Etablierung und Aufrechterhaltung eines Qualitätsmanagementsystems

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1 1 Etablierung und Aufrechterhaltung eines Qualitätsmanagementsystems Klinische Studienzentrale (CSC UMMD ) Juliane Thapa

2 2 Inhaltsverzeichnis 2. Standard Operating Procedures (SOP) 4. Audits und Inspektionen 5. FAZIT: Qualitätsmanagement

3 3 Qualitätsmanagement Die aufeinander abgestimmten Aktivitäten zur Steuerung und Kontrolle einer Organisation in Bezug auf Qualität (ISO 9000:2005) Qualitätssicherung Alle geplanten und systematischen Maßnahmen, die implementiert sind und sicherstellen sollen, dass die klinische Prüfung gemäß der Guten Klinischen Praxis (GCP) und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt wird und dass die Daten entsprechend erhoben, dokumentiert (aufgezeichnet) und berichtet werden. (Glossar ICH GCP 1.46) Der Teil des Qualitätsmanagements der darauf fokussiert ist, Vertrauen darauf zu erbringen, dass die Qualitätsanforderungen erfüllt werden (ISO 9000:2005) Qualitätskontrolle Arbeitstechniken und Aktivitäten, die innerhalb des Systems der Qualitätssicherung eingesetzt werden, um nachzuweisen, dass die Anforderungen an die Qualität der prüfungsbezogenen Aktivitäten erfüllt wurden. (Glossar ICH GCP 1.47) Der Teil des Qualitätsmanagements, der darauf fokussiert ist, Qualitätsanforderungen zu erfüllen (ISO 9000:2005)

4 4 Qualitätsmanagementsystem Sämtliche wesentliche Faktoren, um Qualität zu gewährleisten Personal Ausbildung, Training (Schulung, Fortbildung) Ausstattung SOPs In-Prozess Qualitätskontrolle Qualitätssicherung Qualitätsverbesserung PDCA-Zirkel

5 5 SOPs Wozu? Festlegung von Arbeitsprozessen in einem Arbeitsbereich Erleichterung bei Einarbeitung von neuem Personal Nachschlagewerk bzw. Leitlinie Dynamischer Prozess (Änderungen in Prozessen) Einhaltung der Verantwortlichkeiten als Sponsor von klinischen Prüfungen nach MPG (Kap. 8.1 ISO 14155) Zertifizierung nach DIN EN ISO 9001:2008

6 6 allgemeine SOPs und PZ-SOPs Übersicht SOP-Module Kürzel SOP-Module AE BI ET GE MO PP QS SD SP VG Module Adverse Event (Unerwünschte Ereignisse) Biometrie (IBMI) Ethische und regulatorische Belange Generelle Verfahrensweisen Monitoring Prüfpräparate Qualitätssicherung Studiendurchführung Studienplanung Vertragsgestaltung

7 7 Link zu SOPs auf website CSC trale/arbeitsgrundlagen/sops+f%c3%bcr+ummd-p html

8 Aufbau SOP 8 Deckblatt: Name SOP, SOP-Modul, Version, Autor/Reviewer/Freigeber Ziel: Standardisierung Hintergrund: Themenbezogen (z.b. juristisch, Regularien) Prozesse: Darstellung der Prozessschritte Referenzen: Europäische Richtlinien, Normen, Guidelines (z.b. ICH-GCP, GxP), GCP-V, AMG, MPG, MPKPV, MPSV, RöV, StrSchV, etc. Querverweise: SOPs Anlagen: A1-An Änderungen (Formular): Versionierung und trail

9 9 Wesentlicher Grundsatz nach DIN EN ISO Es müssen Standard Operating Procedures (SOPs) für alle Tätigkeiten im Rahmen der klinischen Prüfungen von Medizinprodukten vorliegen Fehlen einer SOP verstößt gegen Norm-Anforderungen Qualitätssicherung und die Grundsätze der Qualitätskontrolle müssen für die Prozesse der klinischen Prüfung Anwendung finden. Der Sponsor muss a) schriftliche klinische Qualitätssicherungsverfahren einrichten und aufrecht erhalten, um sicherzustellen, dass die klinische Prüfung geplant, durchgeführt und überwacht wird und dass Daten erzeugt, dokumentiert, aufgezeichnet und berichtet werden in Übereinstimmung mit dieser Internationalen Norm, dem CIP, allen folgenden Änderungen dazu und allen sonstigen anwendbaren Normen und gesetzlichen Anforderungen, * * 8.1 DIN EN ISO 14155

10 10 Überwachung (3.29) Vorgang der Überwachung des Fortschritts einer klinischen Prüfung um sicherzustellen, dass diese in Übereinstimmung mit dem CIP, schriftlichen Arbeitsanweisungen, dieser Internationalen Norm und den anwendbaren gesetzlichen Anforderungen durchgeführt, dokumentiert und berichtet wird. unabhängig kontinuierlich

11 11 Klinischer Monitor (8.2.4) Eine vom Sponsor bestimmte Person, die für die Bewertung der Einhaltung des klinischen Prüfplans durch den Prüfer und für die Überprüfung der Quelldaten verantwortlich ist. Element der Qualitätskontrolle Unterstützt das Prüfzentrum bei der Durchführung der Studie gemäß aller geltenden Regularien Überprüft ob die Studie gemäß der Prüfplanvorgaben durchgeführt wird Schützt den Patienten Sichert die Datenqualität Qualifikation des Monitors ( ) Naturwissenschaftliche, medizinische oder technische Ausbildung Kenntnisse a) des/der Prüfprodukts/Prüfprodukte b) von regulatorischen Anforderungen c) der die Prüfung betreffenden Dokumentation d) aller für die Qualitätssicherung notwendigen Maßnahmen

12 12 Regelmäßiger Monitorbesuch ( ) Überprüfung der Vollständigkeit der Studiendokumente Originaldatenabgleich (Source Data Verification) Überprüfung der CRFs auf Korrektheit, Vollständigkeit, Plausibilität Überprüfung SUE* (Meldung, Vollständigkeit, Fristen) Dokumentation Schriftlicher Bericht (für Sponsor) To Do Liste (für Zentrum) *SUE Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse

13 13 Definition Audit (3.3 ISO 14155) Systematische, unabhängige Überprüfung der mit der klinischen Prüfung in Zusammenhang stehenden Aktivitäten und Dokumente um festzustellen, ob die Aktivitäten im Zusammenhang mit der klinischen Prüfung entsprechend dem klinischen Prüfplan durchgeführt und ob die Daten entsprechend dem klinischen Prüfplan, den Standardarbeitsanweisungen (SOP), dieser Internationalen Norm sowie den geltenden gesetzlichen Anforderungen dokumentiert, ausgewertet und korrekt berichtet wurden. Auditierung (6.11 ISO 14155) Audits dürfen vom Sponsor oder einem vom Sponsor benannten Dritten, durchgeführt werden, um die Übereinstimmung der Durchführung der klinischen Prüfung mit dem CIP, schriftlichen Anweisungen, dieser Internationalen Norm und den geltenden gesetzlichen Anforderungen zu bewerten. Diese Audits dürfen alle beteiligten Parteien, Systeme und Einrichtungen einschließen und sind unabhängig und getrennt vom routinemäßigen Monitoring oder Qualitätskontrollen.

14 14 Auditor (DIN EN ISO 19011:2002) Person mit der Qualifikation, ein Audit durchzuführen. Ein Audit ist zweckmäßig (DIN EN ISO 14155, 6.11): als ein Routinebestandteil des Qualitätssicherungsprogramms des Sponsors; um die Effektivität der Monitoringaktivitäten zu beurteilen; beim Auftreten von mehrfachen Abweichungen vom CIP oder bei dem Verdacht des Betrugs; um einen Prüfort prüfbereit zu machen, d. h. den Prüfort für eine mögliche reguläre Inspektion vorzubereiten; wenn es von der Aufsichtsbehörde angefordert oder empfohlen wird. auf Veranlassung des Sponsors durch (vom Studienteam) unabhängige und dazu qualifizierte Personen Erkennen systematischer Fehlerquellen und ursachen Maßnahmen zu ihrer Beseitigung nicht kontinuierlich nicht kontinuierlich

15 15 Grober Ablaufplan eines Audits Veranlassung des Audits (in Absprache) Prüfung der Dokumentation (auch PZ) Vorbereitung auf die Audittätigkeiten vor Ort (auch PZ) Audittätigkeiten vor Ort Abschluss des Audits (Erstellung, Genehmigung und Verteilung des Auditberichts) Durchführung von Auditmaßnahmen corrective actions/preventive actions (PZ) Ggf. Auditzertifikat Ggf. Re-Auditierung Die auditierte Organisation sollte den Auditauftraggeber hinsichtlich des Standes der Umsetzung von Auditmaßnahmen auf dem Laufenden halten. Der Abschluss und die Wirksamkeit der Korrekturmaßnahmen sollten verifiziert werden. Diese Verifizierung kann Bestandteil eines nachfolgenden Audits sein. [ ] (DIN EN ISO 19011:2002)

16 16 Zweck eines Audits Identifizierung von WAS IST FALSCH (nicht, wer ist/macht falsch) Audits werden durchgeführt, um herauszufinden, welcher/welche Prozess/e zum vorliegenden Ergebnis geführt haben und nicht um das Ergebnis zu kritisieren. Auditierung von Einrichtungen/Instituten Prüfstellenaudit Sponsoraudit Auditierung von Dritten (z.b. CRO, Bistatistik) auch Systeme wie Datenmanagement, Labor, etc. Auditarten Systemaudit (bzw. Verfahrens-/Prozessaudit) Produktaudit (klinische Prüfung betreffend: z.b. klinische Prüfung, Prüfplan, ISF/TMF etc.)

17 17 Definition Inspektion Inspektionen sind dem Audit analoge Überprüfungen durch zuständige Behörden und werden durchgeführt: auf Initiative der Behörden Landesbehörden: Schutz der Teilnehmer bei laufenden klinischen Prüfungen Studien BOB (Bundesoberbehörde): Produkt-bezogene Inspektionen retrospektiv bei Sponsoren, Prüfzentren, CROs, Laboren etc. Überprüfung bei Sponsor: Dokumentation (Trial Master File), Datenbank und - management, Arbeitsprozesse, Labor, etc. Prüfstelle: Dokumentation (Investigator Site File), Arbeitsprozesse (SOPs), Labor, Umgang mit dem Prüfprodukt etc.

18 18 Studienrelevante Dokumentation Nachweis der Erfüllung der Grundlegenden Anforderungen Informationen zur sicheren Anwendung des MP Risikoanalyse und bewertung Risiko-Nutzen-Abwägung Verträge/Finanzierung zwischen Sponsor und Prüfzentrum Qualifikation der Prüfer und sonstiger Personen Patientenaufklärung und einwilligung Beschreibung der Verfahren zur Dokumentation, Bewertung und Meldung von SUE an die zuständige BOB (SAE-Manual) Prüfplan Prüfbögen Handbuch des klinischen Prüfers Monitoring Manual und weitere

19 19 Bewertung der Feststellungen Bewertet wird der Einfluss der Findings auf Rechte, Sicherheit oder Wohlergehen der Studienteilnehmer und/oder die Qualität und Integrität der Daten Geringfügige Feststellung (minor) kein negativer Einfluss, aber entgegen der erwarteten Praxis Schwerwiegende Feststellung (major) Negativer Einfluss ist vorstellbar Kritische Feststellung (critical) Negativer Einfluss ist gegeben

20 20 Häufige Findings Prüfplan nicht eingehalten, z.b. Ein- und Ausschlusskriterien verletzt, Verblindung wird unterlaufen, Zeitfenster für Visiten, fehlende Zwischenauswertung, kein DSMB initiiert Aufklärung und Einwilligung nicht gemäß (gesetzlicher) Vorgaben z.b. falsche Version, Datum nicht eigenhändig, unterschiedliche Daten, Nicht-Vorhandensein Dokumentation zu Patienten unzulänglich Nachvollziehbarkeit nicht gegeben Dokumentation zu Prüfprodukt unzulänglich, z.b. Verwendung des Produkts für Nicht-Studienpatienten Meldeverpflichtungen von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen nicht eingehalten Gesetzesverstoß; möglicherweise Gefährdung der Sicherheit Delegation von Aufgaben nicht dokumentiert oder unzulänglich Studiendurchführung nicht gemäß Prüfplan, Sicherheit fraglich Leitung durch den Hauptprüfer nicht angemessen, z.b. fehlende Berichtslinien

21 21 FAZIT Der Sponsor muss ein Qualitäts-Managementsystem einrichten und aufrecht erhalten schriftliche SOPs, QM-Handbuch Training (SOPs, Klinische Prüfung, GCP, Gesetze) Im-Prozess Qualitätskontrollen Qualitätslenkung (Fehlerbehebung und Vorbeugemaßnahmen) schriftliche Vereinbarungen mit allen Parteien, die in einer klinischen Prüfung involviert sind Sicherstellung der Qualifizierung von Prüfer, Prüfgruppe und Prüfort Überwachung der finanziellen Mittel Einreichung und Berichten gegenüber Behörden (Abschlussbericht) Information zur Sicherheit und Sicherheitsbewertung, Meldung von SUEs Monitoring mit den Zielen: Schutz des Studienteilnehmers, Datenintegrität, Studiendurchführung entsprechend Prüfplan, GCP und gesetzliche Vorgaben Audits Archivierung

22 22 FAZIT Delegation von mit der Prüfung verbundenen Funktionen und Verantwortlichkeiten möglich Schriftliche Festlegungen für die von der externen Organisation übernommenen prüfungsbezogenen Aufgaben oder Funktionen Sicherstellung, dass Verfahrensanweisungen in der externen Organisation vorhanden sind und eingehalten werden Die letzte Verantwortung für die Qualität und Vollständigkeit der klinischen Prüfdaten muss jedoch beim Sponsor liegen. Überwachung ist zwingend erforderlich!

23 23 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

24 24 Quellen MPG MPKPV DIN EN ISO 14155:2011 DIN EN ISO 9000:2005 DIN EN ISO 19011:2002 Dr. med. Kori-Lindner, C. : Medizinprodukte in klinischen Prüfungen Parallelen zu Arzneimittelstudien TMF Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e. V.: Durchführung einer klinischen Studie Dr. Kusche, W.: Quality Assurance in Clinical Research