Ist die antiretrovirale Therapie bei Frauen anders? Dr. Anja Potthoff

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1 Ist die antiretrovirale Therapie bei Frauen anders? Dr. Anja Potthoff

2 Epidemiologie Unterschiede Mann/Frau Schwangerschaft/Kontrazeption Menopause

3 HIV/AIDS in Deutschland Menschen mit HIV/AIDS, 2011: Zahl der Neuinfektionen, 2011: Kinder Frauen Männer 1 RKI. Epidemiologisches Bulletin, / Nr. 28

4 Frauen mit HIV in Europa % of people with HIV aged 15 years who are women, by country 31% % 26,000 32% 48,000 18% 13,000 34% 31% % % 48,000 32,000 UNAIDS report Available at Accessed December 2011

5 Anteil der Frauen in HIV Studien (treatment naiv) Reported by Jules Levin XIX International AIDS Conference July 22-27, 2012 Washington DC, USA

6 Transmissionsrisiko Transmissionsrisiko* (%) Frauen Männer MSM ,1 Heterosexuelle Kontakte 50,6 11,2 Herkunft aus HPL 20,3 2,5 IVDU 17,6 5,1 Andere 6,4 2,9 Keine Angabe 10,9 7,4 * Mehrfachantworten möglich

7 Herkunft Gesamt-Kohorte Sub-Population Herkunftsregion (%) Frauen Männer Frauen Männer Deutschland 61,8 85,6 71,4 89,0 West-Europa 2,8 4,1 2,4 2,7 Zentral-Europa 2,4 2,4 2,0 2,9 Ost-Europa 3,2 1,3 2,7 0,9 Sub-Sahara Afrika 18,4 2,2 10,8 1,3 Süd/Südost Asien 6,7 1,2 8,1 0,6 Latein-Amerika 1,8 1,2 0,7 1,0 Andere 2,0 1,5 1,6 1,4 Keine Angabe 0,9 0,5 0,3 0,2

8 Verteilung Einkommen Einkommen ( ; N=2.045) % >2.500 p-wert Geschlecht <0,01 Frauen 48,7 45,2 6,1 Männer 38,1 48,5 13,4 Migrationsstatus < 0,01 nicht-migriert 37,6 49,1 13,3 migriert 52,5 41,3 6,2

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10 CD4< 100 Zellen/μl 32,6 Jahre CD4> 200 Zellen/μl 50,4 Jahre CD4>500 Zellen/ μl 70-80Jahre

11 Mögliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen bei der antiretroviralen Therapie (HAART) Im klinischen Ansprechen In Nebenwirkungen/Toxizität Sozioökonomische und psychosoziale Faktoren Bei Auswahl der HAART für Frauen zu berücksichtigen - Kontrazeption - Möglichkeit einer Schwangerschaft bzw. Schwangerschaftswunsch

12 Ursachen möglicher Unterschiede bei Frauen bezüglich HIV und HAART Unterschiede aufgrund hormoneller Effekte 1 - Natürliche Steroidhormone - Orale Kontrazeptiva - Schwangerschaft - Hormonersatztherapie Verzögerung des Therapiebeginns 2 Adhärenz/Therapietreue 2 Unterschiedliche Einstellung und Zugang zu antiretroviralen Medikamenten 2 1 Floridia M et al. Pharmacol Res Sep-Oct;58(3-4): Remien RH et al. J Acquir Immune Defic Syndr Jul 1;51 Suppl 3:S

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14 Pharmakokinetik Bioverfügbarkeit Distribution Metabolismus Elimination Magen-Darm Motilität wird von Sexualhormonen beeinflusst mögliche Unterschiede in der Ernährung Körpergewicht/ BMI Fettanteil Plasmavolumen Organdurchblutung Plasmaproteinbindung Aktivität metabolischer Enzyme (Cytochrom P450) Anzahl hepatischer Effluxtransporter (p-gp) Organgröße Ausscheidung über die Nieren (GFR proportional zum Körpergewicht) Gandhi M et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:

15 ARV 5 Pharmakokinetik in und NVP AUC 19% 7 EFV Kein Unterschied 1,2 RTV AUC 20% 3, 6 LPV Kein Unterschied 4, 5 DRV AUC 16.8% 5 ATV Kein Unterschied 5, 6 Meistens keine Dosisanpassung erforderlich 1 11th CROI, San Francisco, CA, February 2004, Abstract Pfister et al. AAC 2003; 47: Jackson KA et al. Antimicrob Agents Chemother Jul;44(7):1832-7; 4 Umeh O et al. 14th CROI, Los Angeles 2006, # Siehe jeweilige Fachinformation 6 von Hentig et al. J Antimicrob Chemother Sep;62(3): von Hentig N et al. Br J Clin Pharmacol Nov;62(5):552-9.

16 Komplikationen in Verbindung mit ART Lipidwerte Pankreatitis 2 Abnahme der Knochendichte 1,5,6 Geringeres Risiko eines TG-Anstiegs Geringere HDL- Werte 6 Hepatische Steatosis und Laktat-Azidose 8,9 Häufigere Nebenwirkungen bei Frauen Anämie 7 Neuropathie Hautausschlag 1,3 Zyklusstörungen 6 Lipodystrophie 1,3,4,10 1 Deutsche AIDS-Gesellschaft e.v.; 2 Garcia MV et al. Rev Med Liege Jan;64(1):32-6; 3 Floridia M et al. Pharmacol Res Sep-Oct;58(3-4): ; 4 Womack et al. J Midwifery Womens Health Jul-Aug;53(4): ; 5 Gandhi M. CROI 2006, Abstract#116.; 6 Santoro N et al. Maturitas Nov 20;64(3):160-4.; 7 Fachinfo Retrovir; 8 Zerit (Stavudine) Fachinformation; 9 Videx (Didanosin) Fachinformation 10 Ofotokun I et al. Top HIV Med Jun-Jul;13(2):79-83.

17 Einfluss von Geschlecht und CD4-Zellzahl auf das Auftreten von Hepatotoxizität unter Nevirapin 1,2 Frauen Männer CD4-Zellzahl bei Therapiebeginn ,0% Symptomatische hepatische Ereignisse 0,9% ,3% Symptomatische hepatische Ereignisse 1,2% 0 0 Bei Frauen und Patienten mit höheren CD4+-Zellzahlen (> 250 Zellen/µl bei erwachsenen Frauen und > 400 Zellen/µl bei erwachsenen Männern) zu Beginn der Viramune-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse, wenn bei ihnen zu Behandlungsbeginn im Plasma 50 HIV-1-RNA Kopien/ml nachweisbar sind. Viramune Fachinformation 1 1 Viramune (Nevirapin) Fachinformation; 2 De Lazzari et al. Abstract H1064, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

18 Virologisches Ansprechen (<50 cop/ml zu Woche 96) bei Männer und Frauen Reported by Jules Levin XIX International AIDS Conference July 22-27, 2012 Washington DC, USA

19 Therapieabbruch oder Unterbrechung der HAART häufiger bei Frauen ( ) Studie Ratio Statistische Analyse Ratio (95% CI) Turner et al.* AOR 0,66 (0,57-0,76 Turner et al. AOR 0,68 (0,62-0,90) Palepu et al. AOR 0,50 (0,38-0,65 Murri et al. AHR 0,68 (0,56-0,84) Toulumi et al. AHR 0,54 (0,27-1,11) Toulumi et al.* AHR 0,57 (0,35-0,93) Sayles et al. UOR 0,59 (0,47-0,70) Kuyper et al. ARH 0,43 (0,29-0,63) 0,1 0,2 0, AHR = Adjusted Hazard Ratio, AOR = Adjusted Odds ratio, UOR = Unadjusted odds ratio, ARH = Adjusted relative hazard, * = nur intravenöse Drogenbenutzer, = Patienten mit Depressionen, = nur Patienten mit ungeschützter heterosexueller Beziehung Nicastri E et al. J Antimicrob Chemother Oct;60(4):

20 HIV und Kontrazeption

21 Verhütungsoptionen Kondom Einzige erwiesene Methode zur signifikanten Reduktion des HIV-Übertragungsrisikos 1 Femidom Effektiver Schutz, erfordert aber ein hohes Maß an Disziplin 2 Orale Kontrazeptiva Effektiv, intensiv erforscht 3,4 Risiko von PK-Interaktionen 2 Verhütungsoptionen 2,5,6 Sterilisation Spirale/ Intrauterinpessar Sicher für Frauen, die regelmäßige Kontrolluntersuchungen wahrnehmen 2 1 Cates W. J Acquir Immune Defic Syndr Mar;38 Suppl 1:S8-10.; 2 Heikinheimo O et al. Hum Reprod Update Mar-Apr;15(2): ; 3 Cejtin HE et al. AIDS Jul 25;17(11): ; 4 Richardson BA et al. AIDS Mar 30;21(6): ; 5 Mitchell HS et al. Sex Transm Infect Jun;80(3): ; 6 Waters L et al. J Fam Plann Reprod Health Care Jan;32(1):10-4.

22 HIV & orale Kontrazeptiva Hormonelle Kontrazeptiva scheinen die Wirksamkeit von antiviralen Medikamenten nicht zu beeinflussen 1 Antiretrovirale Wirkstoffe können den Abbau von Ethinylestradiol beschleunigen und so die kontrazeptive Wirkung beeinflussen 2 (CYP450/CYP3A4 Induktion) Allgemein kein Interaktionspotential bei NRTIs Medikamentinteraktionen mit den meisten PIs und NNRTIs Verwendung einer zusätzlichen Verhütungsmethode zu empfehlen 2 1 Heikinheimo O et al. Hum Reprod Update Mar-Apr;15(2): Womack J et al. J Midwifery Womens Health Jul-Aug;53(4):

23 Gynäkologische Versorgung 52 Frauen (Ø 39,6J; Ø 8,4J infiziert) Gynäkologische Untersuchung im HIV Zentrum 44% hatten in den letzten zwei Jahre keine gynäkologische Untersuchung K. Mayr et al. P24 und 25 DSTIG 2012

24 Zyklusstörungen 75% der Frauen unregelmäßig 27%, Hypermenorrhoe 23%, Dysmenorrhoe 11,5%, Sek. Amenorrhoe 17% Kontrazeption, 35% Kondome, 11% orale Kontrazeptiva, 6% Sterilisation, 2% IUD Geburten 64 bei 40 Frauen, 2 Kinder HIV+, 17 bei 15 Frauen bei bekannter HIV Infektion Sexualleben 40% kein Geschlechtsverkehr, 50% der Partner HIV+, Oralverkehr 31%, Analverkehr 10% K. Mayr et al. P24 und 25 DSTIG 2012 MJ. ART Wien Med. Wochenschr 2010

25 HIV und Schwangerschaft

26 HIV und Schwangerschaft Zunehmend Kinderwunsch HIV-infizierter Paare Möglichkeit einer Schwangerschaft sollte bei der Auswahl einer HAART berücksichtigt werden Geplante und ungeplante Schwangerschaften sind eine wichtige Komponente bei der Behandlung von Frauen mit HAART - Italienische Kohorte: von 334 schwangeren Frauen, die eine ART erhielten, hatten weniger als die Hälfte die Schwangerschaft geplant (42%) 58 % 42 % Schwangerschaften Geplant Ungeplant loridia M et al. Antivir Ther. 2006;11(7):941-6.

27 FDA-Klassifzierung antiretroviraler Substanzen Therapie Substanzklasse FDA-Pregnancy Categories B C D NRTI Didanosin (DDI) Emtricitabin (FTC) Tenofovir (TDF) Abacavir (ABC) Lamivudin (3TC) Stavudin (D4T) Zidovudin (AZT) NNRTI Nevirapin (NVP) Etravirin (ETR) Efavirenz (EFV) Protease-Inhibitoren Atazanavir (ATV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Darunavir (DRV) fos-amprenavir (f-apv) Indinavir (IDV) Lopinavir/Ritonavir(LPV/r) Tipranavir (TPV) Integrase-Inhibitor Entry-Inhibitoren Enfuvirtid (ENF) Maraviroc (MVC) Raltegravir (RAL) DHHS Perinatal Guidelines:

28 Zusammenfassung: Reduktion der Mutter-Kind-Transmission (MTCT) ART-Prophylaxe der Mutter Ggf. elektiver Kaiserschnitt Reduzierte MTCT Postexpositionsprophylaxe des Neugeborenen Stillverzicht Reduktion der MTCT auf unter 2% Gingelmaier A et al. Geburtsh Frauenheilk 2005; 65:

29 HIV und Menopause

30 HIV und Menopause Frauen in der Menopause haben erhöhtes Risiko für Typ 2 Diabetes, Osteoporose, kognitive Störungen, Krebserkrankungen 1 In Verbindung mit einer frühen Menopause stehen: - Rauchen - Früherer Drogenkonsum - Erhöhte Immunsuppression - Geringerer Bildungsstandard 3 - Negative Erlebnisse, Depressionen 4 Höhere Inzidenz dieser Faktoren bei HIV-infizierten Frauen 3 HIV-infizierte Frauen kommen früher in die Menopause im Vergleich zu nichtinfizierten Frauen 5 : durchschnittlich mit 46 Jahren (vs. 50 Jahre) 1 Bis 2015 werden in den USA schätzungsweise 50% der Menschen, die mit HIV leben, älter als 50 Jahre sein 2 1 Santor et al. 2009; 2 Centers for Disease Control and Prevention. Cases of HIV and AIDS in the United States and Dependent Areas. HIV/AIDS SurveillanceReport 2005; 3 Schoenbaum et al. CID 2005; 41: ; 4 Miller SA et al. Menopause 2005;12: ; 5 Fan MD et al. Menopause International 2008;14:

31 HIV und Menopause: Auswirkungen der HIV-Therapie Knochendichte bei HIV höheres Osteoporose- und Osteopenie-Risiko 2 Kardiovaskuläre Erkrankungen HIV-Therapie 1 Kognitive Störungen Bluthochdruck Stoffwechselstörungen Triglyzeridwerte, Lipodystrophie, Insulinresistenz etc. 1 Fan MD et al. Menopause International 2008;14: Womack J et al. Journal of Midwifery & Womens Health 2008;53: ,

32 Ist die antiretrovirale Therapie bei Frauen anders? -Transmissionsrisiko -Nebenwirkungsprofil -Einschränkungen (Atripla/Sustiva/Viramune) -Wechselwirkungen mit Kontrazeptiva -Probleme der Menopause werden verstärkt

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34 HIV und Osteoporose HIV-infizierte Frauen haben eine geringere Knochendichte als nicht infizierte Frauen 1 T-Score <-1 Prävalenz (%) Lendenwirbel Hüfte Oberschenkelhals Nicht infizierte Frauen n = 95 HIV-infizierte Frauen n = 92 T-Score -1 bis -2,49 Osteopenie T-Score < -2,5 Osteoporose Bei HIV-infizierten Frauen treten signifikant mehr Knochenbrüche auf als bei nicht infizierten Frauen 2 Osteoporoseprävention möglich mit Bisphosphonaten 3 1 Yin MT et al. J Clin Endocrinol Metab Feb;95(2):620-9; 2 Prior J et al. Osteoporos Int : ; 3 Fan MD et al. Menopause International 2008;14:

35 Erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko bei HIV-infizierten Frauen Eine HIV-Infektion erhöht das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen um das 3-fache Myokardinfarkt-Rate pro Personenjahre , Alter 2 HIV-infizierte Frauen n = Nicht infizierte Frauen n = Cockerham L et al. JAIDS; 2010;53: ; 2 Triant VA et al. J Clin Endocrinal Metab 2007;92:

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