Andere Spirochäteninfektionen

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1 H.-W. Pfister, V. Fingerle Andere Spirochäteninfektionen ISBN Kapitel F6 aus T. Brandt, H.C. Diener, C. Gerloff (Hrsg.) Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen 6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage 2012 Kohlhammer

2 F 6 Andere Spirochäteninfektionen von H.-W. Pfister und V. Fingerle * F 6.1 F Lyme-Neuroborreliose Klinik Borrelia (B.) burgdorferi sensu lato ist der Erreger der Lyme-Borreliose, einer durch Schildzecken übertragenen Infektionskrankheit, die sich an verschiedenen Organen, insbesondere an der Haut, den Gelenken und am Nervensystem manifestieren kann. Bei der Lyme-Borreliose werden eine frühe lokalisierte und disseminierte Phase und eine späte Phase (persistierende Infektion) unterschieden (Pfister et al. 1994, Steere 2001). Im individuell sehr unterschiedlichen Krankheitsverlauf müssen aber nicht alle Phasen klinisch manifest werden. In allen klinischen Phasen können neurologische Symptome beobachtet werden. Frühe lokalisierte Phase: Das Erythema migrans (Wanderröte), ein nach peripherwärts expandierendes, ringförmiges (in ca. 70 % der Erythema migrans- Fälle) oder homogenes (ca. 30 %) Erythem, entwickelt sich drei Tage bis 16 Wochen (Median 1,5 Wochen) nach der Infektion. Es bildet sich in der Regel spontan innerhalb von Wochen bis Monaten (Spanne 1 Tag bis 14 Monate) zurück. In diesem Stadium kann es gelegentlich zum Auftreten grippeähnlicher Allgemeinsymptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, Arthralgien und Myalgien kommen. Diese Symptome sind vermutlich Ausdruck einer Spirochätämie. In diesem Stadium finden sich keine entzündlichen Liquorveränderungen. Frühe disseminierte Phase: Etwa 15 % der unbehandelten Infizierten entwickeln nach einer Inkubationszeit von 3 4 Wochen (Spanne 1 18 Wochen) neurologische Manifestationen (akute Neuroborreliose) % der Patienten erinnern sich an einen Zeckenstich. Auch finden sich bei knapp der Hälfte der Patienten Hinweise auf ein vorausgegangenes Erythema migrans, wobei bei % der Patienten das Erythema migrans zum Zeitpunkt der neurologischen Manifestation noch vorhanden ist. Etwa % aller Lyme-Neuroborreliose-Fälle im Erwachsenenalter präsentieren sich als Bannwarth- Syndrom. Kardinalsymptome des Bannwarth-Syndroms sind radikuläre Schmerzen, insbesondere nachts, oft multilokulär und wandernd, periphere Paresen, an den Extremitäten, der Bauchwand, oder im Bereich der Hirnnerven, insbesondere des Nervus facialis (bei einem Drittel der Patienten beidseitige Fazialisparese) und des N. abducens, ein entzündliches Liquor-Syndrom mit einer lymphomonozytären Pleozytose mit Werten zwischen 10 und Zellen/ l. Beim Bannwarth-Syndrom fehlen meist meningeale Zeichen wie Nackensteifigkeit und Kopfschmerzen oder sie sind nur sehr gering ausgeprägt. Seltener finden sich in der Frühphase der Borrelieninfektion als Ausdruck einer Neuroborreliose: lymphozytäre Meningitis (mit Kopfschmerzen, Meningismus, Hirnnervenparesen); Plexusneuritis; Mononeuritis multiplex; Meningoenzephalitis; Myeloradikulitis und zerebrale Vaskulitis. F 6 Zeckenstich Erythema migrans Frühe Phase Lymphozytom Neurologische Frühmanifestationen Bannwarth-Syndrom, subakute Meningitis, Myeloradikulitis, Meningoenzephalitis, zerebrale Vaskulitis Herzbeteiligung Myoperikarditis (AV-Block) Späte Phase Arthritis Neurologische Spätmanifestationen Acrodermatitis chronica atropicans chron. Enzephalitis/Enzephalomyelitis, chron. Meningitis, zerebrale Vaskulitis Polyneuropathie Abb. F 6.1: Klinische Einteilung der Lyme-Borreliose * Autor dieses Kapitels in der 5. Auflage: H.-W. Pfister. 545

3 Infektions- und Entzündungskrankheiten Im Gegensatz zum Manifestationsspektrum der Neuroborreliose im Erwachsenenalter dominiert bei Kindern eine subakute lymphozytäre Meningitis, oft kombiniert mit einer Fazialisparese (über 80 % der Patienten; DGPI 2009). Weniger als 5 % der Kinder mit Neuroborreliose haben ein Bannwarth- Syndrom. Eine monosymptomatische Fazialisparese in Folge einer B. burgdorferi-infektion (d. h. keine zusätzlichen Symptome, aber Vorliegen einer entzündlichen Liquorpleozytose) kommt fast ausschließlich bei Kindern vor (RKI 2009). Die häufigste nicht-neurologische, früh-disseminierte Manifestation ist die Myoperikarditis mit transientem AV-Block wechselnden Grades. Weitere klinische Manifestationen sind multiple Erythemamigrans-artige Hautveränderungen (in Europa bei 5 % der Patienten, in den USA bei etwa 50 %), und das Borrelien-Lymphozytom. Späte Phase: Monate bis Jahre nach der Primärinfektion kann es zur Entwicklung neurologischer Spätmanifestationen (chronische Neuroborreliose) kommen. Hierzu zählen: chronisch progrediente Borrelien-Enzephalitis oder -Enzephalomyelitis zerebrale Vaskulitis Myositis Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA)-assoziierte Polyneuropathie Klinische Charakteristika der sehr seltenen chronischen Enzephalomyelitis sind para- oder tetraspastische Syndrome mit spastisch ataktischem Gangbild und Blasenentleerungsstörung (Kohlhepp et al. 1986). Ferner wurden z. B. berichtet: Hemiparesen, Hemianopsien, Aphasien/Dysarthrien, Bewegungsstörungen und Querschnittsyndrome mit Sensibilitätsniveau. Die Symptomatik kann sich über Wochen oder mehrere Monate entwickeln. Die borrelieninduzierte zerebrale Vaskulitis ist durch einen akuten Beginn mit fokalneurologischem Defizit (zerebrale Ischämie) charakterisiert. Die wenigen histologischen Berichte in der Literatur zeigen eine Vaskulitis mit Intima-Schwellung, leichter Fibrose der Media, Verdickung der Adventitia und zahlreichen lymphozytären Infiltraten, auch in den Meningen. Der Prädilektionsort ist das vertebrobasiläre Strombahngebiet, mit der Gefahr von Infarkten im Hirnstamm, Thalamus oder Kleinhirn. Eine weitere sehr seltene Manifestation der Lyme- Borreliose ist die Myositis (Reimers et al. 1989). Klinisch finden sich fokale Schmerzen und Paresen. Elektromyographisch zeigt sich ein myopathisches Muster. Bei etwa 40 % der Patienten mit einer ACA kommt es zur Entwicklung einer meist asymmetrischen Polyneuropathie. Elektrophysiologische Untersuchungen (Elektromyographie, Elektroneurographie) zeigen ein primär axonales Befallsmuster. Bisher ist nicht gesichert, ob B. burgdorferi eine periphere Neuropathie ohne gleichzeitige entzündliche Liquor-Veränderungen oder ACA verursacht. Nicht-neurologische späte Manifestationen sind: Lyme-Arthritis mit bevorzugtem Befall großer Gelenke, insbesondere der Kniegelenke, ACA sowie, sehr selten, Keratitis, ein Dermatomyositis-ähnliches Syndrom und Einzelfälle einer zirkumskripten Sklerodermie. Nicht gesicherte Borrelien-Manifestationen sind: Polyneuropathie (ohne ACA), Motoneuronerkrankung, Parkinson-Syndrom, Demenz, Enzephalopathie und Post-Lyme-Disease-Syndrom (siehe weiter unten). F Differentialdiagnosen Differentialdiagnostisch sind aufgrund des meningitischen Syndroms vor allem auszuschließen: virale Meningitis, Mollaret-Meningitis, Pilz-Meningitis, tuberkulöse Meningitis, Meningeosis carcinomatosa, Neurosarkoidose, zerebrale Vaskulitis, andere Spirochäteninfektionen wie Syphilis, Leptospirose, Rückfallfieber. Periphere Fazialisparesen erfordern die Abgrenzung zum Guillain-Barré- Syndrom, Miller-Fisher-Syndrom und der idiopathischen Fazialisparese. Die intensiven radikulären Schmerzen beim Bannwarth-Syndrom lassen häufig initial an einen Bandscheibenprolaps, eine Zosterradikulitis oder eine Polymyalgia rheumatica denken. Bei der chronischen Lyme-Enzephalomyelitis können im Kernspintomogramm periventrikuläre Signalalterationen nachweisbar sein, die allerdings unspezifisch sind (Agarwal und Sze 2009). Eine Abgrenzung zur Multiplen Sklerose ist in der Regel durch die Untersuchung eines Liquor- Serum-Paars und den Nachweis einer B. burgdorferi-spezifischen intrathekalen Antikörperproduktion möglich. Ebenfalls durch Zecken übertragene Erkrankungen, die vorwiegend in Amerika beobachtet werden, sind die humane Ehrlichiose und Anaplasmose, die durch obligat intrazelluläre Bakterien der Arten Ehrlichia und Anaplasma verursacht werden (Fingerle und Wilske 2009). Die humane granulozytäre Ehrlichiose (syn. Anaplasmose; Erreger: Anaplasma phagocytophilum) kommt auch in Europa (z. B. Slowenien, Schweden, Holland) vor (Lotric-Furlan et al. 1998, Fingerle et al. 1999, Oteo et al. 2000). In Deutschland wurde bisher noch kein Fall berichtet. Klinische Charakteristika sind: akutes Auftreten von Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit, Myalgien, Arthralgien, Exanthem (bei 30 % der Patienten), Entwicklung einer Leukopenie (oft mit Linksverschiebung), Thrombopenie und Anämie, leicht bis mäßiggradige Erhöhung der Transaminasen (GOT, GPT), der alkalischen Phosphatase und LDH. Neurologische Manifestationen (meist milde lymphozytäre Meningitiden oder Enzephalitiden) wurden in bis zu 10 % der Patienten beschrieben. Für die Diagnostik (in Speziallaboratorien) eignet sich der Nachweis der typischen intrazytoplasmatischen Einschlusskörperchen (sog. Morulae) im nach Giemsa gefärbten Blutausstrich sowie bei begründetem Verdacht der Erregernachweis mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) (aus EDTA-Blut, bei neurologischen Symptomen auch aus dem Liquor). Der Antikörpernachweis (Immunfluoreszenztest; Akut- und Rekonvaleszenz Serum) bestätigt retrospektiv die Diagnose. Doxycyclin (200 mg/tag p. o. für Tage) gilt als Mittel der Wahl. Betalaktam- Antibiotika (z. B. Ampicillin oder Cephalosporine) sind nicht wirksam. Die humane Anaplasmose zeigt meist einen milden monophasischen Verlauf; bei immunsupprimierten und älteren Patienten wurden 546

4 allerdings schwere, vereinzelt tödliche Verläufe beobachtet (Dumler und Bakken 1998). F Diagnostik Die Serodiagnostik der systemischen Borrelieninfektion beinhaltet ein 2-Stufen-Schema: Durchführung eines Suchtests (Enzym Immuno Assay EIA), gefolgt von einem Bestätigungstest (Western-Blot) (Wilske et al. 2000). Es sollen bevorzugt Western- Blots (Immunoblots) mit rekombinanten Antigenen zum Einsatz kommen; der rekombinante Antigen- Blot hat im Gegensatz zum Ganzzell-Lysat-Blot den Vorteil einer einfachen und sicheren Identifizierung von reaktiven Banden. Die Häufigkeit positiver serologischer Befunde hängt vom Krankheitsstadium ab. In der Frühphase finden sich bei etwa 50 % der Patienten Borrelien-IgM-Antikörper. Bei Spätmanifestationen finden sich praktisch immer positive Serum-IgG-Antikörper, d. h. der fehlende Nachweis von borrelienspezifischen IgG-Antikörpern schließt bereits eine chronische Neuroborreliose mit hoher Sicherheit aus. Die sichere Diagnose der aktiven (akuten oder chronischen) Neuroborreliose bei vorliegendem klinischen Verdacht basiert auf dem Nachweis einer lymphomonozytären Pleozytose im Liquor (oft Nachweis von Plasmazellen und aktivierten B- Lymphozyten, meist kombiniert mit einer Liquor- Protein-Erhöhung, einem erhöhten Liquor-/ Serum-Albumin-Quotienten und dem Nachweis von oligoklonalen IgG-Banden im Liquor) in Kombination mit einer Borrelia burgdorferi-spezifischen intrathekalen IgG-Synthese (Stanek et al. 1996, 2010, Rauer et al. 2008). Tab. F 6.1: Diagnostische Kriterien der Neuroborreliose Mögliche Neuroborreliose typisches klinisches Bild (Meningitis, Meningoradikulitis, Hirnnervenausfälle, fokale neurologische Ausfälle) Borrelien-spezifische IgG- und/oder IgM-Antikörper im Serum Liquorbefund nicht vorliegend, Liquorpunktion nicht durchgeführt Wahrscheinliche Neuroborreliose wie mögliche Neuroborreliose plus entzündliches Liquor-Syndrom (lymphomonozytäre Pleozytose, Eiweißerhöhung, intrathekale Immunglobulinsynthese, oligoklonale Gammopathie) Ausschluss anderer Ursachen Gesicherte Neuroborreliose wie wahrscheinliche Neuroborreliose plus intrathekale Borrelien-spezifische Antikörperproduktion (und/oder positive Borrelienkultur/positive PCR) (nach Rauer et al. 2008) In den Empfehlungen der European Federation of Neurological Societies wurde eine ähnliche Falldefinition für die Neuroborreliose vorgeschlagen (Mygland et al. 2010), hier heißt es: Definitive Neuroborreliose, wenn alle drei folgenden Diagnosekriterien erfüllt sind: Andere Spirochäteninfektionen neurologische Symptome, die für eine Neuroborreliose sprechen; Liquor-Pleozytose; intrathekale B. burgdorferi-spezifische Antikörper-Produktion. Mögliche Neuroborreliose: es sind zwei der drei genannten Diagnosekriterien erfüllt. Die intrathekale Borrelien-spezifische Antikörperproduktion wird durch die Bestimmung des Liquor-/ Serum-Index untersucht (in den meisten Laboren positives Ergebnis bei einem Wert > 1,5). Die Konstellation einer positiven B. burgdorferi-spezifischen intrathekalen Antikörperproduktion ohne Liquor- Pleozytose spricht für eine früher durchgemachte Neuroborreliose ohne aktuelle Krankheitsaktivität. Die B. burgdorferi-spezifische intrathekale Antikörperproduktion entwickelt sich bei unbehandelten Patienten in der zweiten Krankheitswoche, ist nach drei Wochen bei etwa 75 % der Patienten nachweisbar und nach 6 8 Wochen bei nahezu allen Patienten. In sehr frühen Krankheitsstadien der Neuroborreliose können bei etwa 5 10 % der Patienten B. burgdorferi-spezifische Antikörper im Liquor, jedoch nicht im Serum nachgewiesen werden. Bei Patienten mit einer akuten Neuroborreliose kann eine IgM-Antwort fehlen. Bei Patienten mit Symptomen über einen Zeitraum von mehr als zwei bis drei Monaten schließt ein negativer Borrelien-Antikörper- Test die Möglichkeit einer Neuroborreliose aus. Eine intrathekale B. burgdorferi-spezifische Antikörperproduktion kann viele Jahre oder Jahrzehnte persistieren; ohne gleichzeitigen Nachweis einer entzündlichen Liquor-Pleozytose gilt sie daher nicht als Zeichen einer aktiven Infektion. Mit dem alleinigen Nachweis erhöhter Serum-IgG- Antikörpertiter gegen B. burgdorferi kann ein kausaler Zusammenhang zwischen einer neurologischen Symptomatik und einer B. burgdorferi-infektion nicht bewiesen werden, da dieser Befund durch eine früher durchgemachte B. burgdorferi-infektion bedingt sein kann. Die hohe Prävalenz von Serum- IgG-Antikörpern gegen B. burgdorferi in der Bevölkerung in Endemiegebieten und bei Personen mit erhöhtem Risiko für Zeckenstiche (z. B. Waldarbeitern) trägt zu den Schwierigkeiten der Serodiagnostik bei. Bei der Interpretation der serologischen Befunde muss berücksichtigt werden, dass positive Serum-Antikörper über viele Jahre persistieren können und asymptomatische Infektionen mit B. burgdorferi häufig sind. Epidemiologische Untersuchungen haben positive Serum-B. burgdorferi- Antikörper bei etwa % der Allgemeinbevölkerung gezeigt. Ein positiver Bluttest kann daher nicht mit einer aktiven Infektion gleichgesetzt werden (auch nicht ein positiver IgM-Test). Bisher gibt es keinen Antikörper-Test (inklusive dem Western- Blot), der zwischen einer aktiven und einer früher durchgemachten Infektion (»Seronarbe«) sicher unterscheiden kann. Im Gegensatz zu Treponema pallidum, dem Erreger der Syphilis, kann B. burgdorferi in künstlichen Nährmedien (modifiziertes Kelly-Medium) kultiviert werden. Der kulturelle Erregernachweis gelingt in Speziallaboratorien aus Hautbiopsien beim Erythema migrans oder bei der Acrodermatitis chro- 547 F 6

5 Infektions- und Entzündungskrankheiten nica atrophicans in über 50 %, ist dagegen aus dem Liquor nur bei etwa % der Patienten mit einem Bannwarth-Syndrom möglich (s. Tab. F 6.2). Bei neurologischen Spätmanifestationen ist bisher der kulturelle Erregernachweis aus dem Liquor nicht gelungen. Tab. F 6.2: Diagnostik der Lyme-Borreliose (zu erwartende positive Ergebnisse beim Erregernachweis) Haut (Erythema migrans, ACA) Liquor (akute Neuroborreliose) Gelenkpunktat * (Lyme-Arthritis) % mit Kultur oder PCR % mit Kultur oder PCR % mit PCR (Kultur extrem selten positiv) * höhere Sensitivität des Erregernachweises aus Synovialis-Biopsie Die Ergebnisse der PCR zum Nachweis von B. burgdorferi-dna sind in der Sensitivität denen der Kultur vergleichbar, mit Ausnahme des Erregernachweises aus Gelenkpunktat bei der Lyme-Arthritis, bei dem die PCR der Kultur weit überlegen ist. Der Nachweis von B. burgdorferi-dna im Liquor mittels PCR gelingt nur bei etwa % der Patienten mit einer akuten Neuroborreliose. In Ausnahmefällen (z. B. immunsupprimierte Patienten) kann eine Borrelieninfektion durch den Erregernachweis aus dem Liquor gestützt werden. Indikationen für die PCR- Diagnostik bestehen bei kurzer Krankheitsdauer (frühe Krankheitsphase) und negativer Serologie, aber klinisch eindeutigem Verdacht. Zur Absicherung der Spezifität und zur Spezies-Diagnose sollte die PCR in einem Referenzlabor (z. B. im Nationalen Referenzzentrum für Borrelien oder in einem mikrobiologischen Universitätslabor) durchgeführt werden. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass möglicherweise dem Nachweis des Chemokins CXCL13 im Liquor eine wichtige Bedeutung in der Diagnostik der akuten Neuroborreliose zukommt (Rupprecht et al. 2007, 2008). Klinische Untersuchungen haben eine Sensitivität und Spezifität des Liquor-CXCL13-Spiegels von etwa 95 % gezeigt (Senel et al. 2009, Schmidt et al. 2011). Eine Bestimmung von CXCL13 im Liquor kann bei bestimmten Konstellationen hilfreich sein, z. B. a) in der sehr frühen Krankheitsphase bei klinischem Verdacht auf eine akute Neuroborreliose, wenn der Borrelien- Liquor-/Serum-Antikörper-Index noch negativ ist, oder b) bei atypischer klinisch-neurologischer Symptomatik und positivem Borrelien-Liquor-/Serum- Antikörper-Index. In der Labordiagnostik der Lyme-Borreliose sind aufgrund von Spezifitätsproblemen bzw. nicht ausreichender Validierung folgende Verfahren ungeeignet: Lymphozyten-Transformationstest (LTT), Visual Contrast Sensitivity Test (VCS-Test, Synonym: Graustufentest), Nachweis einer erniedrigten CD57 positiven/ CD3 negativen Lymphozytensubpopulation (sog. CD57-Test), Antigennachweis im Liquor oder Urin, PCR aus Serum und Urin, Nachweis»Zystischer Spirochätenformen«, fluoreszenzmikroskopischer Direktnachweis von Spirochäten (oder Dunkelfeldmikroskopie) in Patientenproben. F Epidemiologie und Verlauf Der Erreger hat seinen Namen von seinem Entdecker Willy Burgdorfer (Burgdorfer et al. 1982). Aufgrund von DNA-Analysen wurden fünf verschiedene humanpathogene Genospezies von B. burgdorferi nachgewiesen: B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii (benannt nach dem französischen Neurologen Garin, der 1922 eine Meningoradikulitis nach Zeckenstich berichtet hat), B. afzelii (benannt nach dem schwedischen Dermatologen Afzelius, der 1909 erstmals das Erythema migrans beschrieben hat), B. spielmanii (nachgewiesen nur in Erythema migrans-hautläsionen) und B. bavariensis (im Bundesland Bayern isolierte Borrelie; früher B. garinii OspA Typ 4). In Europa kommen alle fünf Borrelien-Genospezies vor; in Amerika wurde bisher nur B. burgdorferi sensu stricto als humanpathogener Erreger beschrieben. Ein strenger Organotropismus der verschiedenen Genospezies besteht nicht, wenngleich die Genotypisierung von Liquor-Isolaten in Europa ein Vorherrschen von B. garinii zeigte und der häufigste Erreger der Hautmanifestationen der Lyme- Borreliose in Europa B. afzelii ist. Überträger von B. burgdorferi ist in Europa die Schildzecke Ixodes (I.) ricinus, die auch als Überträger des Frühsommer-Meningoenzephalitis- (FSME)-Virus fungiert. Eine Übertragung von B. burgdorferi durch Insektenstiche wird diskutiert, erscheint aber wegen der komplexen Vektor-Pathogen- Wirt-Interaktionen als sehr unwahrscheinlich. Ferner wurden folgende Zecken als Überträger von B. burgdorferi nachgewiesen: I. persulcatus in Osteuropa und Asien, I. scapularis im Osten der Vereinigten Staaten und I. pacificus im Westen der Vereinigten Staaten von Amerika. Der Anteil Borrelien tragender Zecken liegt in Deutschland zwischen 10 und 30 %; es finden sich deutliche regionale Unterschiede (Wilske et al. 1987). Die höchste Prävalenz borrelieninfizierter Zecken fand sich bei adulten Zecken und Nymphen, während die niedrigste Infektionsrate mit B. burgdorferi bei den Zeckenlarven nachweisbar war. Die Lyme-Borreliose kommt im gesamten Bundesgebiet vor. Borrelien-spezifische Antikörper finden sich je nach Endemiegebiet und Altersgruppe in Deutschland und Österreich bei 5 > 10 % der gesunden Personen (Stanek et al. 1986, Kaiser et al. 1997). Die Erkrankung wird in allen Altersgruppen beobachtet. Frühmanifestationen der Lyme-Borreliose können überwiegend zwischen Juni und Oktober beobachtet werden, während Spätmanifestationen über das ganze Jahr verteilt diagnostiziert werden. Bei 85 % der Patienten mit einem Bannwarth-Syn- 548