Gesundheitliche Risikobewertung der Pflanzenschutzmittel

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1 UNDESINSTITUT ÜR RISIKOBEWERTUNG Gesundheitliche Risikobewertung der Pflanzenschutzmittel Roland Solecki Bundesinstitut für Risikobewertung Berlin

2 Gesundheitliche Risikobewertung der Pflanzenschutzmittel Wie ist der Kontakt der Behörden zu den Antragstellern? Wie arbeiten die zuständigen Behörden? Auf welcher rechtlichen Grundlage arbeiten die Behörden? Nach welchen Kriterien bewerten & entscheiden die Behörden? Welche Logik steckt hinter den Ausschlusskriterien? Wie wird das Risiko durch Pflanzenschutzmittel abgewogen? Wie kann Risikobewertung künftig weiter verbessert werden?

3 Wie ist der Kontakt der Behörden zu den Antragstellern aus der Pflanzenschutzmittel herstellenden Industrie? Industrie Antragsteller: Hersteller, Importeure, öffentliche Einrichtungen Mitgliedstaaten Zulassungsstelle in den Mitgliedsaaten einer Zone in DE: BVL Handeln wie eine Behörde JKI, UBA, BfR EFSA Europäische Agentur für Lebensmittelsicherheit (EFSA) und zugehörige Ausschüsse (PRAS, PPR) Kommission (DG SANCO) Europäische Kommission in Brüssel (DG SANCO), Generaldirektion Gesundheit und Verbraucherschutz

4 Wie arbeiten die zuständigen Behörden? Wirkstoffe Europäische Genehmigung nach Verordnung (EG) Nr. 1107/ : > : 461 Produkte Zonale Zulassung EU-Mitgliedstaat Rapporteur Kommentierung durch cms Verpflichtende Anerkennung der Zulassung in der Zone Alternativ: Gegenseitige Anerkennung der Zulassung European Commission, EU Pesticides database, date: 12/01/2015

5 Auf welcher rechtlichen Grundlage arbeiten die Behörden? Plant Plant Protection Protection Products Products Reg. Reg. 1107/ /2009 Biocides Reg.528/2012 Food Food additives additives Reg.1333/2008 Reg.1333/2008 REACH REACH Reg.1907/2006 Reg.1907/2006 Food Food contact contact Reg. Reg. 10/ /2011 Cosmetics Cosmetics Reg.1223/2009 Reg.1223/2009 Toys Toys Dir.2009/48/EC Dir.2009/48/EC others others Toxikologische Datenanforderungen nach EU-Verordnungen - Pflanzenschutzmittel-Wirkstoffe - Biozid-Wirkstoffe - Lebensmittelzusatzstoffe - Industriechemikalien (nach Tonnage) - Lebensmittelkontaktmaterialien - Kosmetika - Spielzeug

6 Auf welcher rechtlichen Grundlage arbeiten die Behörden? - Umfangreiche toxikologische und andere Untersuchungen zur Charakterisierung der Stoffe und Präparate - Überprüfung der wissenschaftlichen Literatur der letzten 10 Jahre - OECD Test Guidelines - International abgestimmte Prüfmethoden - Untersuchungen nach Guter Laborpraxis (GLP)

7 Auf welcher rechtlichen Grundlage arbeiten die Behörden? Toxikologische Prüfanforderungen für f r Pestizid-Wirkstoffe Toxikokinetik und Metabolismus Akute Toxizität Haut- und Augenreizung Sensibilisierung Subchronische Toxizität CMR -Eigenschaften: C: Kanzerogenität M: Mutagenität R: Reproduktionstoxizität: 1. Entwicklungstoxizität 2. Mehrgenerationenstudien

8 Auf welcher rechtlichen Grundlage arbeiten die Behörden? Toxikologische Prüfanforderungen für f r Pestizid-Wirkstoffe Weitere toxikologische Prüfbereiche: Neurotoxizität Immunotoxizität Endokrinschädliche Wirkungen Mechanistische Studien 1. Abbauprodukte in Pflanzen, Boden, 2. Wirkmechanismen (MOA) 3. Kombinationswirkungen Humandaten keine gezielte Verabreichung verfügbare medizinische Daten, Epidemiologie, Vergiftungsmeldungen, Beobachtungen

9 Auf welcher rechtlichen Grundlage arbeiten die Behörden? Toxikologische Prüfanforderungen für f r Präparate Endpunkt Bezeichnung der Prüfung OECD Guideline Akute orale Toxizität * Classic Fixed dose procedure Acute toxic class method Up-and-down procedure OECD 401 OECD 420 OECD 423 OECD 425 Akute dermale Toxizität * OECD 402 Akute Inhalationstoxizität * Hautreizung * Classic Acute toxic class method Skin corrosion Skin irritation OECD 403 OECD 436 OECD 430 OECD 431/404 Augenreizung * Eye irritation OECD 405 Hautsensibilisierung * Aufnahme über die Haut LLNA GPMT Buehler Test In vitro - human skin In vitro - rat In vivo - rat OECD 429 OECD 406 OECD 406 OECD 428 OECD 428 OECD 427 *Rechenmethode statt tierexperimenteller Studie möglich

10 Auf welcher rechtlichen Grundlage arbeiten die Behörden? Prüfanforderungen für f r Pflanzenschutzmittelexposition Primärexposition Anwendungsphase Anmischen / Befüllen, Anwendung, Reinigung HuK sowie professionelle Anwender und Nebenstehende Phase nach der Anwendung Verwendung von Gegenständen, Exposition über Umgebung Sekundärexposition Arbeiter (Nachfolgearbeiten): über abstreifbare Rückstände von behandelten Pflanzen Anwohner und Haustiere: über Rückstände durch Abdrift bei Anwendung auf Gegenstände oder nicht behandelte Flächen.

11 Auf welcher rechtlichen Grundlage arbeiten die Behörden? Prüfanforderungen für f r RückstandsbewertungR Metabolismus und Abbau in der Pflanze Überwachte Rückstandsversuche: Höhe des Rückstands in Pflanzen nach GAP-konformer Anwendung; Lagerstabilität Verarbeitungsstudien Übergang von Rückständen auf Folgekulturen Übergang von Rückständen aus dem Futter landwirtschaftlicher Nutztiere auf tierische Lebensmittel Endpunkte für die Expositionsabschätzung Rückstandsdefinition (Überwachung + Risikobewertung) HR (höchster Rückstand im Lebensmittel) STMR (mittlerer Rückstand im Lebensmittel) VF (Verarbeitungsfaktoren)

12 Auf welcher rechtlichen Grundlage arbeiten die Behörden? Prüfanforderungen für f r die RückstandsanalytikR Generell Rückstände müssen überwachbar sein Analysenverfahren für die Überwachung müssen zuverlässig und einfach sein und in anderen Labors wiederholbar sein Analysemethoden (Primärmethoden, Absicherungsmethoden und unabhängige Validierungen) werden erarbeitet für pflanzliche und tierische Lebens- und Futtermittel Körperflüssigkeiten und gewebe Boden, Oberflächenwasser, Trinkwasser, Luft auf Basis der jeweils geltenden Rückstandsdefinitionen

13 Nach welchen Kriterien bewerten & entscheiden die Behörden? Wirkung Grenzwertableitung NOAEL LOAEL (Un)Sicherheitsfaktor LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level) NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) aus allen relevanten Versuchen Effect? NOAEL NOEL Dosis Dosis

14 Nach welchen Kriterien bewerten & entscheiden die Behörden? Ableitung von toxikologischen Grenzwerten für Wirkstoffe Sicherheits-/Unsicherheitsfaktoren Speziesunterschiede Intraindividuelle Variabilität Kinetik Dynamik Kinetik Dynamik Extrafaktor: starkes Gefahrenpotential, hohe Unsicherheit (bis 10x)

15 Nach welchen Kriterien bewerten & entscheiden die Behörden? Ableitung von toxikologischen Grenzwerten für Wirkstoffe Grenzwert für die Anwendungssicherheit AOEL (Acceptable Operator Exposure Level) wiederholte dermale und inhalative Exposition Grenzwerte für Rückstände in Lebensmitteln ARfD (Acute Reference Dose) Kurzzeitige orale Exposition innerhalb 24 Stunden ADI (Acceptable Daily Intake) Lebenslange orale Exposition

16 Nach welchen Kriterien bewerten & entscheiden die Behörden? Abschätzung der Exposition Experimentelle Untersuchungen: - Rückstände in Lebensmitteln / Monitoring - Messungen auf dem Feld, im Gewächshaus min Expositionsabschätzung / Modellberechungen: - Verzehrsmodelle für Verbrauchergruppen, basierend auf Befragungen - Expositionsmodelle für Anwender, Arbeiter, Nebenstehende und Anwohner basierend auf Expositionsmessungen und worst case - Annahmen Kombination von experimentellen Untersuchungen und Modellen: - für komplexe Fragestellungen im Rahmen von aggregierten oder kumulativen Bewertungen + +

17 Nach welchen Kriterien bewerten & entscheiden die Behörden? Toxikologische Bewertung Grenzwert (ADI, ARfD, AOEL) Einstufung & Kennzeichnung Expositionsschätzung Quantifizierung Exposition Anwendung Rückstände Risikocharakterisierung Exposition / Grenzwert Ausschlusskriterien Exposition < Grenzwert Genehmigung Zulassung Verfeinerung der Abschätzung/ Risikominderungsmaßnahmen Vernachlässigbare Exposition Exposition > Grenzwert Keine Genehmigung keine Zulassung

18 Welche Logik steckt hinter den Ausschlusskriterien? Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 Ein Wirkstoff, wird nur dann zugelassen, wenn er nicht als mutagene Substanz der Kategorie 1A oder 1B karzinogene Substanz der Kategorie 1A oder 1B als reproduktionstoxische Substanz der Kategorie 1A oder 1B eingestuft wird oder einzustufen ist, festgestellt wird, dass er keine endokrinschädlichen Eigenschaften besitzt, die schädliche Auswirkungen auf den Menschen haben können, Es sei denn, die Exposition ist vernachlässigbar.

19 Welche Logik steckt hinter den Ausschlusskriterien? Die Ausschlusskriterien beziehen sich nicht direkt auf ein unannehmbares Risiko, sondern auf besondere gefährliche Eigenschaften von Wirkstoffen mit der Rückausnahme einer vernachlässigbaren Exposition hinsichtlich des Menschen. VO-Text verweist Gefahr auf vernachlässigbare Exposition (=Risiko) Anwendung in geschlossenen Systemen, anderweitiger Ausschluss der Exposition, Einhaltung niedrigster MRLs (i.d.r. 0,01 mg/kg). Derzeit technischer Leitfaden in Abstimmung, sieht zusätzlichen Sicherheitsfaktor für Risikobewertung vor spezieller Gefahrenbezug zu CMR, ED noch offen Gefahr Exposition weitestgehende Risikominderungsmaßnahmen (ALARA-Prinzip). K e i n R I S I K O

20 Nach welchen Kriterien bewerten & entscheiden die Behörden? Gefahren, die durch die Anwendung von Pflanzenschutzmitteln oder durch andere Maßnahmen des Pflanzenschutzes, insbesondere für die Gesundheit von Mensch und Tier.., entstehen können, abzuwenden oder ihnen vorzubeugen Die Risikobewertung kommt zu einer Schlussfolgerung: - kein Anlass zur Besorgnis Benehmen zur Zulassung oder Genehmigung - Risiko-Minimierende-Massnahmen (RMM) sind für Benehmen erforderlich - weitere Untersuchungsergebnisse, Daten und Klarstellungen müssen noch abgewartet werden - Anlass zur Besorgnis - Kein Benehmen zur Zulassung oder Genehmigung

21 Wie wird das Risiko durch ein Pflanzenschutzmittel abgewogen? Deterministisch Probabilistisch Punktschätzung, einfach und schnell Betrachtung Verteilungen, aufwendig Ja/Nein-Entscheidung! Ist der Grenzwert unter betrachteten Rahmenbedingungen überschritten? Schutzniveau kaum quantifizierbar Keine Unsicherheitsanalyse Einfach zu kommunizieren Abkehr von Ja/Nein Entscheidungen Quantifizierung des Schutzniveaus: Von welchem Anteil der Bevölkerung wird der Grenzwert überschritten? Quantifizierung der Daten- und Modellunsicherheiten Risikokommunikation schwieriger

22 Wie wird das Risiko durch ein Pflanzenschutzmittel abgewogen? eine Information Gefährlichkeit maximal Keine Information Exposition hemische Struktur truktur-wirkungs-analyse n-vitro Daten ierexperimentelle Daten Unsicherheit Expositionsschätzungen basierend auf Annahmen experimentelle Daten zu Anwenderexposition bzw. Rückständen & repräsentative Verzehrsdaten echanistische Daten Höhere Zahl an Rückstands-, Verzehrs- und Messdaten eobachtungen am Menschen Zusätzliche Monitoringdaten Keine Risikobewertung ohne Unsicherheit

23 Wie wird das Risiko durch ein Pflanzenschutzmittel abgewogen? Gefahr R I S I K O Exposition Gefahr R I S I K O Exposition Gefahr R I S I K O Exposition

24 Wie kann Risikobewertung künftig weiter verbessert werden? Bewertung von Endokrinen Disruptoren noch keine finalen Kriterien BfR hat Workshop organisiert BfR publiziert 2014 Impact Studie BfR kommentierte Fragebogen der EU-Kommission Bewertung von vernachlässigbarer Exposition Abschätzung der Auswirkungen Mitarbeit EU-Leitfaden zur Bewertung Bewertung von Kombinationswirkungen durch Mischungstoxizität (in Präparaten) Mehrfachrückstände Tankmischungen,.. Bewertungskonzept durch BfR Forschungsarbeiten im BfR

25 Wie kann Risikobewertung künftig weiter verbessert werden? Forschungsprojekt: Kombinationswirkungen von Pestiziden Triazol-Fungizide Einzeln und in Kombination Breiter Dosisbereich klassische & alternative Methoden in vivo Studie (28-d in Ratten) ex vivo (Genomics, Proteomics) Rückstände (in Zielorganen) in vitro (humaner Zelllinien) Genomics Proteomics Validierung wirbeltierfreier Alternativmethoden Untersuchung des Einflusses von Beistoffen Erkennung der Toxizität bei Mischungen

26 Wie kann Risikobewertung künftig weiter verbessert werden? Forschungsprojekt: Kombinationswirkungen von Pestiziden Ergebnisse: Effekt-Schwellen aus regulatorischen Studien wurden bestätigt. Dosisabhängige Additivität bei einigen der geprüften Endpunkte. Keine adversen Effekte unterhalb des klassischen Effekt-Schwellen. Molekulare Wirkungen mit Omics-Methoden im Niedrigdosisbereich. Regulatorische Relevanz von Omics-Effekten mit Experten diskutiert Fazit Die Annahme von Dosis-Additivität ist aus regulatorischer Sicht für ähnliche Wirkstoffe hinreichend protektiv. Omics-Techniken sind für regulatorische Toxikologie große Herausforderung, eröffnen neue methodische Ansätze und Perspektiven. Bei der Erarbeitung neuer oder zu ergänzender Datenanforderungen sollten Omics-Ansätze von Beginn an mit berücksichtigt werden. Weitere Forschungsplanung Kombination von Wirkstoffen und Beistoffen

27 Zusammenfassung esundheitliche Risikobewertung der Pflanzenschutzmittel Bewertungsgrundsätze und Datenanforderungen für die gesundheitliche Risikobewertung der PSM sind über EU-Verordnungen einheitlich geregel Die eingereichten Daten unterliegen sehr strikten Anforderungen einer einheitlichen Versuchsdurchführung (OECD) & Qualitätssicherung (GLP). Die zuständigen Behörden entscheiden nach einheitlichen Kriterien, die einer ständigen Fortentwicklung unterzogen sind. Das Risiko für die Gesundheit wird als Vergleich von Gefahr und Exposition unter Berücksichtigung von Unsicherheiten ermittelt. Die Ausschlusskriterien sehen für Pestizid-Wirkstoffe mit CMR- oder ED- Eigenschaften eine stärker gefahrenorientierte Bewertung vor. Eine sichere gesundheitliche Risikobewertung der PSM erfordert künftig noch stärkere Harmonisierung und wissenschaftliche Forschung. Die zukünftige Risikobewertung der PSM wird sich stärker an alternativen Methoden, Forschung und neuen Bewertungsgrundsätzen orientieren.

28 Zusammenfassung Gesundheitliche Risikobewertung - Glyphosat Glyphosat ist weltweit einer der am meisten eingesetzten Wirkstoffe in PSM. Derzeit wird die Wirkstoffgenehmigung auf europäischer Ebene überprüft. Für den Bericht zur gesundheitlichen Bewertung ist das BfR zuständig. Über 150 neue Originalstudien und 900 publizierte Studien wurden berücksichtigt. Der erste Entwurf des RAR wurde Ende 2013 erstellt und von BVL an EFSA gesandt. Kommentierung durch EFSA, EU-Mitgliedsstaaten, GTF und Öffentlichkeit. Etwa 350 Kommentare wurden 2014 bei der Überarbeitung des RAR berücksichtigt. Erheblich erweitert wurden die Zahl der nunmehr einbezogenen Literaturstellen. Die gesundheitliche Bewertung des Wirkstoffes hat sich nicht grundsätzlich geändert. Die Kommentierung ergab auch Klärungsbedarf von übergeordneter Bedeutung. BfR hat dazu eine Diskussion mit Fachexperten auf europäischer Ebene empfohlen.

29 UNDESINSTITUT ÜR RISIKOBEWERTUNG DANKE FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT Roland Solecki unter aktiver Mitwirkung der gesamten Abteilung Sicherheit von Pestiziden im BfR Bundesinstitut für Risikobewertung Max-Dohrn-Str Berlin Tel Fax