Initialtherapie. Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Stellbrink. Infektionsmedizinisches Centrum Hamburg (ICH)

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Erika Sternberg
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1 Initialtherapie Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Stellbrink Infektionsmedizinisches Centrum Hamburg (ICH)

2 Initialtherapie: Wie? Plasmavirämie 1996 <4 <5 26 Zeit

3 Initialtherapie: Wie? Recommended Regimens for Treatment-Naive Patients: DHHS 5/6 Preferred Regimens LPV/RTV + (3TC or FTC) + (ZDV) EFV* + (3TC or FTC) + (ZDV or TDF) Alternative Regimens PI based (ZDV, d4t, TDF, ABC, or ddi) + (3TC or FTC) + ATV (w/rtv for TDF) FPV FPV + RTV IDV + RTV LPV/RTV NFV SQV + RTV NNRTI based EFV* + (3TC or FTC) + (ddi, d4t, or ABC) NVP + (3TC or FTC) + (ZDV, d4t, ddi, ABC, or TDF) Triple NRTI ABC + 3TC + (ZDV or d4t) *EFV safety in pregnancy not established. Avoid in pregnant women or women with pregnancy potential Only when an NNRTI- or a PI-based regimen cannot or should not be used as first-line therapy

4 Initialtherapie: Wie? CNA324: Vergleich von ABC/3TC und AZT/3TC Patienten mit VL <5 cps/ml (%) CNA324 Viruslast < 5cps/ml über 48 Wochen (ITT-Analyse) BL Woche n = 649 ABC/3TC + EFV AZT/3TC + EFV 7 % 69 % De Jesus et al. CID 24; 39:

5 Initialtherapie: Wie? GS-934: Virologisches Ansprechen auf TDF/FTC und AZT/3TC nach 96 Wochen % Patienten mit VL <5cps/ml Patienten mit Viruslast < 5cps/ml (TLOVR) BL Wochen *95 CI: (- p =.16 TDF+FTC+EFV 67% CBV+EFV 61% nach Gallant et al., XVI International AIDS Conference, Toronto 26, TUPE64

6 Real Life 6 2NRTIs+PI/r führen bei der Initialtherapie Basis: First line-therapie-patienten 1 2NRTIs 2NRTIs + NNRTI 2NRTIs + PI 2NRTIs + PI/r 3NRTIs 2NRTIs + PI/r + NNRTI 3NRTIs + NNRTI 3NRTIs + PI/r andere % bis 1997 (143) 1998 (4) 1999 (38) 2 (4) 21 (42) 22 (62) 23 (53) 24 (76) 25 (19) 26 (51)

7 Initialtherapie: Wie? ACTG5142: Vergleich verschiedener Ersttherapien Multicenter, open-label, randomisiert EFV + 2NRTI 6mg qd n=25 Therapienaive Patienten Jede CD4-Zellzahl VL > 2 cps/ml LPV/r (SGC) + 2 NRTI 4/1mg bid n=253 EFV+LPV/r (SGC) 6mg + 533/133mg bid n=25 2NRTI = 3TC + AZT, d4t-xr oder TDF nach Riddler et al., XVI International AIDS Conference, Toronto 26, THLB24

8 Initialtherapie: Wie? Anzahl Patienten mit HIV RNA <5 cps/ml 1 (ITT, missing values ignored) Anteil Pat. mit HI-VL< 5 cps/ml (CI) Anzahl Pat. LPV/EFV LPV EFV LPV/EFV LPV EFV Anteil Proportion VL <5 <5 Woche Week9696 LPV/EFV 83% LPV 77% EFV 89% Week Woche (Fisher s (Fisher s exact) LPV/EFV vs. LPV.183 LPV/EFV vs. EFV.123 LPV vs. EFV, Woche nach Riddler et al., XVI International AIDS Conference, Toronto 26, THLB24

9 Initialtherapie: Wie? Zeit bis zum virologischen Versagen (TLOVR) 1. Anteil Pat. ohne Versagen LPV/EFV LPV EFV Adjusted p values (threshold for significance Angepasste <.16) p-werte (Signifikanzgrenze <.16) LPV/EFV vs. LPV:.13 LPV/EFV: vs. EFV.5 LPV vs. EFV:.6 Anteil ohne Versagen Woche 96 Proportion Not Failed Week 96 LPV/EFV 73% LPV/EFV 73% 67% LPV EFV 67% 76% EFV 76% Zeit seit Randomisierung (Wochen) No. at risk: LPV/EFV 25 LPV 253 EFV nach Riddler et al., XVI International AIDS Conference, Toronto 26, THLB24

10 Initialtherapie: Wie? KLEAN (n=878) Virologisches Therapieansprechen über 48 Wochen ITT (TLOVR) 1 Anteil der Patienten in % Viruslast < 4 cps/ml Virologisches Versagen > 4 cps/ml Viruslast < 5 cps/ml Alle Patienten = 1, cps/ml FPV/r LPV/r nach Eron et al., XVI International AIDS Conference, Toronto 26, THLB25

11 Gründe für das Abbrechen eines PI-Regimes APROCO Cohort (n = 1244) SQV: 11%; RTV: 14%; IDV: 41%; NFV: 3% Wahrscheinlichkeit eines Abbruchs (%) Toxizität Adhärenz Virologisches Versagen Andere Monate V. Le Moing et al; CID 22, 34: :239-47

12 Primärresistenzen bei PHI L9M K13N M184V Sequenzierung mt/wt ,5% M41L, M184V, T215F 1/3 2-12,85% 2,9% - 1/1 21-9,78% - K13N 1/ ,6% - 6/ ,7% -,48% 77,8% - K13N, V82I ,1% K13N * ,8% ,5% - K13N 1/3 N= /49 selektive qpcr *major variant mit AAA-AAT statt AAC -> in 9/1 M184V oder K13N! * Metzner K AIDS 25

13 Initialtherapie: Wie? NNRTI PI Adhärenz (%) 1 Resistenz-Risiko (%) 1

14 Initialtherapie: Wie? 4143 Pat. aus 5 Kohorten in Europa und Kanada Unvorbehandelt; HAART begonnen Risiko des virologischen Versagens, Medianer CD4+ Anstieg Zuletzt Versagen zumeist loss to follow-up oder Therapieabbruch % Mit VL > 5 auf ART 1 15 % mit > 5 Kopien/mL medianer CD4+-Anstieg Medianer CD4+ Anstieg Lampe S, et al. CROI 25. Abstract 593.

15 Initialtherapie: Wann? Benefit einer früheren Therapie Benefit einer späteren Therapie Phillips AN et al. AIDS 23, 17:

16 Therapiebeginn wann? ART-CC (12 Kohorten) 1855 Patienten 934 Patienten mit AIDS-Progression oder Tod CD4 <2 verglichen mit cells/µl CD4 <35 verglichen mit cells/µl Hazard ratio for AIDS 3.68 (3.1 to 4.51) 1.52 (1.1 to 2.1) Hazard ratio for AIDS and death 2.93 (2.41 to 3.57) 1.26 (.94 to 1.68) J Sterne, 13th CROI, Denver, February 5-8, 26 #525

17 Therapiebeginn wann? Probability of AIDS or death CD4 count at initiation of HAART 11-2 cells/µl cells/µl cells/µl Years since initiation of HAART Figure 1. Cumulative probability of AIDS/death according to CD4 cell count at initiation of HAART J Sterne, 13th CROI, Denver, February 5-8, 26 #525

18 Was ist das beste? HOPS: Frühe, kontinuierliche ART vorteilhaft Inzidenz pro 1 Patienten-Jahre nach CD4+ Zahl vor HAART und % Zeit auf HAART (n = 4421) Incidenz pro 1 Personen-Jahre Opportunistische Infektionen HAART < 95% der Zeit HAART 95% der Zeit *P =.5 für Unterschied * 37.8 nach % HAART Gebrauch * * * Incidenz pro 1 Personen-Jahre * * Mortalität HAART < 95% der Zeit HAART 95% der Zeit *P =.5 for difference by % HAART use CD4+-Kategorie CD4+-Kategorie Lichtenstein K, et al. CROI 26. Abstract 769.

19 PcP-Inzidenz in der prä- HAART-Ära Cases of Pneumocystis carinii Pneumonia in Relation to Recent CD4 Cell Count. Each dot represents one of the 238 cases of P. carinii pneumonia in the Multicenter AIDS Cohort Study through July 1988, before the availability of antiretroviral drugs. The axes show the most recent CD4 cell counts (all within six months before the episode of P. carinii pneumonia). The number and percentage in each quadrant show the fraction of the 238 cases that fell within that quadrant of the graph. Cases indicated by a red dot represent patients who had either oral candidiasis or prolonged fever before having P. carinii pneumonia, and who therefore would have been identified as candidates for prophylaxis against P. carinii pneumonia independently of their CD4 cell counts. The dotted lines indicate the thresholds for initiating prophylaxis. Data courtesy of John Phair, M.D., and Alvaro Munoz, Ph.D., Multicenter AIDS Cohort Study.

20 Rolle des Alters für die Prognose CDC Stadien A/B und keine Vorgeschichte von OI % Wahrscheinlichkeit der Progression zu AIDS oder Tod , <5yrs, >5 log 2-349, <5yrs, <5 log 2-349, >5 yrs, >5 log 2-349, >5 yrs, <5 log >35, <5 yrs, >5 log >35, <5 yrs, <5 log >35, >5 yrs, >5 log >35, >5 yrs, <5 log Egger M. et al. (ART-CC) Lancet 22

21 Initialtherapie Schlussfolgerungen Keine strikte Anwendung der CD4+-Zellgrenzen nach Leitlinien, stattdessen individuelle rationale Risikoabschätzung. Motivierte, adhärente Patienten können früher behandelt werden. Substanzwahl nach primärer Resistenztestung und Nebenwirkungsprofil. Goldstandard: TDF/FTC (oder ABC/3TC oder ZDV/3TC) + EFV (oder PI/r)

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