Etablierung und Aufrechterhaltung eines Qualitätsmanagementsystems

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1 1 Etablierung und Aufrechterhaltung eines Qualitätsmanagementsystems Klinische Studienzentrale (CSC) Juliane Thapa

2 2 Inhaltsverzeichnis 2. Standard Operating Procedures (SOP) 4. Audits und Inspektionen 5. FAZIT: Qualitätsmanagement

3 3 Qualitätsmanagement Die aufeinander abgestimmten Aktivitäten zur Steuerung und Kontrolle einer Organisation in Bezug auf Qualität (ISO 9000:2005) Qualitätssicherung Alle geplanten und systematischen Maßnahmen, die implementiert sind und sicherstellen sollen, dass die klinische Prüfung gemäß der Guten Klinischen Praxis (GCP) und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt wird und dass die Daten entsprechend erhoben, dokumentiert (aufgezeichnet) und berichtet werden. (Glossar ICH GCP 1.46) Der Teil des Qualitätsmanagements der darauf fokussiert ist, Vertrauen darauf zu erbringen, dass die Qualitätsanforderungen erfüllt werden (ISO 9000:2005) Qualitätskontrolle Arbeitstechniken und Aktivitäten, die innerhalb des Systems der Qualitätssicherung eingesetzt werden, um nachzuweisen, dass die Anforderungen an die Qualität der prüfungsbezogenen Aktivitäten erfüllt wurden. (Glossar ICH GCP 1.47) Der Teil des Qualitätsmanagements, der darauf fokussiert ist, Qualitätsanforderungen zu erfüllen (ISO 9000:2005)

4 4 Qualitätsmanagementsystem Sämtliche wesentliche Faktoren, um Qualität zu gewährleisten Personal Ausbildung, Training (Schulung, Fortbildung) Ausstattung SOPs In-Prozess Qualitätskontrolle Qualitätssicherung Qualitätsverbesserung PDCA-Zirkel

5 5 SOPs Wozu? Festlegung von Arbeitsprozessen in einem Arbeitsbereich Erleichterung bei Einarbeitung von neuem Personal Nachschlagewerk bzw. Leitlinie Dynamischer Prozess (Änderungen in Prozessen) Einhaltung der Verantwortlichkeiten als Sponsor von klinischen Prüfungen nach ICH-GCP-Leitlinie Zertifizierung nach DIN EN ISO 9001:2008

6 6 allgemeine SOPs und PZ-SOPs Übersicht SOP-Module Kürzel SOP-Module AE BI ET GE MO PP QS SD SP VG Module Adverse Event (Unerwünschte Ereignisse) Biometrie (IBMI) Ethische und regulatorische Belange Generelle Verfahrensweisen Monitoring Prüfpräparate Qualitätssicherung Studiendurchführung Studienplanung Vertragsgestaltung

7 7 Link zu SOPs auf website CSC trale/arbeitsgrundlagen/sops+f%c3%bcr+ummd-p html

8 Aufbau SOP 8 Deckblatt: Name SOP, SOP-Modul, Version, Autor/Reviewer/Freigeber Ziel: Standardisierung Hintergrund: Themenbezogen (z.b. juristisch, Regularien) Prozesse: Darstellung der Prozessschritte Referenzen: Europäische Richtlinien, Normen, Guidelines (z.b. ICH-GCP, GxP), GCP-V, AMG, MPG, MPKPV, MPSV, RöV, StrSchV, etc. Querverweise: SOPs Anlagen: A1-An Änderungen (Formular): Versionierung und audit trail

9 9 Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle Der Sponsor ist für die Einrichtung und Aufrechterhaltung von Systemen zur Qualitätssicherung und -kontrolle begleitet von schriftlichen SOPs verantwortlich, um zu gewährleisten, dass die klinischen Prüfungen gemäß Prüfplan, GCP und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt und dass die Daten dementsprechend erhoben, dokumentiert (aufgezeichnet) und berichtet werden. * * ICH-GCP 5.1.1

10 10 Monitoring (ICH-GCP 1.38) Die Überwachung des Fortgangs der klinischen Prüfung sowie die Sicherstellung, dass diese gemäß Prüfplan, Standardarbeitsanweisungen (SOPs), GCP sowie geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt, dokumentiert und berichtet wird. unabhängig kontinuierlich

11 11 Monitor als Element der Qualitätskontrolle Unterstützt das Prüfzentrum bei der Durchführung der Studie gemäß aller geltenden Regularien Überprüft ob die Studie gemäß der Prüfplanvorgaben durchgeführt wird Schützt den Patienten Sichert die Datenqualität Auswahl und Qualifikation der Monitore (5.18.2) Die Monitore sollten vom Sponsor benannt werden. Die Monitore sollten angemessen ausgebildet sein und die notwendigen wissenschaftlichen und/oder klinischen Kenntnisse haben, die zum korrekten Monitoring der klinischen Prüfung erforderlich sind. Die Qualifikationen eines Monitors sollten dokumentiert sein. Monitore sollten umfassend mit dem/den Prüfpräparat(en), dem Prüfplan, der schriftlichen Einwilligungserklärung sowie allen weiteren schriftlichen Informationen, die den Prüfungsteilnehmern auszuhändigen sind, den SOPs des Sponsors, GCP sowie den geltenden gesetzlichen Bestimmungen vertraut sein.

12 12 Monitoring/Umfang Monitoring Pläne (ICH-GCP ) Sicherstellung einer angemessenen Überwachung Sponsor legt Art und Umfang des Monitorings fest Originaldatenabgleich (Source Data Verification; m (i)) Überprüfung der CRFs auf Korrektheit, Vollständigkeit, Plausibilität Überprüfung SUE* (Meldung, Vollständigkeit, Fristen) Dokumentation und Mängel (ICH-GCP ) Site Visit Log Schriftlicher Bericht (für Sponsor) To Do Liste (für Zentrum); Maßnahmenverfolgung *SUE Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse

13 13 Definition Audit (ICH-GCP 1.6) Eine systematische und unabhängige Überprüfung der mit der klinischen Prüfung in Zusammenhang stehenden Aktivitäten und Dokumente zur Feststellung, ob die überprüften studienbezogenen Aktivitäten gemäß Prüfplan, den Standardarbeitsanweisungen (SOP) des Sponsors, der Guten Klinischen Praxis sowie den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt wurden und ob die Daten gemäß dieser Anforderungen dokumentiert, ausgewertet und korrekt berichtet wurden.

14 14 Falls bzw. wenn Sponsoren Audits als Teil eines etablierten Qualitätssicherungssystems durchführen, sollten sie folgendes berücksichtigen: Auditor (DIN EN ISO 19011:2002) Person mit der Qualifikation, ein Audit durchzuführen. Auswahl und Qualifikation der Auditoren (ICH- GCP ) a) Der Sponsor sollte zur Durchführung von Audits Personen benennen, die von den klinischen Prüfungen und den daran beteiligten Funktionseinheiten (Systemen) unabhängig sind. b) Der Sponsor sollte sicherstellen, dass die Auditoren aufgrund ihrer Ausbildung und Erfahrung zur ordnungsgemäßen Durchführung von Audits qualifiziert sind. Die Qualifikation eines Auditors sollte dokumentiert sein.

15 15 Zweck eines Audits (ICH-GCP ) Zweck eines Audits durch den Sponsor, das unabhängig und getrennt vom routinemäßigen Monitoring oder anderen Qualitätskontrollmaßnahmen ist, sollte es sein, die Durchführung der klinischen Prüfung sowie die Einhaltung des Prüfplans, von SOPs, von GCP und von den geltenden gesetzlichen Bestimmungen zu beurteilen. Identifizierung von WAS IST FALSCH (nicht, wer ist/macht falsch) Audits werden durchgeführt, um herauszufinden, welcher/welche Prozess/e zum vorliegenden Ergebnis geführt haben und nicht um das Ergebnis zu kritisieren.

16 16 Ein Audit ist zweckmäßig: als ein Routinebestandteil des Qualitätssicherungsprogramms des Sponsors; um die Effektivität der Monitoringaktivitäten zu beurteilen; beim Auftreten von mehrfachen Abweichungen vom Prüfplan oder bei dem Verdacht des Betrugs; um eine Prüfstelle prüfbereit zu machen, d. h. die Prüfstelle für eine mögliche reguläre Inspektion vorzubereiten; wenn es von der Aufsichtsbehörde angefordert oder empfohlen wird. auf Veranlassung des Sponsors durch (vom Studienteam) unabhängige und dazu qualifizierte Personen Erkennen systematischer Fehlerquellen und ursachen Maßnahmen zu ihrer Beseitigung nicht kontinuierlich

17 17 Auditierung von Einrichtungen/Instituten Prüfstellenaudit Sponsoraudit Auditierung von Dritten (z.b. CRO, Biostatistik) auch Systeme wie Datenmanagement, Labor, etc. Auditarten Systemaudit (bzw. Verfahrens-/Prozessaudit) Produktaudit (klinische Prüfung betreffend: z.b. klinische Prüfung, Prüfplan, ISF/TMF etc.) Überprüfung bei Sponsor: Dokumentation (Trial Master File), Datenbank und -management, Arbeitsprozesse, Labor, etc. Prüfstelle: Dokumentation (Investigator Site File), Arbeitsprozesse (SOPs), Labor, Umgang mit dem Prüfprodukt etc.

18 18 Grober Ablaufplan eines Audits Veranlassung des Audits (in Absprache) Prüfung der Dokumentation (auch PZ) Vorbereitung auf die Audittätigkeiten vor Ort (auch PZ) Audittätigkeiten vor Ort Abschluss des Audits (Erstellung, Genehmigung und Verteilung des Auditberichts) Durchführung von Auditmaßnahmen corrective actions/preventive actions (PZ) Ggf. Auditzertifikat Ggf. Re-Auditierung Die auditierte Organisation sollte den Auditauftraggeber hinsichtlich des Standes der Umsetzung von Auditmaßnahmen auf dem Laufenden halten. Der Abschluss und die Wirksamkeit der Korrekturmaßnahmen sollten verifiziert werden. Diese Verifizierung kann Bestandteil eines nachfolgenden Audits sein. [ ] (DIN EN ISO 19011:2002)

19 19 Definition Inspektion (ICH-GCP 1.29) Die Durchführung einer offiziellen, behördlichen Überprüfung der Dokumente, Einrichtungen, Aufzeichnungen und aller anderen Ressourcen, die die zuständigen Behörden als mit der klinischen Prüfung in Zusammenhang stehend erachten und die sich im Prüfzentrum, in den Einrichtungen des Sponsors und/oder der CRO oder in anderen Einrichtungen befinden, die von der zuständigen Behörde als beteiligt angesehen werden. Definition Inspektion (GCP-V) Inspektion ist die von der zuständigen Behörde oder der BOB durchgeführte Überprüfung von Räumlichkeiten, Ausrüstungen, Unterlagen, Aufzeichnungen, Qualitätssicherungssystemen und sonstigen nach Beurteilung der Behörde relevanten Ressourcen, die sich in der Prüfstelle, Sponsor- oder CRO-Einrichtung(en), Laboratorien, Herstellungsstätten von Prüfpräparaten oder sonstigen Einrichtungen befinden ZIEL Überprüfung der Einhaltung von GCP, GMP oder der Übereinstimmung mit den Angaben der Antragsunterlagen

20 20 Inspektionen werden durchgeführt auf Initiative der Behörden Landesbehörden: Schutz der Teilnehmer bei laufenden klinischen Prüfungen Studien BOB (Bundesoberbehörde): Produkt-bezogene Inspektionen retrospektiv EMA bei Sponsoren/Einrichtungen des Sponsors, Prüfzentren, CROs, beteiligten Laboratorien, am Ort der Rekonstitution der Prüfmedikation, am Produktionsort der Prüfmedikation, in sonstigen Einrichtungen Inspektionen erfolgen meist in laufenden klinischen Prüfungen routinemäßig oder anlassbezogen (vorwiegend) Ziele Schutz der Patienten/Probanden durch a) Überprüfung der Übereinstimmung mit den nationalen Rechtsvorschriften b) stichprobenweise Originaldatenprüfung

21 21 Anlässe, die zu einer Inspektion führen können Schwerwiegende GCP-Verstöße durch Sponsor oder Prüfarzt (in der Vergangenheit) bekannt Ergebnisse mehrerer Studien oder Prüfzentren widersprechen sich signifikant Kein Zentrallabor bei analytisch anspruchsvollen primären Zielparametern Zweifel hinsichtlich der eingeschlossenen Patientenpopulation der Einhaltung des Prüfplans a) Randomisierung oder Verblindung b) Ein- und Ausschlusskriterien c) Behandlungsregime d) Begleitmedikation der Erfassung und Auswertung von SAE, AE der Einhaltung der rechtlichen Rahmenbedingungen, z.b. bezüglich des Patientenschutzes (Information, Einwilligung, Versicherung, ) Viele Amendments in kurzer Zeit

22 22 Studienrelevante Dokumentation Nachweis der Erfüllung der Grundlegenden Anforderungen (GCP) Genehmigung/zustimmende Bewertung Anzeige zuständige Behörde und BOB Risiko-Nutzen-Abwägung Verträge/Finanzierung zwischen Sponsor und Prüfzentrum und Dritten Qualifikation der Prüfer und sonstiger Personen Patientenaufklärung und einwilligung Beschreibung der Verfahren zur Dokumentation, Bewertung und Meldung von SAE an die zuständige BOB (SAE-Manual) Prüfplan und Amendments Prüfbögen; ggf. Audittrail Randomisierung Investigator s Brochure Monitoring Manual Versicherung Drug Accountability und weitere

23 23 Bewertung der Feststellungen Bewertet wird der Einfluss der Findings auf Rechte, Sicherheit oder Wohlergehen der Studienteilnehmer und/oder die Qualität und Integrität der Daten Geringfügiger/Sonstiger Mangel (minor) kein negativer Einfluss, aber entgegen der erwarteten Praxis einer Verbesserung ist erforderlich; aber: viele sonstige Beanstandungen können auf eine schlechte Qualität der klinischen Prüfung hinweisen und mit einem schwerwiegenden Mangel und dessen Konsequenzen gleichgestellt werden Schwerwiegender Mangel (major) Negativer Einfluss ist vorstellbar (erhebliche Defizite und direkte GCP-Verstöße) Ablehnung der Daten oder rechtliche Schritte möglich; auch zahlreiche sonstige Beanstandungen können einen schwerwiegenden Mangel darstellen Kritischer Mangel (critical) Negativer Einfluss ist gegeben Ablehnung der Daten und/oder rechtliche Schritte

24 24 Häufige Findings Prüfplan nicht eingehalten, z.b. Ein- und Ausschlusskriterien verletzt, Verblindung wird unterlaufen, Zeitfenster für Visiten, fehlende Zwischenauswertung, kein DSMB initiiert Aufklärung und Einwilligung nicht gemäß (gesetzlicher) Vorgaben z.b. falsche Version, Datum nicht eigenhändig, unterschiedliche Daten, Nicht-Vorhandensein Dokumentation zu Patienten unzulänglich Nachvollziehbarkeit nicht gegeben (Diskrepanzen: SD CRF) Dokumentation zu Prüfpräparat unzulänglich, z.b. Verwendung des Präparats für Nicht-Studienpatienten, keine Drug-Accountability Meldeverpflichtungen von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen nicht eingehalten Gesetzesverstoß; möglicherweise Gefährdung der Sicherheit Delegation von Aufgaben nicht dokumentiert oder unzulänglich Studiendurchführung nicht gemäß Prüfplan, Sicherheit fraglich Leitung durch Prüfer nicht angemessen, z.b. fehlende Berichtslinien

25 25 POSITIV DO S Gute Organisation Kooperation Offenheit Professionalität, Freundlichkeit, Höflichkeit Inspektor zu jeder Zeit begleiten ehrlich, direkt und einfach antworten Informationen und Dokumente so schnell und effizient wie möglich zur Verfügung stellen Zwei Kopien von allen Unterlagen anfertigen (Referenz und Ausgehändigtes) alle mit Kopie kennzeichnen Log mit allen kopierten und ausgehändigten Unterlagen für den Inspektor/die Inspektoren führen Respektieren, wenn Inspektoren für eine gewisse Zeit allein bleiben wollen, z. B. Um angeforderte Unterlagen zu sichten Um sich für das Abschlussgespräch vorzubereiten

26 26 DONT S Mangelnde Kooperation Zeitverzögerungen ungeeignete Arbeitsbedingungen fehlende Unterlagen/ Materialien Mangel an Interesse ungezielte Diskussionen Beschuldigungen (Personen und Prozesse) Keine Herausgabe von nichtangeforderten Informationen oder Dokumenten Nicht antworten, wenn man nicht die korrekte Person ist Keine Vermutungen äußern

27 27 FAZIT Der Sponsor muss ein Qualitäts-Managementsystem einrichten und aufrecht erhalten schriftliche SOPs, QM-Handbuch Training (SOPs, Klinische Prüfung, GCP, Gesetze) Im-Prozess Qualitätskontrollen Qualitätslenkung (Fehlerbehebung und Vorbeugemaßnahmen) schriftliche Vereinbarungen mit allen Parteien, die in einer klinischen Prüfung involviert sind Sicherstellung der Qualifizierung von Prüfer, Prüfgruppe und Prüfstelle Überwachung der finanziellen Mittel Einreichung und Berichten gegenüber Behörden (Abschlussbericht) Information zur Sicherheit und Sicherheitsbewertung, Meldung von SAEs Monitoring mit den Zielen: Schutz des Studienteilnehmers, Datenintegrität, Studiendurchführung entsprechend Prüfplan, GCP und gesetzliche Vorgaben Audits Archivierung

28 28 FAZIT Delegation von mit der Prüfung verbundenen Funktionen und Verantwortlichkeiten möglich Schriftliche Festlegungen für die von der externen Organisation übernommenen prüfungsbezogenen Aufgaben oder Funktionen Sicherstellung, dass Verfahrensanweisungen in der externen Organisation vorhanden sind und eingehalten werden Letztendlich liegt die Verantwortung für die Qualität und Glaubwürdigkeit der Prüfungsdaten stets beim Sponsor * Überwachung ist zwingend erforderlich! * ICH-GCP 5.2.1

29 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit 29

30 30 Quellen AMG GCP-V ICH-GCP DIN EN ISO 9000:2005 DIN EN ISO 19011:2002 FORUM-Seminar-Unterlagen Audits und Inspektionen in klinischen Prüfungen FORUM-Seminar-Unterlagen 4-tägiger Intensivlehrgang zum Quality Specialist in der klinischen Forschung