EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis

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1 pharmind serie dokumentation EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel und Wirkstoffe / mit Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) von Gert Auterhoff Neuausgabe EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Auterhoff schnell und portofrei erhältlich bei beck-shop.de DIE FACHBUCHHANDLUNG Thematische Gliederung: Pharmakologie, Toxikologie ECV Editio Cantor 2007 Verlag C.H. Beck im Internet: ISBN Inhaltsverzeichnis: EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Auterhoff

2 EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis 1) Gleichzeitig: Anlage 1 zur Bekanntmachung des Bundesministeriums für Gesundheit zu 2 Nr. 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) vom 27. Oktober 2006 (BAnz. S. 6887) Geschichte des Dokuments Die erste Ausgabe des Leitfadens wurde veröffentlicht, einschließ lich eines Anhangs über die Herstellung steriler Arzneimittel Datum Die zweite Ausgabe wurde veröffentlicht, mit der die Richtlinien Januar 1992 der Kommission 91/356/EWG vom 13. Juni 1991 und 91/412/EWG vom 23. Juli 1991 zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Human- und Tierarzneimittel vollzogen wurden. Die zweite Ausgabe umfasst zwölf weitere Anhänge. Eine Aktualisierung der Verweise auf rechtliche Grundlagen wurde August 2004 durchgeführt. In der Zwischenzeit wurde der Leitfaden soweit erforderlich auf der Website der Europäischen Kommission aktualisiert, verschiedene Anhänge wurden hinzugefügt. Umstrukturierung des GMP-Leitfadens, der damit aus Teil I Oktober 2005 für Human- und Tierarzneimittel und aus Teil II für als Ausgangsstoffe eingesetzte Wirkstoffe besteht und die Richtlinien 2004/27/EG und 2004/28/EG vollzieht. Der aktuelle Leitfaden enthält 17 Anhänge, der frühere Anhang 18 wurde ersetzt. Datum des Inkrafttretens eines neuen Anhangs 19 ist der 1. Juni Dezember ) Übersetzung aus dem durch die Europäische Kommission veröffentlichten Original durch das Bundesministerium für Gesundheit. 43

3 Einleitung der Europäischen Kommission Die pharmazeutische Industrie der Europäischen Union erhält hohe Qualitätssicherungsstandards bei der Entwicklung, Herstellung und Kontrolle von Arzneimitteln aufrecht. Ein Zulassungssystem gewährleistet, dass alle Arzneimittel durch eine zuständige Behörde bewertet werden, um den derzeitigen Sicherheits-, Qualitäts- und Wirksamkeitsanforderungen zu entsprechen. Die Regelung der Herstellungserlaubnisse gewährleistet, dass alle für den europäischen Markt zugelassenen Produkte nur von autorisierten Herstellern hergestellt werden, deren Tätigkeiten regelmäßig durch die zuständigen Behörden überprüft werden. Herstellungserlaubnisse sind für alle Arzneimittelhersteller in der Europäischen Gemeinschaft vorgeschrieben, gleichgültig, ob die Produkte innerhalb oder außerhalb der Gemeinschaft verkauft werden. Die Kommission hat zwei Richtlinien verabschiedet, in denen die Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis (GMP) für Arzneimittel festgelegt werden. Die Richtlinie 2003/94/EG gilt für Humanarzneimittel, die Richtlinie 91/412/EWG für Tierarzneimittel. Detaillierte Leitlinien, die deren Grundsätzen entsprechen, sind im Leitfaden für die Gute Herstellungspraxis veröffentlicht worden, der für die Bewertung von Anträgen auf eine Herstellungserlaubnis herangezogen wird und als Grundlage für Inspektionen bei den Arzneimittelherstellern dient. Die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis und die detaillierten Leitlinien gelten für sämtliche Tätigkeiten, für die eine Erlaubnis gemäß Artikel 40 der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 44 der Richtlinie 2001/82/EG, geändert durch die Richtlinien 2004/27/EG bzw. 2004/28/EG, vorgeschrieben ist. Sie gelten ferner für alle anderen Verfahren der Arzneimittelherstellung im großen Maßstab, wie beispielsweise in Krankenhäusern und für die Herstellung von Produkten für klinische Prüfungen. Alle Mitgliedstaaten und auch die Industrie stimmen darin überein, dass für die Herstellung von Tierarzneimitteln dieselben Anforderungen der Guten Herstellungspraxis gelten wie für die Herstellung von Humanarzneimitteln. Bestimmte detaillierte Anpassungen an die Leitlinien der Guten Herstellungspraxis sind in zwei speziellen, die Tierarzneimittel und immunologischen Tierarzneimittel betreffenden Anhängen enthalten. Der Leitfaden ist in zwei Teile mit grundlegenden Anforderungen und speziellen Anhängen unterteilt. Teil I beinhaltet die GMP-Grundsätze für die Herstellung von Arzneimitteln. Teil II umfasst die Gute Herstellungspraxis für Wirkstoffe, die als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Die Kapitel des Teils I zu den Grundlegenden Anforderungen sind mit Überschriften versehen, die den Grundsätzen in den Richtlinien 2003/94/EG und 91/412/EWG entsprechen. Kapitel 1 über das Qualitätsmanagement umreißt das grundsätzliche Konzept der für die Herstellung von Arzneimitteln geltenden Qualitätssicherung. Jedes weitere Kapitel beinhaltet einen Grundsatz, der die Zielsetzungen der Qualitätssicherung des jeweiligen Kapitels umreißt sowie einen Text mit ausreichenden Details, um den Herstellern die wesentlichen Aspekte bewusst zu machen, die bei der Anwendung des Grundsatzes zu berücksichtigen sind. Teil II wurde neu erstellt auf der Basis einer Leitlinie, die im Rahmen der ICH entwickelt und als ICH Q7a über Wirkstoffe veröffentlicht und im Jahre 44

4 2001 als Anhang 18 des GMP-Leitfadens für eine Verwendung auf freiwilliger Basis übernommen wurde. Gemäß den Artikeln 47 bzw. 51 der Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG in ihrer geänderten Fassung sollen von der EU- Kommission ausführliche Leitlinien über die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe, die als Ausgangsstoffe benutzt werden, verabschiedet und veröffentlicht werden. Der frühere Anhang 18 wurde durch den neuen Teil II des GMP-Leitfadens ersetzt, der eine erweiterte Anwendung für Human- und für Tierarzneimittel findet. Zusätzlich zu den in den Teilen I und II beschriebenen allgemeinen Aspekten der Guten Herstellungspraxis enthält dieser Leitfaden eine Reihe von Anhängen mit Details über spezielle Tätigkeitsbereiche. Für bestimmte Produktionsverfahren gelten mehrere Anhänge gleichzeitig (z. B. Anhänge über sterile Zubereitungen und über Radiopharmaka und/oder biologische Arzneimittel) 2). Ein Glossar mit den gängigsten im Leitfaden benutzten Ausdrücken befindet sich jeweils am Schluss des Teils I und des Teils II. Der Leitfaden befasst sich nicht mit Arbeitssicherheitsaspekten, die im Falle der Herstellung bestimmter Arzneimittel, wie hochwirksamer, biologischer und radioaktiver Arzneimittel von besonderer Bedeutung sein können. Diese Aspekte werden jedoch in anderen gemeinschaftlichen und nationalen Rechtsvorschriften geregelt. Der Leitfaden geht von dem Grundsatz aus, dass den in der Zulassung festgelegten Anforderungen an die Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit der Arzneimittel von den Zulassungsinhabern bei allen Tätigkeiten im Zusammenhang mit der Herstellung, der Kontrolle und dem Inverkehrbringen entsprochen wird. Seit vielen Jahren werden Arzneimittel nach den Leitlinien der Guten Herstellungspraxis hergestellt. Für die Arzneimittelherstellung gelten keine CEN/ISO- Normen. Die Pharmaunternehmen können die von den europäischen Normenorganisationen CEN/ISO festgelegten harmonisierten Normen als Instrumente zur Einführung eines Qualitätssystems im Arzneimittelbereich nach eigenem Ermessen anwenden. Die CEN/ISO-Normen wurden berücksichtigt, doch wurde ihre Terminologie nicht übernommen. Es wird anerkannt, dass andere als die in dem Leitfaden beschriebenen Methoden geeignet sein können, die Ziele der Grundsätze der Qualitätssicherung zu verwirklichen. Der Leitfaden beabsichtigt keinesfalls die Entwicklung neuer Konzepte oder Technologien einzuschränken, sofern diese validiert sind und ein Niveau der Qualitätssicherung gewährleisten, welches dem in dem Leitfaden beschriebenen mindestens gleichwertig ist. Der Leitfaden wird in regelmäßigen Abständen überprüft. 2) Die Anhänge werden in einem separaten Dokument übersetzt. 45

5 Teil II Grundlegende Anforderungen für Wirkstoffe zur Verwendung als Ausgangsstoffe Gleichzeitig: Anlage 3 zur Bekanntmachung des Bundesministeriums für Gesundheit zu 2 Nr. 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) vom 27. Oktober 2006 (BAnz. S. 6887) Geschichte des Dokuments Datum Annahme als ICH Step 4 Dokument November 2000 Veröffentlichung als GMP Anhang 18 durch die Europäische Kom- Juli 2001 mission Überarbeitung der Einleitung zur Erfüllung der Anforderungen Oktober 2005 aus den Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG, geändert durch die Richtlinien 200/27/EG und 2004/28/EG, nach Abschluss einer öffentlichen Anhörung, der Ad hoc Arbeitsgruppe der GMP-Inspektoren, dem Pharmazeutischen Ausschuss und dem Veterinärpharmazeutischen Ausschuss. Nach einem Umstrukturierungsprozess des GMP-Leitfadens Veröffentlichung der neuen Anleitung als GMP-Leitfaden Teil II, der den früheren Anhang 18 ersetzt. Fristablauf in den Mitgliedstaaten für die Umsetzung der neuen 30. Oktober rechtlichen Vorgaben für Wirkstoffe, die als Ausgangsstoffe in der 2005 Herstellung von Human- oder Tierarzneimitteln verwendet werden. Inhaltsverzeichnis Abschnitt 1 Einleitung 1.1 Zielsetzung 1.2 Geltungsbereich Abschnitt 2 Qualitätsmanagement 2.1 Grundsätze 2.2 Verantwortlichkeiten der Qualitäts(sicherungs)einheit(en) 2.3 Verantwortung für Produktionsaktivitäten 2.4 Interne Audits (Selbstinspektion) 2.5 Produktqualitätsüberprüfungen Abschnitt 3 Personal 3.1 Qualifikationen des Personals 3.2 Personalhygiene 3.3 Berater Abschnitt 4 Gebäude und Anlagen 4.1 Design und Bauart 4.2 Betriebsmittel 4.3 Wasser 4.4 Containment (separate Bereiche) 4.5 Beleuchtung 4.6 Abwasser und Abfall 4.7 Betriebshygiene und Wartung 88

6 Abschnitt 5 Prozessausrüstung 5.1 Design und Bauart 5.2 Wartung und Reinigung der Ausrüstung 5.3 Kalibrierung 5.4 Computergestützte Systeme Abschnitt 6 Dokumentation und Protokolle 6.1 Dokumentationssystem und Spezifikationen 6.2 Reinigung der Ausrüstung und Protokolle über den Gebrauch 6.3 Protokolle über Rohmaterialien, Zwischenprodukte, Kennzeichnungs- und Verpackungsmaterialien der Wirkstoffe 6.4 Muster-Herstellungsanweisungen (Muster-Herstellungs- und Kontrollberichte) 6.5 Chargenprotokolle (Protokolle über die Chargenherstellung und -prüfung) 6.6 Prüfprotokolle 6.7 Überprüfung der Chargenprotokolle Abschnitt 7 Materialmanagement 7.1 Allgemeine Kontrollen 7.2 Wareneingang und Quarantäne 7.3 Probenahme und Prüfung eingehender Materialien für die Produktion 7.4 Lagerung 7.5 Nachbewertung Abschnitt 8 Produktion und Inprozesskontrollen 8.1 Produktionsaktivitäten 8.2 Zeitbegrenzungen 8.3 Inprozessprobenahme und -kontrollen 8.4 Mischen (Verschneiden) von Zwischenprodukt- oder Wirkstoffchargen 8.5 Kontaminationskontrolle Abschnitt 9 Verpackung und Kennzeichnung zur Identifizierung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten 9.1 Allgemeine Anforderungen 9.2 Verpackungsmaterialien 9.3 Vergabe von Etiketten und Kontrolle 9.4 Verpackungs- und Kennzeichnungsvorgänge Abschnitt 10 Lagerung und Vertrieb 10.1 Lagerverfahren 10.2 Vertriebsverfahren Abschnitt 11 Laborkontrollen 11.1 Allgemeine Kontrollen 11.2 Prüfung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen 11.3 Validierung von Prüfverfahren vgl. Abschnitt Analysenzertifikate 11.5 Stabilitätsprüfung von Wirkstoffen 11.6 Festlegen von Verfalls- und Wiederholungstestdaten 11.7 Rückhalte-/Rückstellmuster Abschnitt 12 Validierung 12.1 Validierungspolitik 12.2 Validierungsdokumentation 12.3 Qualifizierung 12.4 Vorgehensweisen bei der Prozessvalidierung 12.5 Prozessvalidierungsprogramm 12.6 Periodische Überprüfung validierter Systeme 12.7 Reinigungsvalidierung 12.8 Validierung von Prüfverfahren Abschnitt 13 Änderungskontrolle (Change Control) Abschnitt 14 Zurückweisung und Wiederverwendung von Materialien 14.1 Zurückweisung 14.2 Aufarbeitung (Reprocessing) 14.3 Umarbeitung (Reworking) 14.4 Rückgewinnung von Materialien und Lösungsmitteln 14.5 Rückgaben Abschnitt 15 Beanstandungen und Rückrufe Abschnitt 16 Lohnhersteller (einschließlich Labore) Abschnitt 17 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, Umverpacker und Umetikettierer 17.1 Anwendbarkeit 17.2 Rückverfolgbarkeit vertriebener Wirkstoffe und Zwischenprodukte 17.3 Qualitätsmanagement 89

7 17.4 Umverpackung, Umetikettierung und Lagerung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten 17.5 Stabilität 17.6 Weitergabe von Informationen 17.7 Umgang mit Beanstandungen und Rückrufen 17.8 Umgang mit Rückgaben Abschnitt 18 Spezifische Anleitung für Wirkstoffe, die mit Hilfe von Zellkulturen/Fermentation hergestellt werden 18.1 Allgemeine Anforderungen 18.2 Zellbankwartung und -protokollierung 18.3 Zellkultur / Fermentation 18.4 Ernte, Isolierung und Reinigung 18.5 Schritte zur Virusentfernung und -inaktivierung Abschnitt 19 Wirkstoffe zur Verwendung in klinischen Prüfungen 19.1 Allgemeine Anforderungen 19.2 Qualität 19.3 Ausrüstung und Anlagen 19.4 Prüfung von Rohmaterialien 19.5 Herstellung 19.6 Validierung 19.7 Änderungen 19.8 Prüfung 19.9 Dokumentation Abschnitt 20 Glossar 90

8 Verordnung zur Ablösung der Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer Vom 3. November 2006 Es verordnen das Bundesministerium für Gesundheit auf Grund des 12 Abs. 1 und 1b, des 54 Abs. 1 Satz 1 und 3 und Abs. 2 in Verbindung mit Abs. 3 und 4 und des 83 Abs. 1 des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394) im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Wirtschaft und Technologie und dem Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit, das Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz auf Grund des 12 Abs. 1 und 1b, jeweils in Verbindung mit Abs. 2, des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394) und auf Grund des 54 Abs. 1 Satz 1 und Abs. 2 in Verbindung mit Abs. 3 und Abs. 1 Satz 2 und 3 und 83 Abs. 1 des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394), jeweils im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Gesundheit, dem Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit und dem Bundesministerium für Wirtschaft und Technologie, auf Grund des 56 Abs. 1 Satz 4 des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394) im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Gesundheit und dem Bundesministerium für Wirtschaft und Technologie, auf Grund des 56a Abs. 3 des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394) im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Gesundheit: 252

9 Artikel 1 Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über die Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft (Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung AMWHV)* ) * ) Diese Verordnung dient zur Umsetzung der Richtlinie 91/412/EWG der Kommission vom 23. Juli 1991 zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel (ABl. EG Nr. L 228 S. 70), Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (ABl. EG Nr. L 121 S. 34), Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel (ABl. EG Nr. L 311 S. 1), geändert durch die Richtlinie 2004/28/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 (ABl. EU Nr. L 136 S. 58), Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. EG Nr. L 311 S. 67), zuletzt geändert durch die Richtlinie 2004/27/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 (ABl. EU Nr. L 136 S. 34), Richtlinie 2003/94/EG der Kommission vom 8. Oktober 2003 zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate (ABl. EU Nr. L 262 S. 22), Richtlinie 2004/33/EG der Kommission vom 22. März 2004 zur Durchführung der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich bestimmter technischer Anforderungen für Blut und Blutbestandteile (ABl. EU Nr. L 91 S. 25), Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen (ABl. EU Nr. L 102 S. 48), Richtlinie 2005/61/EG der Kommission vom 30. September 2005 zur Durchführung der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates in Bezug auf die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit und die Meldung ernster Zwischenfälle und ernster unerwünschter Reaktionen (ABl. EU Nr. L 256 S. 32), Richtlinie 2005/62/EG der Kommission vom 30. September 2005 zur Durchführung der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates in Bezug auf gemeinschaftliche Standards und Spezifikationen für ein Qualitätssystem für Blutspendeeinrichtungen (ABl. EU Nr. L 256 S. 41), Richtlinie 90/167/EWG des Rates vom 28. März 1990 zur Festlegung der Bedingungen für die Herstellung, das Inverkehrbringen und die Verwendung von Fütterungsarzneimitteln in der Gemeinschaft (ABl. EG Nr. L 92 S. 42). 253

10 Inhaltsübersicht Abschnitt 1 Anwendungsbereich und Begriffsbestimmungen 1 Anwendungsbereich 2 Begriffsbestimmungen Abschnitt 2 Allgemeine Anforderungen 3 Qualitätsmanagementsystem, Gute Herstellungspraxis und Gute fachliche Praxis 4 Personal 5 Betriebsräume und Ausrüstungen 6 Hygienemaßnahmen 7 Lagerung und Transport 8 Tierhaltung 9 Tätigkeiten im Auftrag 10 Allgemeine Dokumentation 11 Selbstinspektionen und Lieferantenqualifizierung Abschnitt 3 Arzneimittel, Blutprodukte und andere Blutbestandteile sowie Produkte menschlicher Herkunft 12 Personal in leitender und in verantwortlicher Stellung 13 Herstellung 14 Prüfung 15 Kennzeichnung 16 Freigabe zum Inverkehrbringen 17 Inverkehrbringen und Einfuhr 18 Rückstellmuster 19 Beanstandungen und Rückruf 20 Aufbewahrung der Dokumentation Abschnitt 4 Wirkstoffe nicht menschlicher Herkunft 21 Organisationsstruktur 22 Herstellung 23 Prüfung 24 Kennzeichnung 25 Freigabe zum Inverkehrbringen 26 Inverkehrbringen und Einfuhr 27 Rückstellmuster 28 Beanstandungen und Rückruf 29 Aufbewahrung der Dokumentation Abschnitt 5 Sondervorschriften 30 Ergänzende Regelungen für Fütterungsarzneimittel 31 Ergänzende Regelungen für Blutspendeeinrichtungen Abschnitt 6 Ordnungswidrigkeiten 32 Ordnungswidrigkeiten Abschnitt 7 Schlussvorschriften 33 Übergangsregelung 254