Die Bedeutung der Wartezeit

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1 Fortbildungsveranstaltung HAPO-Zusatzqualifikation Österreichische Tierärztekammer Wien, Die Bedeutung der Wartezeit Ivo Schmerold Vormals Institut für Pharmakologie und Toxikologie Department für Biomedizinische Wissenschaften Veterinärmedizinische Universität Wien 1 Gliederung Festlegung von Rückstandshöchstmengen für Arzneimittel (Wirkstoffe) ADI-Konzept MRL-Konzept Wartezeit (Veterinärarzneispezialitäten) 2 1

2 Tierarzneimittel Arzneimittel für nicht Lebensmittel liefernde Tiere Arzneimittel für Lebensmittel liefernde Tiere Alle Tierarzneimittel unterliegen strengen Kriterien: Qualität Sicherheit Wirksamkeit 3 Verordnung (EG) Nr. 470/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 über die Schaffung eines Gemeinschaftsverfahrens für die Festsetzung von Höchstmengen für Rückstände pharmakologisch wirksamer Stoffe in Lebensmitteln tierischen Ursprungs, zur Aufhebung der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 des Rates und zur Änderung der Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates 4 2

3 Verordnung (EU) Nr. 37/2010 der Kommission vom 22. Dezember 2009 über pharmakologisch wirksame Stoffe und ihre Einstufung hinsichtlich der Rückstandshöchstmengen in Lebensmitteln tierischen Ursprungs. 5 Wo findet man MRL-Werte? (VO 37/2010) RatsVO 2377/90/EWG Nicht mehr in Kraft! Anhang I III Anhang IV Verordnung (EU) Nr. 37/2010 der Kommission Tabelle 1 Rückstandshöchstmenge Vorläufige Rückstandshöchstmenge Fehlen des Erfordernisses der Festsetzung einer Rückstandshöchstmenge Tabelle 2 Stoffe mit Anwendungsverbot bei Lebensmittel liefernden Tieren 6 3

4 Rückstandshöchstmengenverfahren Zentrale Durchführung (EMA) Betrifft alle pharmakologisch wirksamen Stoffe Publikation im Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Voraussetzung für Marktzulassung 7 Verordnung (EG) Nr. 470/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates Rückstandshöchstmengen-Verordnung Rückstände pharmakologisch wirksamer Stoffe sind alle pharmakologisch wirksamen Stoffe: Wirksame Bestandteile Arzneiträger Abbauprodukte Stoffwechselprodukte Einheit: mg/kg oder ug/kg Frischgewicht 8 4

5 Wissenschaftliche Risikobewertung Art und Menge des Rückstandes, die für die menschliche Gesundheit als unbedenklich gelten Das Risiko toxikologischer, pharmakologischer oder mikrobiologischer Wirkungen beim Menschen Rückstände, die in Lebensmitteln pflanzlichen Ursprungs auftreten oder die aus der Umwelt stammen. 9 Konzept der Sicherheitsbewertung Die Forderung einer absoluten Rückstandsfreiheit von Lebensmitteln ist nicht mehr realistisch (effiziente Rückstandsanalytik). Konzept der Annehmbaren Tagesdosis (ATD): Sicherheit ~ akzeptables Risiko ~ MRL-Werte Anwendungsbereiche dieses Konzeptes: Pestizide Arzneimittel für Lebensmittel liefernde Tiere 10 5

6 Das ATD/ADI-Konzept Für Rückstände werden die Art und die Menge so bestimmt, dass sie im Rahmen der annehmbaren Tagesdosis keinerlei toxikologische Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen. ATD, Annehmbare Tagesdosis ADI, Acceptable Daily Intake) 11 No Observed Effect Limit (NOEL) Dosis des geprüften Wirkstoffes, die keine substanzspezifische Wirkung (im Versuchstier) hervorruft. Der NOEL dient als Basis zur ADI-Festlegung ADI-Wert: Rückstandsmenge, die der Konsument ein Leben lang ohne (erkennbares) Risiko mit der täglichen Nahrung zu sich nehmen kann. 12 6

7 Datenbasis zur MRL-Wertfestlegung (Maximum Residue Limits) chemische Identität der aktiven Substanz biologische Wirkung der aktiven Substanz und ihrer Metabolite Metabolismus im Zieltier; chemische Identität und Kinetik der gebildeten Rückstände Bioverfügbarkeit der Rückstände Methode für Routineanalysen zum Nachweis von Rückständen Spezifität, Genauigkeit, Präzision, Nachweisgrenze, Praktikabilität 13 Safety tests(i)/(safety File) Pharmacology Pharmacodynamics NOEL? ADI? Pharmacokinetics Studies in laboratory animals Oral route of administration Absorption, distribution, metabolism, excretion Metabolitesin laboratoryanimals (-> targetanimals, humans) Volume 8: Establishment of maximum residue limits (MRLs) for residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin 14 7

8 Safety tests(ii)/(safety File) Toxicology(activesubstance, relevant metabolites) Single -dose toxicity Repeated dose oral toxicity Repeated dose 90-day oral study (rodent and non rodent species) Repeated dose chronic toxicity study (e.g. rat) Tolerance in the target species Target species safety 15 Safety tests(iii)/(safety File) Reproductive toxicity including developmental toxicity Two generation reproduction study (rodent species) Embryotoxicity, fetotoxicity, teratogenicity Pregnant female, development of embryo and fetus Genotoxicity Gene mutation, chromosomal mutations, genome mutations 16 8

9 Safety tests (IV)/(Safety File) Carcinogenicity study: Chemical analogy with known carcinogens Findings in toxicity studies indicative of neoplasia Mutagenicity testing indicates possible carcinogenicity Two year rat study 18 month mouse study 17 Safety tests(v)/(safety File) Other requirements Special studies Immunotoxicity, neurotoxicity Microbiological properties of residues (VICH guideline 36) Potential effects on the human gut flora Potential effects on the microorganisms used for industrial food processing NOEL -> MRL for milk Development of resistance Observations in humans Environmental risk assessment 18 9

10 Prinzip der NOEL-Findung aus Toxizitätsstudien No NOEL identified Repeated dose, dog, 55 weeks Repeated dose, dog, 13 weeks Repeated dose, dog, 4 weeks Repeated dose, rat, 3 months Repeated dose, rat, 4 weeks Acute toxicity, i.v. rat 1,0 5 10, ,0 500 NOEL NOEL NOEL NOEL NOEL Dose (mg/kg bw/day) 19 Toxizitätsstudien NOEL Sicherheitsfaktor Metabolismus, Depletion Analysenmethode Rückstandsdepletion ADI MRL Wartezeit W i r k s t o f f Spezialität 20 10

11 Der toxikologische ATD-Wert NOEL (mg/kg KM/Tag) x 60 ATD (mg/person/tag) = Sicherheitsfaktor Beispiel: NOEL (im Versuchstier): 0,1 mg/kg KM/Tag Sicherheitsfaktor: 100 Annehmabare Tagesdosis (Mensch): 0-1 µg/kg KM/Tag für adulteperson (60 kg KM): 0-60 µg/tag 21 Berechnung eines mikrobiologischen ADI für einen antimikrobiellen Wirkstoff MIC calc x Kolon-Inhalt (220 g/tag) ADI (mg/person/tag) = Fraktion der oral Dosis (Mikroorg. im Kolon) MICcalc: unteres 90% Konfidenzlimitder durchschnittl. MIC

12 Beispiel-Berechnung eines mikrobiologischen ADI 5,2(µg/ml) x 220 (g/tag) ADI micro (mg/person/tag) = = 7,5 [0,43 x 0,71 x 0,5] 220 g Koloninhalt 5,2 (µg/ml) MIC 50 (relevant mikrobiell. Genera) 0,43 % der oralen Dosis im Kolon 0,71 freie Fraktion der Rückstände im Kolon 0,5 50% Reduktion der anitmikrob. Aktivität (z.b. ph bedingt) 23 Prüfung mikrobiologischer Eigenschaften von Rückständen Potenzielle Auswirkung auf die Darmflora des Menschen Potenzielle Auswirkungen auf Mikroorganismen, die bei der industriellen Lebensmittelbearbeitung und verarbeitung Anwendung finden 24 12

13 Vom NOEL zum MRL NOEL (No Observed Effect Level, mg/kg KM/Tag) NOEL/Sicherheitsfaktor = ADI (Acceptable Daily Intake, mg/kg KM/Tag) ADI x 60 (0 - x mg/person/tag) MRL-Werte in Lebensmitteln tierisch. Herkunft (MRL-Wert, µg/kg Frischgewicht) 25 Berechnung unbedenklicher Rückstandshöchstmengen Der Bestimmung der Rückstandshöchstmengen in Lebensmitteln liegen standardisierte Verzehrspakete zugrunde. Die Zusammensetzung des Verzehrspaketshängt von der Zieltierart ab (Rind, Schwein, Gefl. etc.). Die Rückstandshöchstmengen in den einzelnen Komponenten des jeweiligen Verzehrspaketswerden so festgelegt, dass ihre Summe den ATD nicht übersteigt

14 Annehmbare Tagesdosis (µg/person/tag) MRL-Werte (µg/kg Frischgewicht) Rind Schw. Pferd Muskel 300 g Leber 100 g Niere 50 g Fett 50 g Geflügel Muskel 300 g Leber 100 g Niere 10 g Fett 90 g Fisch Muskel 300 g mitzuberücksichtigen: Milch (1500 g), Ei (100 g), Honig (20 g) 27 Einstufung der Wirkstoffe: Rückstandshöchstmenge Vorläufige Rückstandshöchstmenge Fehlen des Erfordernisses der Festsetzung einer Rückstandshöchstmenge Verbot der Verabreichung eines Stoffes 28 14

15 Kriterien für Fehlen des Erfordernisses der Rückstandshöchstmengen-Festsetzung endogener Ursprung normale Komponente der menschlichen Nahrung allgemein als unbedenklich eingestuft Anwendung bei einer kleinen Anzahl von Tieren seltene, unregelmäßige Anwendung Tiere werden nicht unmittelbar nach der Behandlung geschlachtet keine / geringe Resorption an der Applikationsstelle rasche, vollständige Entgiftung / Ausscheidung 29 Rückstandshöchstmengen sind legale Konzentrationsobergrenzen von Marker-Rückständen in Zielgeweben und tierischen Produkten. Alle Stoffe unterliegen einem einheitlichen, bewährten Evaluierungsverfahren Erhöhter Verbraucherschutz durch Festlegung von MRL-Wertenauf der Basis des Gefährdungspotentials Benennung von Zieltierarten/Anwendungsvorschriften verbesserte Überwachungsmöglichkeit (Lebensmittel, am lebenden Tier) MRL-Werteals Grundlage der Wartezeitenfestlegung 30 15

16 VO 37/2010: Auszug aus Tab VO 37/2010: Tab. 2 Anwendungsverbot bei Nutztieren Aristolochia spp. und Zuber. Chloramphenicol Chloroform Chlorpromazin Colchicin Dapson Dimetridazol, Metronidazol, Ronidazol Nitrofurane 32 16

17 Die Festlegung der Wartezeit 33 Definition der Wartezeit: AMG 2 (17) Wartezeit ist der Zeitraum, der zwischen der letzten Verabreichung eines Arzneimittelsan Tiere unter Einhaltung arzneimittelrechtlicher Bestimmungen und dem Zeitpunkt, bis zu dem diese Tiere nicht zur Gewinnung von Lebensmitteln oder Arzneimitteln herangezogen werden dürfen, einzuhalten ist und der gewährleistet, dass Rückstände der verabreichten Substanzen in diesen Lebensmitteln die gemäß der Verordnung (EWG) Nr.2377/90 festgelegten zulässigen Höchstmengen für pharmakologisch wirksame Stoffe nicht überschreiten

18 Bestimmung von t ADI Gesam te R ückstands-a ufnahm e/tag (log µg) ADI t A D I Zeit nach letzter Exposition 35 Prinzip der MRL-Festlegung Konz. M arker R ückstand (log) M RL-Le M RL-Fett M RL-M u M RL-Ni Leber Fett M uskel Niere t ADI Zeit p. appl

19 Prinzip der Wartezeitfestsetzung für Spezialitäten Konz. Marker Rückstand (log) Ziel-Gewebe 1 Ziel-Gewebe 2 MRL-Ziel-Gewebe 1 MRL-Ziel-Gewebe 2 WZ Zeit p. appl. 37 Unterschiedliche Wartezeiten am Beispiel Enrofloxacin MRL Wert Enrofloxacin Rind: Muskel: 100 µg/kg Fett: 100 µg/kg Leber: 300 µg/kg Niere: 200 µg/kg Milch: 100 µg/kg Spezialität Baytril RSI 100 mg/ml - Injektionslösung für Rinder und Schweine Wartezeit essbares Gewebe (Rind) 14 Tage (s.c.) 7 Tage (i.v.) 19

20 Wartezeiten werden festgelegt für: Essbare Gewebe und/oder Milch Eier Fleisch von Fischen 39 Risikoabschätzung Identifizierung potenziell gefährlicher Tierarzneimittelrückstandsbildner (Hazard identification) Natur der Gesundheitsgefährdung (Hazard characterisation) Qualitative und quantitative Evaluierung der wahrscheinlichen Aufnahme (Exposure assessment) Risikobeurteilung (Risk characterisation) 40 20

21 Risikomanagement Einstufung der Wirkstoffe (Verordnung) Festlegung der MRLs Festsetzung der Wartezeiten Lebensmittelüberwachung 41 Risikokommunikation Austausch von Information und Stellungnahmen auch während des MRL-Verfahrens Summary Reports der EMA (EPMAR) Publikation der nationalen Behörden 42 21

22 Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit 43 22