Nr.9 825

2 FORTBILDUNG + KONGRESS Lage Verteilung Art einem Hamartom passen. Dies kann dann angenommen werden, wenn auch der mammographische und/oder sonographische Befund damit vereinbar ist. Histologisch minimale mastopathische Befunde, die unter keinen Umständen einen mammographischen oder sonographischen Herd oder einen Mikrokalkbefund erklären können und gleichzeitig keine eigene klinische Relevanz haben, gehören ebenfalls in die B1-Gruppe. Der Grund für diese B1-Eingruppierung von histologischen Minimalbefunden ohne radiologisches Befundkorrelat liegt darin, Patientinnen nicht fälschlicherweise in Sicherheit zu wiegen, indem man eine B2-Läsion und damit eine eindeutig benigne Läsion annimmt und die Patientin damit von der weiteren Abklärung ausschließt. Diese weitere Abklärung ist aber notwendig, weil weiterhin ein mammographisch suspekter Herd vorliegt. Manche Stanzbiopsien sind aufgrund von Quetschartefakten oder ausschließlichem Bestand aus Blutkoageln nicht verlässlich auswertbar. Derartige Proben gehören ebenfalls in die B1-Gruppe. Dagegen werden alle Läsionen der Kategorien B3 bis B5 unabhängig davon klassifiziert, ob sie als Korrelat zur Bildgebung in Frage kommen. intraduktal intraazinär Stroma diffus gruppiert grobschollig feingranulär doppelbrechend nicht doppelbrechend Abb.1: Lage, Verteilung und Art von Mikroverkalkungen im histologischen Bild. n B2-Gruppe Zu den B2-Läsionen gehören zahlreiche gutartige Veränderungen der Mamma. Alle benignen Läsionen können klinisch und radiologisch malig - nitätsverdächtig sein. Die harmloseste und häufigste Veränderung ist die fibrös-zystische Mastopathie mit Stromafibrose, die klinisch als eine umschriebene knotige Induration oder auch durch mammographische Mikroverkalkungen imponieren kann. Weitere benigne Veränderungen, die hier histologisch im Einzelnen nicht weiter besprochen werden sollen, sind in Tabelle 2 (S. 827) aufgeführt. Erwähnenswert ist, dass die sklerosierende Adenose eine tumorförmige Variante besitzt, die klinisch als Tumor imponieren kann, aber dennoch hinsichtlich des Karzinomrisikos völlig harmlos ist. Auch für diese Form der sklerosierenden Adenose ist nach Ausschluss neoplastischer Läsionen die Diagnostik abgeschlossen und keine weitere Therapie notwendig. Die duktale Hyperplasie ist ein häufiger (Neben-)Befund, der allein jedoch nur selten mammographisch auffällig ist und somit nur in Ausnahmefällen ein radiologisches Korrelat darstellt. Eine nicht tumoröse B2-Läsion, die mammographisch z.b. durch Verkalkungen oder Architekturstörungen durchaus suspekt sein kann, ist die Fettgewebsnekrose. Auch für die harmlosen B2-Läsionen ist es essenziell zu prüfen, ob ihre histologischen Diagnosen für den mammographischen Befund verantwortlich gemacht werden können. n Präparateradiographie bei Vakuumsaugbiopsien Grundsätzlich gilt für Vakuumsaugbiopsien von mammographisch verkalkten Arealen, dass von den Gewebsproben eine Präparateradiographie angefertigt werden muss, die darüber Auskunft gibt, ob und in welchem Ausmaß der radiologisch entdeckte Kalk entfernt wurde. Die präparateradiographischen Bilder müssen dem Pathologen bei der Befundung ebenfalls vorliegen, damit er entscheiden kann, ob die histologischen Verkalkungen den radiologischen Verkalkungen entsprechen. Findet er vergleichsweise zu wenig Kalk, müssen die Gewebsblöcke eventuell nach röntgenologischer Identifizierung des Kalkes im Gewebsblock weiter aufgeschnitten werden. Entspricht der histologische dem radiologischen Kalk, kann die Gewebsprobe als repräsentativ angesehen werden. n B3-Gruppe B3-Läsionen haben ein unsicheres malignes Potenzial. Dafür gibt es ursächlich drei histologische Gruppen: Heterogen zusammengesetzte Läsionen mit der Möglichkeit einer herdförmigen malignen Entartung, die bei der Biopsie möglicherweise nicht getroffen wurde (z.b. Papillom, radiäre Narbe). Das heißt außerhalb der histologisch gewonnenen Gewebsstrukturen können in der noch in situ verbliebenen Läsion weiterreichende Veränderungen vorhanden sein. Deshalb müssen derartige Läsionen vollständig entfernt werden. Läsionen, die statistisch gehäuft mit einem invasiven Mammakarzinom auftreten, wie z.b. die lobuläre intraepitheliale Neoplasie (LIN I+II) (s. Abb. 2a auf S. 828), die flache epitheliale Atypie (FEA) (s. Abb. 2b auf S. 828) oder die sog. ADH 826 FRAUENARZT 49 (2008) Nr.9

3 Histologische Veränderungen entsprechend den Kategorien der B-Klassifikation Kategorie B1 B2 B3 B4 B5 histologische Veränderung n nicht interpretierbares/normales Gewebe n Minimalläsionen ohne mammographisches Korrelat und ohne eigene klinische Relevanz n benigne Läsionen fibrös zystische Mastopathie mikrozystische Adenose sklerosierende Adenose Zylinderepithelmetaplasie und -hyperplasie Fibroadenom tubuläres Adenom duktale Hyperplasie mikroskopisch kleine vollständig entfernte Papillome n Läsionen unklaren Malignitätspotenzials papilläres Adenom der Mamille Papillom (ohne Atypien) radiäre Narbe/komplexe sklerosierende Läsion adenomyoepitheliale Tumoren phylloider Tumor lobuläre intraepitheliale Neoplasie I und II (LIN I und II) atypische intraduktale Epithelproliferation (ADH) flache epitheliale Atypie (FEA) atypische apokrine Metaplasie Fibroadenome mit verstärkter Proliferation oder Fibro - adenome mit LIN I und II zystisch hyperskeretorische Hyperplasie mukozelenähnliche Veränderung n Verdacht auf Malignität stark atypische Zellen in Blutkoageln starke Fixations- und Quetschartefakte mit atypischen Zellgruppen winziger Karzinomzellkomplex von z.b. nur 10 Zellen ADH mit deutlicheren Zellatypien Papillom mit Atypien Verdacht auf papilläres Ca phylloider Tumor mit Atypien und/oder Zeichen einer verstärkten Proliferation n maligne Läsionen: B5a: duktales Carcinoma in situ, LIN III B5b: invasives Karzinom B5c: Invasionsstatus nicht beurteilbar B5d: anderer maligner Tumor (z.b. Lymphom) Tab. 2: B-Klassifikation der wichtigsten histopathologischen Veränderungen der Mamma. (atypische duktale Hyperplasie, heute bezeichnet als atypische Epithelproliferation vom duktalen Typ). Derartige Läsionen sind Indikatorläsionen und erfordern eine besondere Beachtung. Läsionen mit unklarem biologischem Potenzial wie z.b. die FEA oder spindelzellige Adenomyo epi - theliome. Die Mehrzahl der B3-Läsionen benötigt eine chirurgische Exzision, alle diese Veränderungen müssen hinsichtlich ihres Vorgehens in der multidisziplinären Screening-Konferenz besprochen werden. Praktisch bedeutet dies, dass die weitere Abklärung mit notwendigen chirurgischen Exzisionen durchaus maligne Läsionen ergeben kann (in ca. 25% und mehr). Bei den B4-Läsionen beträgt diese Rate z.b. etwa 60%. Auf weitere B3-Läsionen wird im Kapitel zur präoperativen Screening- Konferenz (S. 828) eingegangen, weil sie hierbei eine besondere Rolle einnehmen. n Flache epitheliale Atypie (FEA) Eine relativ neue Entität einer Präkanzerose ist die flache epitheliale Atypie (FEA). Hierbei handelt es sich um flache intraduktale Epithelproliferationen mit einer Zelllage oder nur wenigen Schichten aus gering atypischen monomorphen zylindrischen Zellelementen in zumeist erweiterten Lobuli und Ausführungsgängen, die häufig intraluminal feinflockiges Sekretmaterial und Mikrokalzifikationen enthalten (s. Abb. 2b). Ihre klinische Relevanz resultiert aus der abnormen Sekretion mit Tendenz zur Ausbildung von Verkalkungen, die in der Mammographie amorph bis gering polymorph erscheinen, was ihre bioptische Abklärung notwendig macht. Molekulargenetisch handelt es sich um eine klonale epitheliale Proliferation und damit um einen im Prinzip tumorösen Prozess, der als Vorläufer des DCIS angesehen werden kann. Die biologische und klinische Bedeutung der FEA ist aber bis heute nicht klar. Sie gehört in die B3-Gruppe und erfordert im Allgemeinen keine Exzision, es sei denn, es liegt ein Befall der großen Drüsenausführungsgänge vor oder es besteht radiologisch ein suspekter Herdbefund. Im Gegensatz dazu besteht bei der einfachen Kolumnarzellmetaplasie oder Hyperplasie (ohne Atypien) eine Mammaläsion ohne prognostische Bedeutung. Sie wird als Sonderform einer Adenose angesehen. n B4-Gruppe Die B4-Gruppe enthält alle malignitätsverdächtigen Befunde, z.b. stark FORTBILDUNG + KONGRESS FRAUENARZT 49 (2008) Nr.9 827

4 FORTBILDUNG + KONGRESS Abb. 2a: B3-Läsion entsprechend einer LIN II Abb. 3a: B3-Läsion Papillom atypische offenbar neoplastische Zellen, die aber nicht in einem geschlossenen Verband liegen, sondern z.b. innerhalb von Blutkoageln. Auch unzureichende Fixation oder Quetsch - artefakte können dazu führen, dass man maligne Veränderungen nicht mit genügender Sicherheit diagnostizieren kann. Das gilt auch für winzige atypische Zellkomplexe von z.b. nur 10 Zellen, die nur mit hoher Wahrscheinlichkeit als Karzinomzellen angesehen werden können. Bei solchen Läsionen sind auch ergänzende immunhistochemische Untersuchungen oft nicht verlässlich möglich. Auch Papillome (s. Abb. 3a und 3b), die sonst in die B3-Gruppe gehören, müssen dann, wenn sie mit Atypien und/oder deutlichen Zeichen einer verstärkten Proliferation einhergehen, als malignitätsverdächtig gelten und in die B4-Gruppe eingeordnet werden. Abb. 2b: B3-Läsion: Flache epitheliale Atypie (FEA) Abb. 3b: B4-Läsion Papillom mit zellulären Atypien Ganz wichtig ist, dass sämtliche B3- und B4-Diagnosen keine abschließenden chirurgischen Therapiekonzepte beinhalten. Eine endgültige Therapie darf aufgrund einer B3- oder B4-Kategorie nicht konzipiert werden. Erst nach endgültiger diagnostischer Abklärung wird in der Screening-Konferenz das therapeutische Konzept festgelegt. n B5-Gruppe B5-Läsionen bereiten bei der Diagnostik und bei der Erstellung des Therapieplanes im Allgemeinen keine besonderen Schwierigkeiten. Bemerkenswert ist, dass die lobuläre intraepitheliale Neoplasie Grad 3 (LIN III) eine gleich schlechte Prognose hat wie das duktale Carcinoma in situ und deswegen auch so behandelt wird. Konsequenterweise gehört sie daher in die Gruppe der B5-Läsionen. Das DCIS wird in die Gruppen I, II und III nach van Nuys eingeteilt, mit und ohne Komedonekrosen. Für die Diagnose eine DCIS Grad III reicht ein einzelner Drüsenausführungsgang mit entsprechender Atypie der intraduktalen Epithelproliferation, während das DCIS I bei nur eingeschränkter qualitativer oder quantitativer Ausprägung von der atypischen Epithelhyperplasie vom duktalen Typ (ADH) abgegrenzt werden muss. Ein duktales Carcinoma in situ in der Stanzbiopsie schließt natürlich ein invasiv wachsendes Karzinom außerhalb des biopsierten Areals nie aus, das in ungefähr 20% der Fälle gefunden wird (s. Abb. 4 auf S. 830). Die präoperative Screening-Konferenz In der wöchentlichen präoperativen Screening-Konferenz stellt der Pathologe die histologischen Befunde vor, die den mammographischen und eventuell auch ultrasonographischen Befunden gegenübergestellt werden. Pathologen, Radiologen und Gynäkologen (Therapeuten der Brustzentren) entscheiden, ob der histologische Befund als Korrelat der mammographischen Läsion angesehen werden kann. Für jede Patientin wird ein Therapieplan erstellt. Für die verschiedenen B-Kategorien ergeben sich dabei folgende Besonderheiten: n B1-Läsionen B1-Läsionen, die histologisch nur normale Gewebsstrukturen oder minimale mastopathische Befunde aufweisen, stellen im Allgemeinen kein Korrelat eines mammographischen Befundes dar, insbesondere, wenn dieser mit Mikroverkalkungen einhergeht, die im histologischen Bild nicht nachgewiesen werden konnten. Dabei ist allerdings Voraussetzung, dass das gewebliche Material histologisch komplett aufgearbeitet wurde, d.h. nicht nur die verlangten acht Stufen pro Gewebsblock hergestellt wurden, sondern das gesamte Gewebe komplett aufgearbeitet wurde. Ist in keinem der Schnittpräparate ein Korrelat für den radiologischen Befund zu erkennen, muss die Gewebsprobe als nicht repräsentativ angesehen werden. In diesem Fall muss der radiologische Befund weiter abgeklärt werden, d.h. eine erneute histologische Untersuchung durch Stanzbiopsie oder Vakuumsaugbiopsie oder in seltenen Fällen auch durch eine Exzisionsbiopsie durchgeführt werden. Die Eingruppierung der histologischen Läsion in die Kategorie B1 nimmt dabei nicht etwa die Diskussion der radiologisch-pathologischen Korrelation in der multidisziplinären Konferenz 828 FRAUENARZT 49 (2008) Nr.9

5 FORTBILDUNG + KONGRESS vorweg. Der Pathologe reduziert vielmehr durch Verzicht auf die B2-Kategorie die Gefahr einer fälschlichen Einordnung des Befundes als benigne. Sollten die normalen Gewebsstrukturen im histologischen Bild zu dem radiologischen Befund einer hamartomatösen Läsion passen, kann auf eine weitere Abklärung verzichtet werden. n B2-Läsionen B2-Läsionen als gutartige Veränderungen des Mammaparenchyms sind für die Patientin das beste Ergebnis, wenn sie gleichzeitig ein Korrelat zum radiologischen Befund darstellen. Eine weitere Therapie ist dann aus der Sicht des Karzinomrisikos nicht notwendig, und die Patientin kann aus dem Screening-Programm entlassen werden. n B3-Läsionen B3-Läsionen haben ein unsicheres malignes Potenzial und erfordern deswegen im Allgemeinen in der multidisziplinären präoperativen Screening- Konferenz eine besondere Beachtung hinsichtlich der Konsequenzen für die Patientin. Die Mehrzahl der B3-Läsionen benötigt eine weitere diagnostische chirurgische Exzision. Deren histologische Aufarbeitung ist im Allgemeinen erst die Grundlage für ein therapeutisches Konzept. Papilläre Läsionen der Mamma sind oft heterogen zusammengesetzt, wobei möglicherweise eine zusätzliche Carcinoma-in-situ- Komponente oder auch eine herdförmige maligne Entartung in der gewonnenen Stanzbiopsie nicht enthalten sein kann. Papillome führen also immer zu einer chirurgischen Exzision, die in sano erfolgen sollte. Erst das histologische Ergebnis dieser Exzision bildet die Grundlage für das weitere therapeutische Vorgehen. Bleibt es bei der Diagnose eines benignen Papilloms und wurde dieses vollständig entfernt, ist eine weitere Therapie nicht mehr notwendig. Sollten zusätzliche Befunde eines Carcinoma in situ und/oder oder eines invasiven Karzinoms entdeckt werden, entscheiden die Ausmaße der tumorfreien Resektionsränder über die Notwendigkeit und das Ausmaß einer weiteren Operation. Voraussetzung dafür ist, dass das gesamte Exzisat systematisch in Parallelscheiben von peripher nach mamillär eingebettet wurde, um die Resektionsränder und das Ausmaß der Läsion in allen Richtungen dreidimensional zu rekonstruieren. Bei größeren Läsionen stellt dieses einen erheblichen methodischen Aufwand dar. Papillome, die bei der ersten bioptischen Diagnostik Zeichen einer verstärkten Proliferation und/oder von Atypien zeigen, sind damit malignitätsverdächtig und gehören dann in die B4-Kategorie. Die operative Konsequenz ist zunächst die gleiche wie beim B3-Papillom, nämlich die Entfernung im Gesunden. In etwa 10 20% der in minimal invasiven Biopsien entdeckten papillären Läsionen findet sich im nachfolgenden OP-Präparat ein Karzinom, bei Papillomen mit atypischen Proliferaten vom duktalen Typ in 30% ein DCIS oder invasives Karzinom (3). Nur ausnahmsweise ist eine papilläre Läsion eine B2-Veränderung, nämlich dann, wenn sie kein bildgebendes Korrelat besitzt und einen Zufallsbefund darstellt innerhalb einer anderen Veränderung, die als B2-Läsion eingestuft werden kann und ein radiologisches Korrelat darstellt. Die so genannte radiäre Narbe (s. Abb. 5) ist ebenfalls eine B3-Läsion, weil sie oft mit stärkeren proliferativen Veränderungen duktaler Art oder mit sklerosierenden Läsionen vergesellschaftet ist und durchaus heterogen zusammengesetzt sein kann. Sie tritt außerdem zusammen mit Aty- Abb. 4: Links: mammographischer Befund BIRADS V, Verdacht auf invasives Karzinom, tumorverdächtiger gruppierter Mikrokalk. Histologischer Befund B5a und B5b. Rechts: Läsion: Carcinoma in situ High Grade mit komedoartigen Nekrosen und Mikrokalk, Übergang in ein invasiv wachsendes Karzinom vom duktalen Typ. 830 FRAUENARZT 49 (2008) Nr.9

6 pien oder malignen Läsionen, im Allgemeinen lobulären intraepithelialen Neoplasien oder einem niedrig malignen duktalen Carcinoma in situ auf. Je größer die radiäre Narbe ist, um so mehr zeigt sie zusätzliche Proliferationen, Sklerosen und Hyperplasien sowie Veränderungen einer ADH oder gar eines DCIS. Die radiäre Narbe ist durchaus ein Korrelat für einen mammographischen spikulierten Herdbefund. Der Pathologe ist angehalten, auf zusätzliche neoplastische Proliferationen am Rand der Läsion besonders zu achten. Auch muss er den Durchmesser der radiären Narbe bestimmen. Denn bei einer Größe von weniger als 10 mm stellt die radiäre Narbe einen Befund dar, der so gut wie nie mit intraepithelialen Proliferationen assoziiert ist. Und unterhalb von 6 mm Durchmesser gibt es für die radiäre Narbe keine radiologische Korrela tion. Hat die Patientin also einen suspekten radiologischen Befund, findet der Pathologe aber nur eine radiäre Narbe unterhalb von 6 mm im Durchmesser, so kann diese nicht als radiologisches Korrelat angesehen werden. Dann muss eine weitere histologische Abklärung erfolgen, wenn auch außerhalb der radiären Narbe histologisch keine Korrelation für den radiologischen Befund besteht (z.b. eine sklerosierende Adenose mit Verkalkungen). Eine radiäre Narbe über 10 mm wird als komplexe sklerosierende Läsion bezeichnet. Abb. 5: B3-Läsion radiäre Narbe Zu den Läsionen mit unklarer Dignität gehören auch spindelzellige Adenomyoepitheliome. Aus ihrem histologischen Bild lässt sich ihr biologisches Verhalten nicht mit Sicherheit ablesen. Trotz fehlender Malignitätskriterien rezidivieren sie nach inkompletter Entfernung in ungefähr 15% (1), wobei Rezidive dann als maligne Tumoren imponieren können. Die lokale Exzision dieser Tumoren mit einem tumorfreien Resektionsrand gilt deshalb als Therapie der Wahl. Spindelzellige adenomyoepitheliale Tumoren mit malignen Kriterien sollten wie ein Karzinom behandelt werden. Die Kenntnis dieser seltenen Tumoren und ihre histologische Diagnose durch den Pathologen führen hier zur Eingruppierung in eine B3-Läsion und zur notwendigen Folgeoperation. Eine besondere Beachtung finden die Phylloides-Tumoren als fibroepitheliale Läsionen, die im Vergleich zu normalen Fibroadenomen über eine größere Stromazellularität verfügen sowie über eine gesteigerte Mitosenrate und Atypien. Da die Phylloides- Tumoren heterogen zusammengesetzt sein können und der prognostisch wichtigste Anteil nicht im Bioptat enthalten sein muss, ist in einigen Fällen die Differenzialdiagnose hinsichtlich der Beurteilung einer benig - nen, semimalignen oder malignen Veränderung nicht möglich. Ein bioptisch benigner Phylloides-Tumor ist eine B3-Läsion, eine Borderline-Veränderung mit malignitätsverdächtigen Abschnitten eine B4-Läsion, ein maligner Phylloides-Tumor konsequenterweise eine B5-Läsion. Es ist weniger wichtig, dass diese Diagnosen nicht immer in der Biopsie voneinander abgegrenzt werden können, da alle Phylloides-Tumoren die gleiche therapeutische Konsequenz haben, nämlich die Exzision im Gesunden mit einem 1 cm breiten tumorfreien Randsaum. Dieses Vorgehen vermeidet bei allen phylloiden Tumoren die gefürchteten Lokalrezidive nahezu vollständig. Wird eine solche Therapie bei einem zellreichen Fibroadenom durchgeführt, das in der Biopsie wegen seines Zellreichtums verdächtig auf einen Phylloides-Tumor war, so ist das oben beschriebene operative Vorgehen nicht nachteilig für die Kosmetik. n Lobuläre intraepitheliale Neoplasien Eine besondere Problematik bieten die lobulären intraepithelialen Neoplasien als atypische lobuläre Hyperplasie (LIN I), als lobuläres Carcinoma in situ (LIN II) und als Maximalvariante des lobulären Carcinoma in situ (LIN III). Für alle Beteiligten ist es wichtig zu wissen, dass die LIN in der Regel kein radiologisches Korrelat hat. Die Entscheidung, ob eine weitergehende diagnostische Exzi sion notwendig ist, sollte deswegen in einem gemeinsamen Konsil getroffen werden, denn es muss geprüft werden, ob das radiologische Substrat nicht eventuell doch einer weiterreichenden Veränderung entspricht. Im Allgemeinen besteht ein anderes Korrelat für den radiologischen Befund, der stanzbioptisch nicht getroffen wurde. FORTBILDUNG + KONGRESS FRAUENARZT 49 (2008) Nr.9 831

7 FORTBILDUNG + KONGRESS Wird eine LIN in einer mikroinvasiven Biopsie entdeckt, besteht im Allgemeinen eine Indikation zur Rebiopsie (in der Regel zur offenen Exzisionsbiopsie), die in bis zu 25% dieser Fälle ein DCIS und/oder ein invasives Karzinom ergibt. Derartige Überlegungen und Konsequenzen sind aber nur in einem gemeinsamen Gespräch zwischen Radiologen, Gynäkologen und Pathologen möglich. Denn es gibt auch seltene Fälle einer LIN, die keine weitere diagnostische Exzision erfordern. Haben wir z.b. eine Patientin mit amorphen/unschar - fen Verkalkungen und führen die Vakuumsaugbiopsien zur Diagnose einer sklerosierenden Adenose mit Verkalkungen, so kann der Begleitbefund einer umschriebenen atypischen lobulären Hyperplasie (LIN I) als Nebenbefund angesehen werden und bei kompletter Entfernung der radiologischen Veränderung hinsichtlich eines weiteren diagnostischen operativen Vorgehens vernachlässigt werden. Die LIN wird also anders bewertet als das DCIS, welches zur B5-Gruppe gehört. Die LIN wird heute als Indikatorlä sion aufgefasst. Eine Ausnahme bildet jedoch die LIN III, die auch histologisch eine große Ähnlichkeit mit einem hochmalignen DCIS hat und zur B-Kategorie 5 gehört. Sie hat damit auch die gleiche therapeutische Konsequenz. Das Carcinoma lobulare in situ wird auch dann in die B5-Gruppe eingeordnet, wenn es siegelringzellig oder pleomorph ist. In kleinen Stanzbiopsien kann es durchaus schwierig sein, eine LIN von einer Läppchenkanzerisierung (B-Kategorie 5a) zu unterscheiden. Hier benötigt der Pathologe immunhistochemische Untersuchungen. Sollten diese ausnahmsweise einmal nicht zu einer endgültigen Klärung führen, so muss in solchen Zweifelsfällen die Läsion als B4 eingruppiert werden, wodurch sie diagnostisch weiter abklärungsbedürftig ist. Eine isolierte LIN bedeutet eine 4,5- bis 12fache Erhöhung des Risikos für die Entwicklung eines DCIS oder invasiven Karzinoms gegenüber der Gesamtbevölkerung (5). n Flache epitheliale Atypie (FEA) Die relativ neue Entität der flachen epithelialen Atypie (FEA) ist insbesondere nach molekularpathologischen Ergebnissen offenbar ein neoplastischer Prozess. Die prognostische Relevanz ist allerdings bislang nicht sicher einzuschätzen. Zurzeit überwiegt die Meinung, dass nur ein äußerst geringes Progressionsrisiko besteht und damit keine Indikation für weitere invasive diagnostische oder therapeutische Maßnahmen. Dabei gelten aber einige Besonderheiten. Ist die FEA mit einer ADH oder einem DCIS kombiniert, richtet sich das weitere Vorgehen nach der weiterreichenden Läsion. Überhaupt sollte die Diagnose einer FEA vom interdisziplinären Team erst als abschließende Diagnose akzeptiert werden, wenn die Korrelation zur Mammographie als sicher gelten kann. Denn die FEA kann auch eine Indikatorläsion sein. Wenn die FEA eine Vorläuferläsion des DCIS ist, muss sie auch gehäuft in der Umgebung eines DCIS vorkommen. Das bedeutet für die Praxis, dass der Mikrokalk mit den Vakuumsaugbiopsien entfernt worden sein muss und dass dieser in allen Präparaten radiographisch positiven Biopsiezylindern auch histologisch innerhalb der FEA nachgewiesen wurde. Ist diese Korrelation unsicher, besteht die Möglichkeit, dass ein Low- Grade-DCIS oder auch ein invasiver Tumor in der Brust zurückgeblieben ist und damit der Befund weiter abklärungsbedürftig ist. Befällt die FEA auch die großen Ausführungsgänge, so ist dies ein Hinweis auf eine weiterreichende Ausbreitung im Drüsenparenchym und dafür, dass wahrscheinlich bereits ein Low-Grade-DCIS besteht, das ein weiteres operatives Vorgehen einschließt. n ADH Besonders schwierig kann manchmal die Indikation zu einer weiteren histologischen Abklärung des Befundes einer ADH in Vakuumsaugbiopsien sein. Die Diagnose einer ADH in Stanzbiopsien wird praktisch immer gefolgt sein von einer weiteren dia - gnostischen Exzision zum Nachweis oder Ausschluss höhergradiger Veränderungen, da man nach dem Befund einer ADH in einer Stanzbiopsie niemals davon ausgehen kann, dass diese Veränderung vollständig entfernt wurde. Anders ist die Situation in zum Teil sehr voluminösen und zahlreichen Vakuumsaugbiopsien, wo die quantitativen Verhältnisse ganz anders sein können. Die Erfahrung hat bereits gezeigt, dass es durchaus möglich ist, durch Vakuum - saugbiopsien Veränderungen einer ADH, FEA oder auch eines DCIS vollständig zu entfernen. Es müsste also unser Bestreben sein, möglichst viele Patientinnen mit einer ADH in Vakuumsaugbiopsien vor unnötigen anschließenden Exzisionen zu bewahren. Dabei spielen auch quantitative und qualitative Unterschiede eine Rolle. Nach Böcker (1) muss die ADH auf die terminale duktulo-lobuläre Einheit (TDLE) beschränkt sein. Die ADH steht histogenetisch und von ihrer präkanzerösen Bedeutung zwischen der FEA und dem DCIS. Sie kann ganz nahe an der FEA stehen (z.b. FEA mit nur einer Mikropapille oder anderen sehr geringfügigen Architekturstörungen) oder aber ganz nahe am DCIS (FEA mit starker intraduktaler Epithelproliferation und deutlicheren Kernatypien). Die Beurteilung ist in solchen Fällen leider immer etwas subjektiv. Das bedeutet aber zwangsläufig, dass das abschließende Therapiekonzept individuell entschieden werden muss. Dabei gilt für die Vakuumsaugbiopsien: Je größer das gewonnene Mate - rial (je mehr Zylinder) und je kleiner die ADH, umso eher kann auf eine weitere diagnostische Exzi - sion verzichtet werden. Je kleiner die ADH und je näher sie der FEA steht, umso eher ist eine diagnostische Exzision unnötig. Je größer die ADH und je näher sie dem DCIS steht, umso eher ist eine diagnostische Exzision nötig. 832 FRAUENARZT 49 (2008) Nr.9

8 Beispiele aus der präoperativen Screeningkonferenz 59-jährige, asymptomatische Frau, BIRADS IV B, Abklärung mittels VSB. Histologie B5-Läsion: DCIS High Grade mit Komedonekrosen. 51-jährige, asymptomatische Frau, BIRADS V, Abklärung mittels Stanzbiopsie unter Ultraschallkontrolle. Histo - logie: invasiv duktales Karzinom, B5b-Läsion. FORTBILDUNG + KONGRESS 68-jährige, asymptomatische Frau, BIRADS IV B, Abklärung mittels VSB. Histologie B3-Läsion: links teilweise spindelzelliges Adenomyoepithelom mit Mikrokalk, rechts atypische apokrine Metaplasie mit immunhistochemischem Nachweis von Myoepithelien in der Aktin-Färbung. 69-jährige, asymptomatische Frau, BIRADS V, Abklärung mittels Stanzbiopsie unter Ultraschallkontrolle. Histo logie B5b-Läsion: invasiv lobuläres Mammakarzinom, immunhistochemisch KL-1-positiv. 59-jährige, asymptomatische Frau, BIRADS V, Abklärung mittels Stanzbiopsie unter Ultraschallkontrolle. Histologie B3-Läsion: radiäre Narbe. FRAUENARZT 49 (2008) Nr.9 833

9 FORTBILDUNG + KONGRESS Damit zeigt sich aber, dass qualitative und quantitative Besonderheiten einer ADH im Einzelfall dazu führen können, bei der Diagnose einer ADH in einer VSB auf eine weitere diagnostische Exzision zu verzichten. Dies gilt insbesondere für solche Fälle, in denen die ADH sehr klein ist, sie qualitativ der FEA näher steht als dem DCIS und sie nach dem Befund der postinterventionellen Mammographie offenbar vollständig entfernt wurde, was dann der Fall ist, wenn der suspekte mammographische Befund nach der Vakuumsaugbiopsie nicht mehr nachweisbar ist und z.b. der suspekte Mikrokalk komplett in dem entnommenen Material vorhanden ist und das gewonnene Material überwiegend aus unverdächtigem Gewebe besteht. In solchen Fällen reichen dann ein Follow-up der Patientin und jährliche Kontrollmammographien. Besonders solche Fälle zeigen, wie schwierig Entscheidungen der interdisziplinären präoperativen Screening-Konferenz sein können. Der Pathologe darf dabei nicht nur die histologische Artdiagnose einbringen, sondern nur er kann und muss auf Quantität und Qualität der Veränderung ausführlich eingehen und diese im Zusammenhang mit dem radiologischen Befund erörtern. Selbstverständlich gelten alle getroffenen Entscheidungen unter dem Vorbehalt der Meinung der Patientin, deren Risikoverhalten bekanntermaßen ganz unterschiedlich sein kann. n B4-Läsionen B4-Läsionen mit histologischem Malignitätsverdacht werden immer eine diagnostische Exzision nach sich ziehen. n B5-Läsionen Das duktale Carcinoma in situ als B5a- Läsion wird immer operative Konsequenzen haben. Bei der Planung der Radikalität des operativen Eingriffes und der Entscheidung, ob eine brusterhaltende Therapie möglich ist, spielt die Größe der Läsion eine entscheidende Rolle. Die mit dem DCIS häufig assoziierten pleomorphen, oft linearen Verkalkungen werden dabei zur Abschätzung der Größe des DCIS herangezogen. Verkalkungen können aber in 30% der Fälle fehlen. Besonders niedrig maligne Formen des DCIS enthalten häufig wenig oder gar keinen Kalk, sodass hier eine radiologische Größenbestimmung nicht mit genügender Sicherheit möglich ist. Ausgedehnte Verkalkungen hochmaligner Formen des DCIS (Grad III nach van Nuys) zeigen bessere Übereinstimmungen, wobei generell die tatsächliche Größe des DCIS über dem Durchmesser des radiologisch verkalkten Areals liegt. Für die pathologisch-radiologische Korrelation ist bei Mikroverkalkungen besonders wichtig, in welcher histologischen Struktur der Mikrokalk vorhanden ist (s. Abb. 1 auf S. 826). Liegt der Kalk gar nicht innerhalb des DCIS, kann aus seiner Ausdehnung auch kein Rückschluss auf die Größe des DCIS gezogen werden. Haben wir z.b. einen Fall mit einem verkalkten Papillom und zusätzlich in der Nachbarschaft ein papilläres DCIS ohne Kalk, dann bedeutet das, dass eine Korrelation zwischen der Größe des DCIS und dem Kalk areal überhaupt nicht bestehen kann. Andererseits gibt es Fälle, in denen außer einem verkalkten DCIS in unmittelbarer Nachbarschaft ausgedehnte weitere Verkalkungen z.b. einer sklerosierenden Adenose vorhanden sein können, wodurch das DCIS im radiologischen Bild größer aussehen kann, als es in Wirklichkeit ist. Derartige differenzierte Verteilungsmuster innerhalb pathologischer Mammaläsionen müssen im histologischen Bild genauestens erwähnt werden, da sie für den individuellen Therapieplan der Patientin wichtig sind. Bei den präoperativen histologischen Diagnosen invasiver Mammakarzinome sollte nicht nur der Befund des Mammakarzinoms erwähnt werden, sondern auch Begleitbefunde wie duktales Carcinoma in situ oder Veränderungen einer FEA, da deren Zusammentreffen erwartet werden muss und ihre wiederholten Assoziationen unser Verständnis für die Bedeutung präkanzeröser Veränderungen verbessern. Zusammenfassend wurden im Rahmen des Mammographiescreenings in Wiesbaden innerhalb eines Jahres präoperativ n 11 Läsionen ohne pathologisch auffälligen Befund entsprechend einer B1-Läsion, n 82 B2-Läsionen, n 15 B3-Läsionen und n 120 B5-Läsionen in den Stanzen nachgewiesen. Betrachtet man die prozentuale Verteilung der B-Läsionen, so korrelieren die in Wiesbaden erhobenen Daten gut mit den bisher erhobenen bundesweiten prozentualen Häufigkeiten der unterschiedlichen B-Läsionen (s. Tab. 3). Die postoperative Screening-Konferenz Die postoperative Screening-Konferenz findet ebenfalls wöchentlich und am selben Tag sowie im Anschluss an die präoperative Screening-Konferenz statt. Dabei wird zunächst der histologische Befund des Operationspräparates mit dem der vorausgegangenen Biopsie verglichen. Im Allgemeinen besteht hier eine Übereinstimmung. Abweichungen kann es beim Grading geben, das im Operations- Häufigkeiten der B-Läsionen im Wiesbadener Screening-Programm Kategorie Fälle Anteil (%) B1 11 4,8 B ,96 B3 15 6,57 B4 0 0 B5a 30 13,15 B5b 90 39,48 Tab. 3: Die in Wiesbaden in einem Zeitintervall von einem Jahr gefundenen prozentu - alen Häufigkeiten der B-Läsionen korrelieren gut mir den bundesweit erhobenen. 834 FRAUENARZT 49 (2008) Nr.9

10 präparat nicht selten höhergradige Veränderungen zeigt. Hin und wieder gibt es jedoch auch Überraschungen, wenn man in der Nachbarschaft vordiagnostizierter Indikatorläsionen (LIN oder FEA) hoch differenzierte Karzinome findet. Derartige Fälle schulen unser Verständnis für neoplastische Läsionen der Mamma und machen uns vorsichtig bei prognostischen Abschätzungen und therapeutischen Konzepten. Der Pathologe stellt mit der postoperativen Diagnose nicht nur die Verbindung zum präoperativen histologischen Befund her, sondern liefert mit dem immer zu erfolgenden Grading und der Bestimmung der Größe der tumorfreien Resektionsränder entscheidende Angaben für die Beurteilung der Prognose der Patientin. Das Grading des duktalen Carcinoma in situ erfolgt nach der Van-Nuys- Klassifikation anhand des Kerngradings und der Komedonekrosen. Der Van-Nuys-Prognoseindex (VNPI) berücksichtigt Größe, Resektionsabstände und das Grading des DCIS sowie das Alter der Patientin und führt zu Therapieempfehlungen in Abhängigkeit vom Rezidivrisiko: n niedriges Rezidivrisiko (Score 4 6): therapeutische Exzision, n intermediäres Rezidivrisiko (Score 7 9): Exzision und Bestrahlung, n hohes Rezidivrisiko (Score 10 12): Mastektomie. Dieser Van-Nuys-Prognoseindex ist in jedem histologischen Befund anzugeben. Zurzeit gibt es in der Literatur keinen internationalen Konsensus über die notwendigen Sicherheitsabstände beim DCIS. nehmender Tumorgröße die Rezidivrate zunimmt und das Risiko eines invasiven Wachstums steigt. Bestimmung der Tumorgröße und Ausschluss eines invasiven Wachstums erfordern eine systematische Untersuchung des Gewebes von peripher nach mamillär in parallelen Scheiben zur dreidimensionalen Rekonstruktion des neoplastischen Befundes. Die Vakuumbiopsietechnik erlaubt bei Mikrokalkbefunden eines DCIS dessen komplette Entfernung. Wegen der unsicheren Korrelation zwischen Größe des Mikrokalkareals und DCIS-Größe ist aber auch in solchen Fällen stets eine Operation nach onkologischen Standards indiziert. Dabei kommt es dann vor, dass im Operationspräparat kein Resttumor vorhanden ist. Es ist wichtig, dass der Pathologe nachweist, dass das Biopsieareal im Exzisat enthalten ist. Die nach sechs Richtungen zu messenden Abstände der Biopsiehöhle entsprechen dann den Abständen zwischen DCIS und Resektionsrändern (2). Zeigt das Exzisionspräparat Reste eines DCIS im Bereich der Biopsiehöhle, können die angegebenen Durchmesser des DCIS addiert werden (in peripher-mamillärer Richtung). Diese annähernde Rekonstruktion der Gesamtgröße des Tumors ist für die anschließende Entscheidung über das weitere Vorgehen notwendig (2). Die Bedeutung von Tumorgröße, tumorfreien Resektionsrändern und Grading gilt in analoger Weise für das invasive Mammakarzinom, wobei Tumorgröße und Bestimmung metastatisch befallener Lymphknoten Voraussetzungen für die TNM-Klassifikation sind. ist eine kontinuierliche und problembezogene spezielle Fortbildung absolut unerlässlich. Voraussetzung hierfür ist weiterhin ein Training der Korrelation histologischer und radiologischer Befunde in multidisziplinären Konferenzen und eine standardgerechte Untersuchung der nachfolgenden Operationspräparate. In Deutschland wird zurzeit für eine problembezogene Fortbildung zur Screening-Pathologie intensiv gesorgt, die Übereinstimmung der pathologischen Diagnostik überprüft und ein Service zur konsiliarischen Mitbeurteilung in Problemfällen angeboten, von dem ständig Gebrauch gemacht wird. Denn die B-Klassifikation bildet eine entscheidende Grundlage für ein individuelles Therapiekonzept der Patientin. Literatur 1. Böcker W: Preneoplasia of the breast. Saunders Elsevier, München Böcker W, Decker T: Brust-Screening Pathologie nach Europäischen Guidelines. Zertifizierte Fortbildungskurse zur Beurteilung der histologischen Präparate nach 30 Anlage 9.2. BMV-Ä/EKV (Mammografie-Screening), Münster. 3. Hungermann D, Decker T, Bürger H et al.: Papilläre Tumoren der Mamma. Pathologe 27 (2006) Lebeau A: Prognostische Faktoren beim ductalen Carcinoma in situ. Pathologe 27 (2006) Sinn HP, Helmchen B, Aulmann S: Konzept und Problematik der lobulären Neoplasie. Pathologe 27 (2006) Für die Autoren FORTBILDUNG + KONGRESS In der Stufe-3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms der Frau wird empfohlen, einen mikroskopisch gemessenen Sicherheitsabstand zwischen DCIS und Resek - tionsrand von 5 mm einzuhalten. Die Bestimmung der Größenausdehnung des DCIS ist bedeutsam, weil mit zu- Die Verwendung der B-Klassifikation entsprechend den Europäischen Guide - lines ist wesentlich für die Qualitätssicherung im Screening. Sie muss von allen beteiligten Disziplinen genutzt werden. Entscheidend für ihren Wert ist die Reproduzierbarkeit der Aussagen der Pathologen. Für diese Prof. Dr. med. Annette Fisseler-Eckhoff Gemeinschaftspraxis für Pathologie, HSK-Klinik Ludwig-Erhard-Straße Wiesbaden FRAUENARZT 49 (2008) Nr.9 835