Hochdosisabhängigkeit von. Benzodiazepinen. Zürich, September Carlo Caflisch S S A M. Zentrum für Abhängigkeitserkrankungen

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1 Zentrum für Abhängigkeitserkrankungen Selnaustrasse 9, 8001 Zürich S S A M Swiss Society of Addiction Medicine Schweizerische Gesellschaft für Suchtmedizin Société Suisse de Médecine de l'addiction Società Svizzera di Medicina delle Dipendenze Hochdosisabhängigkeit von Benzodiazepinen Carlo Caflisch Zürich, September 2007

2 ZENTRUM FÜR ABHÄNGIGKEITSERKRANKUNGEN DER PSYCHIATRISCHEN UNIVERSITÄTSKLINIK ZÜRICH Selnaustrasse 9, 8001 Zürich Telefon: Fax: Ambulanter Bereich Abklärung und Behandlung von Patienten mit Störungen durch psychotrope Substanzen Spezialsprechstunden für: Alkohol / Störungen durch Kokain / Cannabis und moderne Drogen Tagesklinik zur medizinischen, sozialen und beruflichen Reintegration Drogen-Notfalldienst Erreichbar über das Ärztefon ( ) Mo-Fr: Sa/So: 24h Forschungsgruppe

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4 Geschichte der Psychopharmaka Morphin 1804 Kokain 1860 Barbital 1902 VERONAL Chlorpromazin 1953 LARGACTIL Imipramin 1957 TOFRANIL Chlordiazepoxid 1960 LIBRIUM

5 Die Lancierung der Benzodiazepine 1957 Entdeckung der Benzodiazepin-Gruppe Mitte der fünfziger Jahre wird eine neue Gruppe von Beruhigungsmitteln (Tranquilizer) in die Therapie eingeführt. Leo Sternbach greift auf eine Substanzklasse zurück, die er bereits früher bearbeitet hat, und stösst dabei auf die Gruppe der Benzodiazepine. Eines davon, Ro , wird später unter dem Namen Librium eingeführt werden.

6 Librium wird als erstes Medikament der neuen Substanzklasse der Benzodiazepine zur Behandlung emotioneller, psychosomatischer und muskulärer Störungen eingeführt. Librium erlebt einen spektakulären Markterfolg und eröffnet ein weites internationales Forschungsfeld bei Roche. Modifikationen an der Basisstruktur der Benzodiazepine führen zu einer Reihe von Produkten: Librax (1961), Valium Roche (1963) Mogadon (1965), Limbitrol (1967), Nobrium (1968), Dalmadorm (1972), Rivotril (1973), Lexotanil (1974), Rohypnol (1975) und Dormicum (1982).

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8 Leavitt et al When Enough Is Not Enough: New Perspectives on Optimal Benzodiazepine (BZD) Maintenance Dose Gewisse Programme verschreiben ungenügende tägliche BZD Dosen. Die Patienten klagen über Entzugssymptome und sie hören nicht auf, illegal erworbene BZD dazu zu konsumieren. Trotzdem sind Praktiker kaum gewillt die BZD-Tagesdosen über eine gewisse mehr oder weniger willkürliche Grenze zu erhöhen. Serumspiegel helfen kaum weiter. Indikatoren für eine ungenügende Substitution sind: Entzugssymptome und fortgesetzter Konsum von zusätzlichen nicht verordneten BZD.

9 Leavitt et al When Enough Is Not Enough: New Perspectives on Optimal Methadone Maintenance Dose The Mount Sinai Journal of Medicine Vol. 67 Some methadone maintenance treatment (MMT) programs prescribe inadequate daily methadon doses. Patient complain of withdrawal symptoms and continue illicit opioid use, yet practitioners are reluctant to increase doses above certain arbitrary thresholds. New research suggests that doses ranging from 120mg/d to more than 700mg/d, with correspondingly higher serum methadone levels, may be optimal for many patients.

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11 Herr R. M., *1968 when enough is not enough April Di Tbl. Seresta forte à 50mg April Mi Tbl. Seresta forte à 50mg Mi Tbl. Seresta forte à 50mg Sa Tbl. Seresta forte à 50mg 60 Tbl. Dormicum à 15mg 60 Tbl. Rohypnol à 1mg Fr Tbl. Seresta forte à 50mg 60 Tbl. Dormicum à 15mg 60 Tbl. Rohypnol à 1mg Fr Tbl. Seresta forte à 50mg 60 Tbl. Dormicum à 15mg 60 Tbl. Rohypnol à 1mg Fr Tbl. Seresta forte à 50mg 60 Tbl. Dormicum à 15mg 60 Tbl. Rohypnol à 1mg Entspricht fast 500mg Diazepam tgl.

12 The purpose of the study was to assess prevalence of benzodiazepine use in the Swiss adult population and to assess on benzodiazepine prescription patterns of physicians in domiciliary practice. Study design A retrospective, population-based cross-sectional study with patients covering a 6-month period. Methods We estimated the prevalence, amount and duration of benzodiazepine use using a pharmacy dispensing database.

13 Results Of all patients, 9.1% (n= ) received at least one benzodiazepine prescription in the 6-month period. Most persons receiving benzodiazepine prescriptions were women (67%), and half of all patients were aged 65 or older. Of patients with benzodiazepine prescriptions, 44% (n =19 954) had one single prescription, mostly for a short period ( <90 days) and in lower than the recommended dose range. Fifty-six percent (n=25 354) had repeated benzodiazepine prescriptions, mostly for a long time period ( > 90 days), and in lower than the recommended or within the recommended dose range. In patients with long-term use (n= ), however, 1.6% (406) had benzodiazepine prescriptions in extremely high doses. The sample of patients with repeated prescriptions allowed an estimation of a benzodiazepine use of 43.3 daily defined doses per 1000 inhabitants in Switzerland. Conclusions Benzodiazepine prescriptions were appropriate for most patients and thus were prescribed in therapeutic doses, as indicated in the treatment guidelines. On the other hand, our survey showed that 1.6% of the patients had prescriptions for long time periods at very high doses, indicating an abuse or dependence on benzodiazepines in this subgroup. Int Clin Psychopharmacol 22: c 2007 Lippincott Williams & Wilkins.

14 Drug Alcohol Depend May;32(3): Benzodiazepine and sedative use/abuse by methadone maintenance clients. Iguchi MY, Handelsman L, Bickel WK, Griffiths RR. Hahnemann University School of Medicine, Department of Mental Health Sciences, Philadelphia, PA Clients at three geographically separate methadone maintenance clinics were surveyed regarding their lifetime use of ten commonly used benzodiazepines and barbiturates. In Baltimore (n = 50), 94% reported use of one or more of these drugs in their lifetime, with 66% reporting use in the last 6 months. In Philadelphia (n = 218), 78% reported use in their lifetime, with 53% reporting use in the last 6 months. In New York City (The Bronx) (n = 279), 86% reported use in their lifetime, with 44% reporting use in the last 6 months. Subjects reporting a history of use of at least 7 of 10 of the named sedatives were recruited for a more detailed interview. They reported that, among the benzodiazepines, diazepam, lorazepam, and alprazolam were frequently used for their 'high' producing effects, and for selling to produce income. In contrast, chlordiazepoxide, oxazepam, and phenobarbital, had much lower ratings of 'high' and were much less likely to be obtained for getting 'high' or for resale.

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18 AWMF online Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften Leitlinien der Dt. Ges. f. Suchtforschung und Suchttherapie (DG-Sucht) und der Dt. Ges. f. Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) AWMF-Leitlinien-Register Nr. 076/009 Entwicklungsstufe: Medikamentenabhängigkeit (Sedativa-Hypnotika, Analgetika, Psychostimulantien) 2

19 Eine Abhängigkeit von Benzodiazepinen (BZD) in therapeutischer Dosierung wird bei Langzeitanwendung ohne Behandlungsunterbrechung häufig nicht manifest und nicht als problematisch erlebt. Bei Vorliegen eines Entzugswunsches sollte ausschleichend über 4-10 Wochen herabdosiert werden, schlagartiges Absetzen ist zu vermeiden. Kurzwirksame BZD und die "3 Z" sollten auf eine Äquivalenzdosis eines Standard-BZD (z.b. Diazepam, Dikaliumchlorazepat) umgestellt werden.

20 Bei langwirksamen BZD kann mit der Substanz selbst oder einer Standardsubstanz entzogen werden. Eine psychologische Unterstützung der Entzugsbehandlung ist durchzuführen, auch kann die Verwendung anderer Psychopharmaka notwendig werden. Bei Misslingen des ambulanten Entzuges, bei Hochdosisabhängigkeit von BZD oder bei Abhängigkeit von Clomethiazol ist ein stationärer Entzug angeraten.

21 Index Contents Introduction Chapter I Chapter II Withdrawal Schedules Chapter III Medical Disclaimer Order A Printed Copy Professor Ashton's Main Page The Ashton Manual in other languages ASHTON MANUAL INDEX PAGE BENZODIAZEPINES: HOW THEY WORK AND HOW TO WITHDRAW (aka The Ashton Manual) PROTOCOL FOR THE TREATMENT OF BENZODIAZEPINE WITHDRAWAL Medical research information from a benzodiazepine withdrawal clinic Professor C Heather Ashton DM, FRCP Revised August 2002 Ashton Manual Index Page Contents Page Introduction Chapter I: The benzodiazepines: what they do in the body Chapter II: How to withdraw from benzodiazepines after long-term use Chapter II: Slow withdrawal schedules Chapter III: Benzodiazepine withdrawal symptoms, acute & protracted

22 Schedule 10. Withdrawal from oxazepam (Serax) 20mg three times daily (60mg) with diazepam (Valium) substitution (20mg oxazepam is approximately equivalent to 10mg diazepam) Morning Midday Evening/Night Daily Diazepam Equivalent Starting dosage oxazepam 20mg oxazepam 20mg oxazepam 20mg 30mg Stage 1 (1 week) oxazepam 20mg oxazepam 20mg oxazepam 10mg diazepam 5mg 30mg Stage 2 (1 week) oxazepam 10mg diazepam 5mg oxazepam 20mg oxazepam 10mg diazepam 5mg 30mg Stage 3 (1 week) oxazepam 10mg diazepam 5mg oxazepam 10mg diazepam 5mg oxazepam 10mg diazepam 5mg 30mg Stage 4 (1-2 weeks) oxazepam 10mg diazepam 5mg oxazepam 10mg diazepam 5mg Stop oxazepam diazepam 8mg 28mg Stage 5 (1-2 weeks) Stop oxazepam diazepam 8mg oxazepam 10mg diazepam 5mg diazepam 8mg 26mg Stage 6 (1-2 weeks) diazepam 8mg Stop oxazepam diazepam 8mg diazepam 8mg 24mg Stage 7 (1-2 weeks) diazepam 10mg diazepam 2mg diazepam 10mg 22mg Stage 8 (1-2 weeks) diazepam 10mg Stop diazepam diazepam 10mg 20mg Stage 9 (1-2 weeks) diazepam 8mg -- diazepam 10mg 18mg Continue as on Schedule 2 from Stage 12 Schedule 10 Notes: 1.Oxazepam is short-acting (half-life 4-15 hrs) so substitution to diazepam (long-acting) is recommended. 2.Diazepam need only be taken twice a day. 3.A change from 5mg to 2mg diazepam tablets is necessary from Stage 4 onwards.

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24 Authors conclusions All included studies showed that gradual taper was preferable to abrupt discontinuation. The results of this systematic review point to the potential value of carbamazepine as an effective intervention for benzodiazepine gradual taper discontinuation. But, larger controlled studies are needed to confirm carbamazepine s potential benefit, to assess adverse effects and to identify when its clinical use might be most indicated. Other treatment approaches to benzodiazepine discontinuation management should be explored (antidepressants, benzodiazepine receptors modulator).

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26 Abstract Background: Opioid maintained patients report high levels of anxiety, but the use of benzodiazepines among these patients has been associated with negative outcomes such as increased risk of overdose and death and poorer retention in programmes. Previous research has used interview or urine analysis to assess benzodiazepine use. In this study a prescription database was applied. Methods: The Norwegian Prescription Database covers all prescriptions for the entire population from 1 January Benzodiazepine prescriptions to patients receiving methadone (N= 1364) or buprenorphine (N= 805) in 2004 and 2005 were studied. Type and amount of drugs received were investigated. Results: Overall 40% of the patients received at least one prescription for a benzodiazepine drug. Oxazepam was the most frequently prescribed drug. Female patients, methadone-maintained patients and patients in the liberal programmes received a prescription more often. Prescribed doses were high and highest in the liberal programmes. Older patients received more hypnotics. Dose of maintenance drug was positively related to amount of anxiolytics prescribed. Conclusions: This study showed that more benzodiazepines were prescribed to opioid maintenance treatment patients than previously shown by investigations using interview or urine analysis. The doses prescribed were generally high. In light of the negative outcomes following benzodiazepine use in these patients, Norwegian doctors need to review their prescription practices.

27 Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 2003; 37: Treatment of benzodiazepine dependence in methadone maintenance treatment patients: a comparison of two therapeutic modalities and the role of psychiatric comorbidity Tal Weizman, Marc Gelkopf, Yuval Melamed, Miriam Adelson, Avraham Bleich

28 EINLEITUNG Benzodiazepinabhängigkeit bei Patienten, die mit Methadon substituiert werden, ist weltweit endemisch. Gute Leitlinien, wie mit diesem Problem umgegangen werden soll, existieren nicht. Ziel dieser naturalistischen Studie von Weizman et al. war es, eine BZD-Entzugsbehandlung mit einer BZD- Substitutionsbehandlung zu verglichen.

29 METHODE (1) Benzodiazepinabhängige Patienten in einem Methadonprogramm in Tel Aviv. Ausreichende Methadondosen (keine gesetzlichen oberen Limiten). Interdisziplinäres Behandlungsteam. Tägliche Abgabe der Benzodiazepine.

30 METHODE (2) Von insgesamt 80 Patienten, bei denen eine langjährige Abhängigkeit auf hohe Dosen von BZD diagnostiziert worden war und die schon mehrmals versucht hatten abstinent zu werden, konnten im Verlauf von 3 Jahren 66 Patienten für die Studie rekrutiert werden. Alle erhielten die ersten 2 Wochen 6 mg Clonazepam pro Tag. Bei der Entzugsgruppe (n=33) wurde das Clonazepam über ca. 6 Wochen ausgeschlichen. Bei der Gruppe der Substituierten (n=33) wurde versucht eine Erhaltungsdosis mit möglichst wenig Craving und Sedation einzustellen.

31 RESULTATE (1) Alle Patienten bis auf einer (65/66) missbrauchten hauptsächlich Flunitrazepam, zusätzlich wurde Diazepam (42/66), Alprazolam (9/66) und Nitrazepam (7/66) konsumiert. Die mittlere Erhaltungsdosis in der Gruppe der Substituierten war 2,64 mg Clonazepam (SD=1,46 mg, range mg). Erhaltungsdosis 1-2 mg, n=16 Erhaltungsdosis 3-4 mg, n=15 Erhaltungsdosis 5-6 mg, n=2

32 RESULTATE (2) Nach 12 Monaten Erfolg Misserfolg Entzug mit Clonazepam 4 25 Substitution mit Clonazepm 17 9 p < 0.001

33 DISKUSSION (1) Die Substitution mit Clonazepam ist eine gute Therapieoption für BZD-abhängige Methadonpatienten mit einer langen Anamnese von BZD- Abusus und misslungenen Entzugsversuchen. Für die Subgruppe von Behandlungsversagern, die vor Behandlungsbeginn besonders hohe BZD-Tagesdosen konsumierten, war die Clonazepamdosis möglicherweise zu tief.

34 DISKUSSION (2) Patienten mit einer Achse-I-Störung profitierten mehr von der Behandlung mit Clonazepam als Patienten mit einer dissozialen Persönlichkeitsstörung. Limiten der Studie: Die Resultate basieren auf den Angaben der Patienten und dem klinischen Eindruck der Behandler. Es ist keine doppelblinde Placebokontrollierte Studie.

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38 Der Seresta-Notstand Sommer 2007 Seresta forte nicht mehr lieferbar Procedere?

39 Handelsname (CH) Wirkstoff Dosierung Max. Tagesdosis Kompendium T max Halbwertszeit Aequivalenzdosen zu Valium 10mg Gassenpreis DORMICUM Midazolam 7,5-15mg 30mg 1h 1,5-2,5h 7,5mg 5.- STILNOX Zolpidem 10mg 10mg 0,5-3h 3h 20mg ROHYPNOL Flunitrazepam 0,5-1mg 2mg 0,75-2h 10-16h 1mg 5.- XANAX Alprazolam 0,5-4mg 6mg 1-2h 12-15h 1mg IMOVANE Zopiclon 7,5mg 7,5mg 1,5-2h 5-6h 15mg TEMESTA Lorazepam 1-6mg 7,5mg 1-2,5h 12-16h 2mg LEXOTANIL Bromazepam 1,5-9mg 36mg 1-2h 15-28h 6mg SERESTA Oxazepam mg 150mg 2-3h 7-11h 25mg 5.- VALIUM Diazepam 5-20mg 200mg 0,5-1,5h 24-80h 10mg 5.- TRANXILIUM Clorazepat 5-60mg 200mg 1-1,5h 25-60h 15mg URBANYL Clobazam 15-60mg 120mg 1,5-2h 20-50h 20mg DEMETRIN Prazepam 10-30mg 30mg 1-2h 50-80h 20mg SOLATRAN Ketazolam 15-60mg 60mg 3h 2(52)h 30mg RIVOTRIL Clonazepam 1-4mg 20mg 2-4h 20-60h 1mg XANAX ret Alprazolam 0,5-4mg 6mg 5-11h 12-15h 1mg

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41 Der Seresta-Notstand Sommer 2007 Seresta forte nicht mehr lieferbar Umstellung in zwei Schritten. 1. Valium unterdosiert 10mg Valium für 50mg Seresta 2. Rivotril richtig dosiert 2mg für 10mg Valium

42 LEITLINIEN Substitution von BZD? Diagnose der Hochdosisabhängigkeit von BZD versus anxiolytische Behandlung mit hohen Dosen von Benzodiazepinen Für Patienten, die einen Entzug machen wollen: Umstellung zum Beispiel auf Clonazepam und dann langsamer Abbau Für Patienten, die keinen Entzug wollen, Substitution mit zum Beispiel Clonazepam erwägen. Keine Substitution mit DORMICUM, ROHYPNOL oder SERESTA

43 SCHLUSSBEMERKUNGEN Studien zur Substitution wären angesagt? Ist Clonazepam, Diazepam, Ketazolam oder Clobazam das beste Substitutionsmittel? Was sagt der Kantonsarzte dazu? Was sagt die Krankenkasse dazu?

44 ENDE