Bovine Spongiforme Enzephalopathie

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1 Bovine Spongiforme Enzephalopathie Biophysikalisches Seminar WS 06/07 von Bernhard Pfirrmann 1

2 Themen TSE allgemein BSE und nvcfk Die Suche nach dem BSE- Erreger PrP C und PrP Sc Folgen der Aggregation von PrP Sc Protofibrillen als mögl. Ursachen neurodegenerativer Krankheiten Anti TSE- Mittel 2

3 Transmissible Spongiforme Enzephalopathien Scrapie (Schafe) BSE (Rinder) Kuru (Mensch) CJK (Mensch) nvcjk (Mensch) 3

4 TSE sind neurodegenerative Erkrankungen kann spontan ausgelöst werden, aber auch durch Vererbung (Mutation) oder Infektion 4

5 Krankheitsverlauf bei BSE (Rinder): Inkubationszeit: ca. 4 bis 5 Jahre Krankheitsverlauf ist durch Verhaltens- und Bewefungsstörungen gekennnzeichnet betroffene Rinder fallen durch starke Übererregbarkeit auf Tod tritt 6 bis 12 Monate nach Ausbruch der Krankheit ein 5

6 BSE und nvcfk CFK stellt die wichtigste TSE- Krankheit beim Mensch dar sehr selten es existieren 4 Formen von CFK 6

7 Sporadische CJK (scjk), mit 90% die am häufigsten auftretende Variante Familiäre CJK (fcjk), ca. 10% der auftretenden Fälle; autosomal dominante Vererbung Iatrogene CJK (icjk), ca. 1%; Infektion z.b. durch Operationen (Transplantationen) Neue Variante der CJK (nvcjk), durch Infektion erworben, steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit BSE 7

8 Krankheitsverlauf bei nvcjk: Inkubationszeit: ca Jahre Symptome: Angstzustände, Depressionen und Stimmungsschwankungen Später Koordinationsprobleme, Muskelzittern, Lähmungen und epileptische Anfälle Demenz schreitet immer weiter fort (von Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses bis die Patienten nicht mehr selbständig essen können) Der Ausfall des Großhirns führt schließlich zum Tod 8

9 Krankheitsverlauf bei nvcjk: Inkubationszeit: ca Jahre Symptome: Angstzustände, Depressionen und Stimmungsschwankungen Später Koordinationsprobleme, Muskelzittern, Lähmungen und epileptische Anfälle Demenz schreitet immer weiter fort (von Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses bis die Patienten nicht mehr selbständig essen können) Der Ausfall des Großhirns führt schließlich zum Tod 8

10 Die Suche nach dem BSE- Erreger 1966 Theorie (Alper): TSE Erreger vermehrt sich ohne Nukleinsäure 1982 (Prusiner): Prion (Proteinaceous infectious Particle) Hauptbestandteil des infektiösen Agens ist ein Protease- Resistentes Glycoprotein kodierendes Gen ist kein Fremdgen 9

11 PrP C und PrP Sc es existieren 2 verschiedene Formen des Proteins PrP C (nichtinfektiös) und PrP Sc (infektiös) beide Formen besitzen identische Aminosäuresequenzen, unterscheiden sich aber in ihren biochemischen und biophysikalischen Eigenschaften 10

12 PrP C löslich in nichtionischen Detergenzien PrP Sc unlöslich in nicht- ionischen Detergenzien bei Inkubation mit kann von Proteasen abgebaut werden Proteinase K (PK) bildet sich ein Fragment, PrPres α- helikale Struktur β- Faltblatt Struktur höchste Konz an der Zelloberfläche höchste Konz in sek. Lyosomen, Ablagerungen 11

13 PrP C löslich in nicht- C- terminale ionischen Struktur von Maus- PrP (PrP ) Detergenzien PrP Sc Schematische Struktur von PrP Sc unlöslich in nicht- ionischen Detergenzien bei Inkubation mit kann von Proteasen abgebaut werden Proteinase K (PK) bildet sich ein Fragment, PrPres α- helikale Struktur β- Faltblatt Struktur höchste Konz an der Zelloberfläche höchste Konz in sek. Lyosomen, Ablagerungen 11

14 Biogenese von PrP C 12

15 Entstehung von PrP Sc Zur Konversion von PrP C zu PrP Sc kommt es an der Zellmembran unter Anwesenheit von PrP Sc oder in Endosomen Da PrP Sc im Lyosom nicht vollständig abgebaut werden kann, kommt es zur Anreicherung von PrPres 13

16 Entstehung von PrP Sc Zur Konversion von PrP C zu PrP Sc kommt es an der Zellmembran unter Anwesenheit von PrP Sc oder in Endosomen Da PrP Sc im Lyosom nicht vollständig abgebaut werden kann, kommt es zur Anreicherung von PrPres 13

17 Folgen der Aggregation von PrPres Durch Aggregation entstehen extrazellulär verschieden grosse Strukturen von nicht fibrillären Oligomeren bis hin zu amyloiden Plaques (Altzheimer) Am infektiösesten sind nicht- fibrilläre Strukturen, mit Massen zwischen 14 und 28 PrP Massen 14

18 Intrazellulär reichert sich PrPres vor allem in Lyosomen an, da es nicht vollständig abgebaut werden kann. Dies kann zum Zelltod führen grosse Mengen an PrP Sc im Cytosol können eine Kaskade in Gang setzen, die zum Zelltod führt 15

19 Intrazellulär reichert sich PrPres vor allem in Lyosomen an, da es nicht vollständig abgebaut werden kann. Dies kann zum Zelltod führen grosse Mengen an PrP Sc im Cytosol können eine Kaskade in Gang setzen, die zum Zelltod führt 15

20 Protofibrillen als mögliche Ursache neurodegenerativer Krankheiten Die genaue Ursache von BSE und anderer neurodegenerativer Krankheiten (z.b Alzheimer, HD, ALS) sind nach wie vor nicht genau geklärt 16

21 unterstützt wird die Theorie durch 3 experimentelle Ergebnisse: verschiedene Zellveränderungen treten am stärksen während der frühen Phase der Fibrillenbildung auf In vivo treten Krankheitssymptome auf, bevor Fibrillen nachgewiesen werden können wird die Aggregation der Protofibrillen in einer Zelle verhindert, sterben die Zellen früher ab 17

22 Anti TSE- Mittel z.b. Suramin 18

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