Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms in Bayern: Welche Substanz? Welche Sequenz? Lehrtext

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1 Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms in Bayern: Welche Substanz? Welche Sequenz? Lehrtext

2 Inhalt 1. Hintergrund 3 2. Methodik und Erfassung der Daten 5 3. Erstlinien-Medikation Vergleich der zielgerichteten Wirkstoffe Sunitinib, Pazopanib und Bevacizumab Klinische Studien Erstlinien-Therapie Diskussion Erstlinien-Therapie Zweitlinien-Medikation Vergleich der zielgerichteten Wirkstoffe - Everolimus und Axitinib Klinische Studien Zweitlinien-Therapie Diskussion Zweitlinien-Therapie Zusammenfassung Literaturverzeichnis 15 Hinweis: Wenn aus Gründen der Lesbarkeit die männliche Form eines Wortes genutzt wird ( der Patient ), ist selbstverständlich auch die weibliche Form ( die Patientin ) gemeint. 2

3 1. Hintergrund Die medikamentöse Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mrcc) hat sich in den letzten Jahren grundlegend geändert. Noch vor wenigen Jahren galt die Immuntherapie mit Interferon-α (IFN-α) oder Interleukin-2 (IL-2) als Standardtherapie. Durch ein besseres Verständnis der molekularen Vorgänge bei der Tumorentstehung und Tumorausbreitung wurden zielgerichtete Substanzen entwickelt und der Einsatz der Zytokine als langjähriges Mittel der ersten Wahl rückte in den Hintergrund. Seit 2006 haben sieben zielgerichtete Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib und Axitinib, die mtor-inhibitoren (mammalian Target of Rapamycin) Everolimus und Temsirolimus und ein monoklonaler Antikörper Bevacizumab ihre Wirksamkeit in der Erst- und Zweitlinien-Therapie demonstriert. Tabelle 1 gibt einen Überblick über den Zulassungsstatus der einzelnen zielgerichteten Wirkstoffe beim mrcc. Anwendungsgebiete zugelassener zielgerichteter Wirkstoffe beim mrcc Wirkstoff Axitinib Everolimus Pazopanib Sorafenib Anwendungsgebiet Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom bei erwachsenen Patienten nach Versagen von vorangegangener Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin [1] In Kombination mit Interferon-alfa-2a zur Erstlinien-Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Nierenzellkarzinom [2] Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen es während oder nach einer gegen VEGF gerichteten Therapie zu einer Krankheitsprogression kommt [3] Erstlinien-Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und Behandlung von Patienten, die vorher eine Therapie ihrer fortgeschrittenen Erkrankung mit Zytokinen erhalten haben [4] Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen eine vorherige Interferon-alfa- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die für solch eine Therapie nicht geeignet sind [5] Sunitinib Behandlung fortgeschrittener/metastasierter Nierenzellkarzinome bei Erwachsenen [6] Bevacizumab Temsirolimus Tabelle 1 Erstlinien-Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms, bei erwachsenen Patienten, die mindestens drei von sechs prognostischen Risikofaktoren aufweisen [7] Quelle: Zusammenstellung KVB 3

4 Nachdem jahrzehntelang kaum therapeutische Fortschritte erzielt worden sind, stehen nun mehrere neue molekulare Therapieoptionen zur Verfügung. Im Praxisalltag stellt sich die Frage nach der Wirkstoffauswahl in der Erst- und Zweitlinien-Therapie sowie nach der optimalen Therapiesequenz. Ein potentieller Therapiealgorithmus entsprechend den Leitlinien der ESMO (European Society for Medical Oncology) [8] und der EAU (European Association of Urology) [9] ist in Tabelle 2 aufgeführt. Therapiealgorithmus beim mrcc RCC Typ Progressionsgruppe* Erstlinie Zweitlinie Drittlinie klarzelliges niedriges Risiko mittleres Risiko Sunitinib IFN-α + Bevacizumab nach VEGFR: Everolimus nach VEGFR: Everolimus Pazopanib bei ausgewählten Patienten: Axitinib Sorafenib nach Zytokinen: nach mtor: Sorafenib IFN-α Sorafenib hoch dosiertes IL-2 Axitinib Sorafenib Pazopanib hohes Risiko Temsirolimus nicht-klarzelliges niedriges Risiko mittleres Risiko hohes Risiko keine Standardtherapie empfohlen (Option: Temsirolimus, Sunitinib, Sorafenib, Everolimus) *Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) Risikofaktoren: niedriges Hämoglobin (< Normwert) erhöhtes korrigiertes Calcium (> 10mg/dl) erhöhte Laktatdehydrogenase (> 1,5-facher Normwert) schlechter Performance-Status (Karnofsky < 80 Prozent) Zeit von der Erstdiagnose bis zur Behandlung < ein Jahr MSKCC-Risikogruppen zur Abschätzung des Progressionsrisikos niedriges Risiko = 0 Risikofaktoren mittleres Risiko = ein oder zwei Risikofaktoren hohes Risiko = drei bis fünf Risikofaktoren Tabelle 2 Quelle: Zusammenstellung KVB 4

5 2. Methodik und Erfassung der Daten Methodisch wurden zunächst die Patienten, die mit dem ICD- 10-Schlüssel C64 (bösartige Neubildung der Niere ausgenommen Nierenbecken) im vierten Quartal 2013 codiert wurden, betrachtet. Davon erhielten in Bayern insgesamt 446 Patienten eine Arzneimitteltherapie, wobei Verordnungen aller niedergelassenen Ärzte in Bayern unterschiedlicher Fachgruppen berücksichtigt wurden. Von diesen erhielten 74 Patienten zum ersten Mal in dem betreffenden Quartal eine Arzneimitteltherapie für ihre Tumorerkrankung. Für die restlichen 372 Patienten wurde die vorausgegangene Therapie für sechs Quartale bis zum zweiten Quartal 2012 ermittelt, sodass die Arzneimitteltherapie von sieben Quartalen betrachtet worden ist. Verordnungen aus dem stationären Bereich und im Rahmen von Studien konnten wegen fehlender Daten nicht berücksichtigt werden. Anhand der Anzahl der Medikationsumstellungen wurde die Therapielinie der Patienten ermittelt. Im vierten Quartal 2013 waren 325 Patienten in der Erstlinie einschließlich der 74 Patienten mit Therapiebeginn im vierten Quartal Das heißt, diese Patienten hatten seit dem Ausgangsquartal 2/2012 keine Umstellung von ihrem zuerst eingenommenen Wirkstoff auf einen anderen Wirkstoff. 88 Patienten hatten in den untersuchten sieben Quartalen eine Umstellung erhalten und waren somit in der Zweitlinie. 26 Patienten befanden sich Ende 2013 in der Drittlinie und sieben Patienten in einer späteren Linie [10]. Patienten mit mrcc in Bayern mit Arzneimitteltherapie im vierten Quartal 2013 [10] 446 Patienten mit mrcc in Quartal 4/ Patienten in der Erstlinie keine Therapieumstellung seit dem Quartal 2/2012 (74 Patienten mit Therapiebeginn im Quartal 4/2013) 88 Patienten in der Zweitlinie eine Therapieumstellung seit dem Quartal 2/ Patienten in der Drittlinie zwei Therapieumstellungen seit dem Quartal 2/2013 Sieben Patienten in späterer Therapielinie mehr als zwei Therapieumstellungen seit dem Quartal 2/2013 Abbildung 1 Quelle: KVB 5

6 3. Erstlinien-Medikation Für die Erstlinien-Therapie sind Sunitinib, Pazopanib, Bevacizumab in Kombination mit Interferon alfa-2a, Zytokine (IFN-α und IL-2) und Temsirolimus zugelassen. Wie wird in Bayern die Therapie gestartet? Die meisten Patienten in der Erstlinie erhalten Sunitinib, gefolgt von Pazopanib. Mit diesen beiden Wirkstoffen werden mehr als 73 Prozent der Patienten primär behandelt. Bevacizumab (mit oder ohne IFN-α) und auch die Monotherapie mit Zytokinen spielen eine untergeordnete Rolle. Bei genauerer Betrachtung der 74 Patienten mit Therapiebeginn im vierten Quartal 2013 ist erkennbar, dass zunehmend mehr Patienten auf diese beiden Wirkstoffe eingestellt werden. Nur 23 Patienten werden mit Temsirolimus behandelt, was auf die geringe Fallzahl von Patienten mit prognostisch ungünstigem Risiko beruhen mag. Durch die fehlenden Daten von Krankenhauspatienten und Studienteilnehmern sind womöglich Therapieumstellungen im Beobachtungszeitraum nicht feststellbar, wodurch sich die kleinen Fallzahlen von typischen Zweitlinien-Medikamenten wie Everolimus, Axitinib und Sorafenib hier in der Erstlinie erklären ließe. In Betracht käme daneben ein Off-Label-Einsatz. Die Verordnungsdaten in Bayern decken sich somit überwiegend mit den Empfehlungen der Leitlinien. Patienten mit prognostisch ungünstigem Risiko sollten danach einer Primärtherapie mit Temsirolimus zugeführt werden, während Patienten mit klarzelligem mrcc mit niedrigem oder mittlerem Risiko Sunitinib, Pazopanib oder Bevacizumab plus IFN-α in der Erstlinie erhalten sollen (9; 8). Für das nicht-klarzellige Nierenzellkarzinom ist keine Standardtherapie verfügbar (9; 8) siehe auch Tabelle 2. Es stellt sich also nun die Frage: Was ist der optimale Wirkstoff in der Erstlinie bei mrcc mit niedrigem oder mittlerem Risiko? Welches Arzneimittel erhalten die Patienten in der Erstlinien-Therapie? Angabe der Patientenzahl mit mrcc in Quartal 4/2013 [10] Sunitinib Pazopanib Bevacizumab (mit oder ohne IFN-α) Interferon Monotherapie Temsirolimus Everolimus Axitinib Sorafenib Neueinstellungen in 4/ Abbildung 2 Quelle: KVB 6

7 3.1 Vergleich der zielgerichteten Wirkstoffe Sunitinib, Pazopanib und Bevacizumab Sunitinib, Bevacizumab in Kombination mit Interferon alfa-2a und Pazopanib haben in der Erstlinien-Therapie ihre Wirksamkeit bei einem niedrigen oder mittleren Risiko in Phase-III-Studien gezeigt. Sunitinib und die Kombination Bevacizumab plus IFN-α sind wirksamer als IFN-α allein. Pazopanib war in der Erstlinien-Therapie wirksamer als Placebo. 3.2 Klinische Studien Erstlinien-Therapie Sunitinib hemmt VEGFR-2, PDGFR, FLT-3 und c-kit. In einer Phase-III-Studie mit 750 Patienten mit überwiegend klarzelligem Nierenzellkarzinom wurde Sunitinib 50 mg für 28 Tage, gefolgt von 14 Tage Pause, im Vergleich zur Standardtherapie IFN-α 9x10 6 U/m 2 KOF dreimal pro Woche getestet. 94 Prozent der Studienteilnehmer gehörten zur niedrigen beziehungsweise mittleren Risikogruppe nach MSKCC. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde gegenüber INF-α verlängert (elf gegenüber fünf Monaten, p < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben betrug 114,6 Wochen für Sunitinib und 94,9 Wochen für IFN-α (p = 0,051) (6; 12; 18). Der Unterschied im Gesamtüberleben war möglicherweise wegen des Cross-over-Designs oder zu geringer Power nicht signifikant. Sunitinib ist seit 2006 zur Therapie des mrcc zugelassen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib wurde durch die Ergebnisse einer Expanded Access Studie an 4564 Patienten bestätigt [19]. Aufgrund der langen klinischen Erfahrung mit dieser Substanz und der vorhandenen Datenlage für nachfolgende Therapielinien nach Versagen von Sunitinib, mag es für Viele das ideale Erstlinien-Medikament darstellen. Pazopanib bindet an VEGFR 1-3, PDGFR α und ββ und an c-kit. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde in einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie geprüft, in der 435 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder mrcc entweder 800 mg Pazopanib einmal täglich (n = 290) oder Placebo (n = 145) erhielten. Studienteilnehmer waren entweder nicht vorbehandelt (n = 233) oder hatten eine Vortherapie mit Zytokinen (IL-2 oder IFN-α; n = 202) [4; 13]. Die Studie war ursprünglich auf vorbehandelte Patienten ausgelegt, wurde dann aber nach Einschluss der ersten sieben Patienten aufgrund des rückläufigen Einsatzes von Zytokinen in der Erstlinie auf therapienaive Patienten ausgeweitet [20; 13]. Die Patienten hatten eine klarzellige oder überwiegend klarzellige Histologie und der Großteil hatte entweder ein niedriges (39 Prozent) oder mittleres Progressionsisiko (54 Prozent) [4]. Primäres Ziel der Studie war das PFS, ein sekundärer Endpunkt das Gesamtüberleben (OS). Das mediane PFS war unter Pazopanib signifikant länger (9,2 Monate) als unter Placebo (4,2 Monate; HR = 0,46; 95 % KI 0,34-0,62; p< 0,0001) [13]. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse 22,9 Monate beziehungsweise 20,5 Monate (HR = 0,91; 95 % KI 0,71-1,16; p = 0,224) für Patienten im Pazopanib- beziehungsweise Placebo-Arm [4]. Wirksamkeit von Sunitinib, Pazopanib und Bevacizumab plus IFN-α in Phase-III-Studien Sunitinib Pazopanib Bevacizumab plus IFN-α Patientenpopulation mrcc, keine systemische Vortherapie fortgeschrittenes RCC/mRCC mit oder ohne Zytokin basierter Vortherapie AVOREN (A) und CALGB (C): mrcc, ohne systemische Vortherapie Komparator IFN-α Placebo A: IFN-α plus Placebo C: IFN-α PFS (Monate) Median HR (95 % KI) 11 gegenüber 5 0,42 (0,32 0,54) 9,2 gegenüber 4,2 0,46 (0,34-0,62) A: 10,2 gegenüber 5,4; C: 8,5 gegenüber 5,2 A: 0,63 (0,52-0,75) C: 0,71 (0,61-0,83) OS (Monate) Median HR (95 % KI) 26,4 gegenüber 21,8 0,821 (0,673-1,001) 22,9 gegenüber 20,5 0,91 (0,71-1,16) A: 23,3 gegenüber 21,3 C: 18,3 gegenüber 17,4 A:0,91 (0,76-1,10) C: 0,86 (0,73-1,01) Referenz [11; 12; 6] [13; 4] [14; 15; 16; 17; 2] Tabelle 3 Quelle: Zusammenstellung KVB 7

8 Im Vergleich zu Phase-III-Studien anderer zielgerichteter Moleküle wurde Pazopanib an weniger Patienten in der Erstlinie untersucht nur 233 Patienten hatten keine Vortherapie. Diese Patienten wurden in Regionen rekrutiert, in denen eine Erstlinien- Therapie nicht verfügbar war, sodass die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf Patienten mit Zugang zu einer Erstlinien- Therapie fraglich ist [21]. Aufgrund dieser beiden Tatsachen stellte für einige Pazopanib nur ein Mittel der zweiten Wahl in der Erstlinie dar. Die COMPARAZ-Studie entkräftet diese Bedenken und etablierte den Einsatz von Pazopanib als Erstlinien-Medikament. In dieser Phase-III-Studie mit Patienten mit metastiertem oder lokal fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pazopanib mit Sunitinib in der Erstlinie verglichen. Primärer Endpunkt war die Nichtunterlegenheit im PFS. Zu den sekundären Endpunkten zählten unerwünschte Ereignisse und die Lebensqualität. Das von unabhängigen Gutachtern beurteilte PFS betrug unter Pazopanib 8,4 Monate und unter Sunitinib 9,5 Monate (HR = 1,05; 95 % KI 0,90-1,22). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde erreicht. Pazopanib war somit Sunitinib nicht unterlegen. Unterschiede gab es im Nebenwirkungsprofil zwischen den beiden Wirkstoffen. Unter Pazopanib traten im Vergleich zu Sunitinib einige für die Patienten belastende Nebenwirkungen wie Fatigue (55 Prozent gegenüber 63 Prozent), Hand-Fuß-Syndrom (29 Prozent gegenüber 50 Prozent) und Geschmacksstörungen (26 Prozent gegenüber 36 Prozent) seltener auf. Umgekehrt hatten die Patienten mit Pazopanib ein höheres Risiko für erhöhte Transaminasewerte. Diese Verteilung spiegelt sich auch in den Fragebögen zur Lebensqualität wider, in denen Pazopanib bei den meisten Fragen besser bewertet wurde als Sunitinib [22]. Bevacizumab bindet an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF, den Schlüsselfaktor der Vaskulogenese und Angiogenese. Der Einsatz von Bevacizumab als Erstlinienmedikament in Kombination mit IFN-α wurde in zwei Phase-III-Studien (AVOREN und CALGB90206) gegen die Monotherapie mit IFN-α geprüft. Die AVOREN-Studie konzentrierte sich auf europäische Patienten (n = 649) und war im Gegensatz zur zweiten Studie, die nordamerikanische Patienten (n = 732) einschloss, zusätzlich verblindet. In der AVOREN-Studie waren alle Teilnehmer nephrektomiert und 83 Prozent gehörten zur niedrigen beziehungsweise intermediären Risikogruppe nach MSKCC. Sie erhielten entweder Bevacizumab 10mg/kg alle zwei Wochen plus IFN-α (9 Mio. U dreimal pro Woche) oder nur IFN-α (9 Mio. U dreimal pro Woche) als Erstlinien-Therapie. Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Das PFS wurde als sekundärer Studienendpunkt erfasst. Die Erhöhung des Gesamtüberlebens von 21,3 Monate auf 23,3 Monate unter Bevacizumab war nicht signifikant (HR = 0,91; 95 % KI 0,76-1,10; p = 0,34). Das PFS wurde von 5,4 Monaten in der Kontrollgruppe auf 10,2 Monate in der Bevacizumab-Gruppe verlängert (HR = 0,63; 95 % KI 0,52-0,75; p < 0,0001). Neben den von Zytokinen bekannten grippeartigen Symptomen wurden unter Bevacizumab gehäuft Hypertonien (26 Prozent gegenüber neun Prozent), Proteinurie (18 Prozent gegenüber drei Prozent) und Blutungen (33 Prozent gegenüber neun Prozent) beobachtet [14; 8; 2]. Die CALBG-Studie mit 732 Patienten hatte ein ähnliches Design. 85 Prozent der Patienten waren nephrektomiert. Die PFS unter Bevacizumab war hier kürzer und betrug nur 8,5 Monate gegenüber 5,2 Monate im Kontrollarm (HR 0,71; 95 % KI 0,61-0,83; p < 0,0001). Hinsichtlich des Gesamtüberlebens gab es in beiden Behandlungsarmen keine signifikanten Unterschiede (18,3 Monate mit Bevacizumab/IFN-α gegenüber 17,4 Monate mit IFN-α) [17; 16]. 3.3 Diskussion Erstlinien-Therapie Welchem der drei Wirkstoffe sollte nun in der Erstlinie bei guter sowie mittlerer Prognose nach MSKCC der Vorzug gegeben werden? Sunitinib, Pazopanib und Bevacizumab plus IFN-α sind in Bezug auf das PFS vergleichbar. Man steht hier vor einem Dilemma bei der Wirkstoffwahl. In Hinblick auf die Datenlage, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib zeigt und der langen klinischen Erfahrung, würden Viele Sunitinib als das ideale Erstlinienmedikament wählen. Auch nachfolgende Therapielinien nach Versagen von Sunitinib sind durch Phase-III-Studien gut belegt. Andere sehen die Kombination Bevacizumab mit IFN-α oder Pazopanib als gleichwertige oder optimalere Erstlinien-Medikamente an. Bei Bevacizumab sind die Daten aus Studien nach Therapieversagen limitiert. Phase-III-Studien, die Everolimus oder Axitinib in der Zweitlinie untersuchten, hatten nur 24 und 59 Patienten mit Bevacizumab-Vortherapie eingeschlossen [23; 24; 25]. Pazopanib überzeugte in der COMPARAZ-Studie bei vergleichbarer Wirksamkeit durch eine bessere Verträglichkeit in Vergleich zu Sunitinib. Demgegenüber besteht eine Lücke bezüglich des Einsatzes von nachfolgenden Therapien nach Versagen von Pazopanib. Keine Phase-III-Studie zur Zweitlinie- oder Drittlinien-Therapie schloss Patienten ein, die mit Pazopanib vorbehandelt waren. 8

9 4. Zweitlinien-Medikation Zu den klassischen Vertretern der Zweitlinien-Therapie gehören nach den Leitlinien Everolimus, Axitinib, Sorafenib und Pazopanib [9; 8]. Nach Zytokinversagen sind Sorafenib, Pazopanib und Axitinib für die Zweitlinien-Therapie zugelassen. Für Pazopanib und Sorafenib (Subgruppenanalyse) wurde ein Vorteil gegenüber Placebo beobachtet [13; 26; 27]. Unter Axitinib betrug nach einer Subgruppenanalyse der randomisierten Phase-III-Studie AXIS das PFS zwölf Monate im Vergleich zu 6,6 Monate unter Sorafenib (HR = 0,52; 95 % KI 0,38-0,72; p < 0,0001) [1]. Zwei Phase- III-Studien zeigten die Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus und Axitinib als Zweitlinien-Therapie nach einer Vorbehandlung mit zielgerichteten Substanzen [28; 23; 29; 25]. Während Axitinib nur nach vorangegangener Therapie von Sunitinib (oder einem Zytokin) zugelassen ist, hat Everolimus die Zulassung nach Versagen einer gegen VEGF gerichteten Therapie. Sorafenib wird von der EAU-Leitlinie auch als Zweitlinien-Medikament nach Versagen von TKIs empfohlen, ist aber hierfür nicht zugelassen [9]. Im vierten Quartal 2013 hatten 88 Patienten innerhalb der sieben betrachteten Quartale nur eine Therapieumstellung erhalten und wurden somit der Zweitlinie zugeordnet. 27 Patienten wurden auf Everolimus und 25 auf Axitinib umgestellt. Mit diesen beiden Wirkstoffen werden 59 Prozent der Patienten in der Zweitlinie behandelt. Der hohe Anteil von Patienten mit Sunitinib beziehungsweise Pazopanib, zwei klassischen Erstlinien-Medikamenten, ist vermutlich durch den Austausch untereinander aufgrund des unterschiedlichen Nebenwirkungsprofils zurückzuführen. Sorafenib wird nur bei wenigen Patienten in der Zweitlinie eingesetzt. Aus Tabelle 4 lassen sich die Vortherapien der Patienten entnehmen. Nach Sunitinib, das ja in der Erstlinie in Bayern am häufigsten eingesetzt wird, erhalten die Patienten gleichhäufig Everolimus oder Axitinib. Ein kleinerer Teil wird auf Pazopanib umgestellt. Dies geschieht vermutlich eher aus Verträglichkeitsgründen als aus Therapieversagen (siehe COMPARAZ-Studie). Nach Pazopanib wird am häufigsten Everolimus eingesetzt. Axitinib und Sorafenib sind in dieser Indikation nicht zugelassen und kommen hier nur in Einzelfällen zum Einsatz. Der Wechsel von Pazopanib auf Sunitinib erfolgt vermutlich aus Gründen der Verträglichkeit. Ein möglicher weiterer Grund für den Wechsel auf Sunitinib ist, dass dadurch der spätere Einsatz von Axitinib, das ja nicht nach Versagen von Pazopanib zugelassen ist, ermöglicht wird. Welches Arzneimittel erhalten die Patienten in der Zweitlinien-Therapie? Angabe der Patientenzahl mit mrcc in Quartal 4/2013 [10] Sunitinib Pazopanib Bevacizumab (mit oder ohne IFN-α) Temsirolimus Everolimus Axitinib Sorafenib Abbildung 3 Quelle: KVB 9

10 Welche Wirkstoffe kommen nach Versagen der Erstlinien-Medikation zum Einsatz? [10] Einsatz von Axitinib Bevacizumab Everolimus Interferon Monotherapie Pazopanib Sorafenib Sunitinib Temsirolimus Axitinib Bevacizumab/IFN-α Everolimus nach Versagen von Interferon Monotherapie Pazopanib Sorafenib Sunitinib Temsirolimus Vortherapie unbekannt (nicht Axitinib und nicht Everolimus)* *Bei einigen Patienten ist die Vortherapie nicht ermittelbar, da diese noch im selben Quartal, in dem sie ihre Erstlinien-Medikation erhielten, auf ein zweites Medikament umgestellt wurden beziehungsweise mehrere Wirkstoffe gleichzeitig erhielten. Aufgrund der Vielzahl möglicher Kombinationen beschränkte sich die Analyse der Verordnungsdaten auf folgende fünf Auswertungen, wenn in einem Quartal mehrere Wirkstoffe bei einem Patienten verordnet wurden: Kombination von Bevacizumab mit IFN-α, Kombination von Axitinib mit weiteren Wirkstoffen außer Everolimus, Everolimus mit weiteren Wirkstoffen außer Axitinib, Kombination von Everolimus und Axitinib gegebenenfalls mit weiteren Wirkstoffen oder sonstige Kombinationen. Tabelle 4 Quelle: KVB Axitinib zeigte in der Phase-III-Studie einen Vorteil im PFS gegenüber Sorafenib, somit verwundert es nicht, dass die Patienten mit Sorafenib überwiegend auf Axitinib umgestellt werden. Temsirolimus wird bei Patienten mit ungünstiger Prognose in der Erstlinie empfohlen. Nach Versagen geben die Leitlinien keine klare Aussage zur nachfolgenden Therapie ab. Nach Erstlinien- Therapie mit Temsirolimus erhalten diese Patienten in Bayern überwiegend Sunitinib und Axitinib. In der Zulassungsstudie von Sunitinib waren 23 Patienten mit ungünstiger Prognose nach MSKCC-Kriterien im Verum-Arm eingeschlossen [12]. Diese Patienten hatten jedoch keine medikamentöse Vortherapie erhalten. In der AXIS-Studie war die Fallzahl der Patienten mit Temsirolimus-Vortherapie mit nur 24 Patienten ebenfalls gering [1]. Unter Axitinib betrug das PFS 10,1 Monate im Vergleich zu 5,3 Monate unter Sorafenib (p = 0,1425) [30]. Beide Wirkstoffe sind nicht nach Versagen von Temsirolimus zugelassen. Die nachfolgende Behandlung nach Versagen von Everolimus beziehungsweise Axitinib kann aufgrund des Verzerrungspotentials der fehlenden Studien- und Krankenhausmedikation nicht als klassische Zweitlinien-Therapie betrachtet werden. Die Patienten befinden sich hier vermutlich in späteren Therapielinien und die auf Everolimus beziehungsweise Axitinib folgende Therapie ist eher als individueller Therapieversuch zu werten. Im Beobach- tungszeitraum hatte kein Patient eine Zytokinvortherapie, was den Bedeutungsverlust der Zytokine in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms unterstreicht. Daneben gab es nur zwei Patienten mit einer Bevacizumab-Vortherapie. Nachfolgetherapie war hier Sunitinib. Bei fünf Patienten war die Vortherapie nicht ermittelbar, weil sie in einem Quartal mehrere Wirkstoffe außer Everolimus und Axitinib gleichzeitig oder nacheinander erhalten hatten. Die Verordnungsdaten in Bayern sind somit überwiegend auf die Empfehlungen der Leitlinien zurückführbar. Je nach Vor-therapie werden von diesen unterschiedliche Handlungsempfehlungen gegeben (siehe auch Tabelle 2). Da der Einsatz von Zytokinen als Erstlinien-Therapie in den Hintergrund gerückt ist, wird die Datenlage zu der Therapie nach Vorbehandlung mit zielgerichteten Substanzen im Folgenden betrachtet. 10

11 4.1 Vergleich der zielgerichteten Wirkstoffe Everolimus und Axitinib Wirksamkeit von Everolimus und Axitinib in Phase-III-Studien Everolimus Axitinib Patientenpopulation mrcc, Vortherapie mit VEGFR TKI mrcc mit systemischer Vortherapie Komparator Placebo Sorafenib PFS (Monate) Median HR (95 % KI) OS (Monate) Median HR (95 % KI) 4,9 gegenüber 1,9 0,33 (0,25 0,43) 14,8 gegenüber 14,4 0,87 (0,65-1,17) 6,7 gegenüber 4,7 0,67 (0,54-0,81) 20,1 gegenüber 19,2 0,97 (0,80-1,17) Referenz [28] [29;25] Tabelle 5 Quelle: Zusammenstellung KVB 4.2 Klinische Studien Zweitlinien-Therapie Everolimus ist ein selektiver mtor-inhibitor. Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie RECORD-1 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus an 416 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom im Progress nach Therapie mit Sunitinib oder Sorafenib oder einer Kombinationstherapie aus beiden. Als Vorbehandlung waren auch Bevacizumab und IFN-α erlaubt. Die Patienten erhielten entweder Everolimus 10 mg täglich und best supportive care oder Placebo und best supportive care. Primärer Endpunkt war das PFS. Das Gesamtüberleben wurde als sekundärer Endpunkt erfasst. Patienten im Everolimus-Arm überlebten mit median 4,9 Monate progressionsfrei signifikant länger als Patienten mit Placebo (1,9 Monate; HR 0,33; 95 % KI 0,25-0,43; p < 0,0001) [23]. Das Gesamtüberleben nahm nicht zu (14,8 Monate im Everolimus-Arm gegenüber 14,4 Monate im Placeboarm, p = 0,162) [28] beziehungsweise war schwer zu beurteilen, da Patienten des Placebo-Arms nach Progress eine Open-Label-Behandlung mit Everolimus angeboten wurde. 81 Prozent der Placebo-Patienten wechselten zur unverblindeten Therapie mit Everolimus [3]. Axitinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation und blockt die VEGF Rezeptoren 1-3. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axitinib wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (AXIS) untersucht. Eingeschlossen waren 723 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer vorangegangenen systemischen Therapie (unter anderem Sunitinib, Zytokin, Bevacizumab oder Temsirolimus). Die Patienten erhielten entweder Axitinib oder Sorafenib. Die AXIS-Studie ist somit die erste randomisierte Studie, die eine zielgerichtete Therapie mit einem aktiven Komparator in der Zweitlinie beim Nierenzellkarzinom vergleicht. Sorafenib wurde als Komparator gewählt, weil es zum damaligen Zeitpunkt, in dem die Studie geplant wurde, noch keine Standardtherapie für die Zweitlinie nach TKI-Versagen gab. Der primäre Endpunkt medianes PFS betrug für die Patienten im Axitinib-Arm 6,7 Monate und im Sorafenib- Arm 4,7 Monate (HR 0,67; 95 % KI 0,54-0,81; p < 0,0001) [29]. Die Größe des medianen PFS war in den Subgruppen je nach Vorbehandlung unterschiedlich. Der größte Teil der Patienten (n = 389; 54 Prozent) hatte eine Vortherapie mit Sunitinib erhalten [1]. In dieser Subgruppe war das mediane PFS 4,8 Monate für Axitinib und 3,4 Monate für Sorafenib (HR 0,74; 95 % KI 0,57-0,96; p=0,0107) [30]. Bei den Patienten mit vorangegangener Zytokinbehandlung (n = 251; 35 Prozent) [1] war das PFS am längsten mit 12,1 Monaten für Axitinib und 6,5 Monaten für Sorafenib (HR 0,46; 95 % KI 0,32-0,68; p < 0,0001) [30]. Die beiden anderen Subgruppen mit vorangegangener Bevacizumabund Temsirolimus-Behandlung waren mit 59 Patienten (8,2 Prozent) und 24 Patienten (3,3 Prozent) zu klein, um verlässliche Daten zu generieren [1]. Das Gesamtüberleben wurde als sekundärer Endpunkt erfasst. Die Überlebenszeit wurde nicht ver- 11

12 längert (medianes OS unter Axitinib 20,1 Monate und unter Sorafenib 19,2 Monate) (25). 4.3 Diskussion Zweitlinien-Therapie Während Everolimus nach Versagen einer gegen VEGF gerichteten Therapie zugelassen ist, gilt dies für Axitinib nur nach einer Vortherapie mit Sunitinib oder einem Zytokin. Der Einsatz von Axitinib nach Pazopanib stellt somit einen Off-Label-Use dar. Welchem der beiden Wirkstoffe sollte nun nach vorausgegangener Sunitinib-Behandlung der Vorzug gegeben werden? Everolimus war der erste Wirkstoff, der die Zulassung für die Zweitlinien-Therapie nach Versagen eines TKIs erhalten hat. Zulassungsstudie war die RECORD-1-Studie. Bei genauerer Betrachtung der Studienpopulation lässt sich die Auffassung vertreten, dass es sich hier eher um eine Drittlinien-Studie als um eine Zweitlinien-Studie handelt. Von den 416 Studienteilnehmern hatten 89 nur eine einzelne Vortherapie erhalten, die restlichen 327 hatten mehr als eine Vorbehandlung [28]. 26 Prozent der Studienteilnehmer hatten zuvor zwei TKIs (Sunitinib und Sorafenib) und nur 16 Prozent der Patienten die Vergleichssequenz (Sunitinib gefolgt von Everolimus) erhalten. Basierend auf dieser Zusammensetzung der Studienpopulation wird von einigen Everolimus auch als Drittlinientherapie unterstützt. Auf der anderen Seite zeigten aber auch Subgruppenanalysen der RECORD-1-Studie, dass Patienten nach Versagen einer TKI-Vortherapie mit 5,4 Monaten länger progressionsfrei lebten als diejenigen, die mit zwei TKIs vorbehandelt waren (progressionsfrei über vier Monate) [31]. Die Studienteilnehmer der AXIS-Studie entsprechen wahren Zweitlinien-Patienten, sodass Axitinib für manche als Standard in der Zweitlinien-Therapie gilt. Hier waren im Unterschied zur RECORD-1-Studie mehr Patienten eingeschlossen, die nur eine Vortherapie mit Sunitinib erhalten hatten (n = 389; 54 Prozent) [1]. Auch in einem weiteren Punkt unterscheiden sich die Populationen der beiden Studien. Die AXIS-Studie schloss nur Patienten ein, die unter einer Erstlinien-Therapie progredient wurden, während in der RECORD-1-Studie auch insgesamt 58 Patienten mit Unverträglichkeiten bezüglich ihrer vorangegangen Therapie mit Sunitinib oder Sorafenib aufgenommen wurden [23]. 26 Patienten hatten ihre Vortherapie mit Sunitinib nicht vertragen, während 27 Patienten eine Unverträglichkeit gegenüber Sorafenib und fünf Patienten gegenüber Sunitinib und Sorafenib zeigten [32]. In der AXIS-Studie überlebte die Subgruppe der Patienten mit vorangegangener Sunitinib-Behandlung unter Axitinib 4,8 Monate progressionsfrei. Das mediane Überleben mit 15,2 Monaten war im Vergleich zu Sorafenib (16,5 Monate) unter Axitinib numerisch kürzer (HR 1,00; 95 % KI 0,78-1,27) [1]. Zusätzlich zeigte Motzer et al beim Kongress der ES- MO 2012 in Wien, dass Patienten mit mittlerem Risiko unter Sorafenib länger lebten als unter Axitinib (23,9 Monate gegenüber 18,8 Monaten), während in der Vollpublikation im Lancet Oncology hierzu keine Angaben gemacht werden [25,38]. Dies wirft die Frage auf, ob nicht Sorafenib die ideale Standardtherapie in der Zweitlinie darstellt. Sorafenib wird in den Leitlinien neben Everolimus und Axitinib nach TKI-Versagen gleichwertig empfohlen. Es wurde auch in einer Reihe von Phase-III- Studien als Komparator gegen Temsirolimus, Axitinib und Dovitinib eingesetzt. Die INTORSECT-Studie, die Temsirolimus gegen Sorafenib nach Sunitinib-Versagen untersuchte, zeigte zwar keinen signifikanten Unterschied im PFS, aber im Gesamtüberleben war Sorafenib (mit 16,6 Monaten) Temsirolimus (mit 12,3 Monaten) signifikant überlegen (33). Eine Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf Everolimus ist aus evidenzbasierten Gesichtspunkten nicht möglich. Die GOLD-Studie, die Dovitinib gegen Sorafenib bei Patienten mit mrcc nach einer Vortherapie mit VEGFR-zielgerichteten Substanzen und mit mtor-inhibitoren untersuchte, zeigte keinen signifikanten Unterschied im PFS zwischen den beiden Substanzen und war auf die Drittlinien- Therapie ausgelegt [34]. Die Zulassung von Sorafenib umfasst allerdings nur Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen eine vorherige IFN-α- oder IL-2-basierte Therapie versagt hat oder die für solch eine Therapie nicht geeignet sind. Aus diesem Grund wird Sorafenib in Bayern auch kaum in der Zweitlinie eingesetzt (siehe Tabelle4). Axitinib hat als einziger Wirkstoff zur Behandlung des mrcc die frühe Nutzenbewertung nach Paragraf 35a SGB V des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) durchlaufen. Die Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie erfolgte differenziert nach den in der Zulassung von Axitinib genannten Vortherapien. Nach einer Vortherapie mit Zytokinen wurde Sorafenib vom G-BA als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt. Der G-BA stellte für Axitinib gegenüber Sorafenib nach Zytokinversagen einen Hinweis auf geringen Zusatznutzen fest. Für die Bewertung wurde ein Teil der AXIS-Studie herangezogen [35]. Nachdem sich das Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen nicht signifikant unterschied, waren die unterschiedlichen Raten an unerwünschten Nebenwirkungen ausschlaggebend. Das Hand- Fuß-Syndrom (29,4 Prozent gegenüber 57,7 Prozent; 12

13 HR = 0,350; p < 0,001), Ausschlag (13,5 Prozent gegenüber 29,3 Prozent; HR = 0,396; p = 0,002) sowie Alopezie (4,8 Prozent gegenüber 35,8 Prozent; HR = 0,102; p < 0,001) traten unter Axitinib seltener auf als unter Sorafenib. Fatigue (36,5 Prozent gegenüber 24,4 Prozent; HR = 1,624; p = 0,039), Dysphonie (30,2 Prozent gegenüber 12,2 Prozent; HR = 2,643, p =0,001) und Übelkeit (21,4 Prozent gegenüber 11,4 Prozent; HR = 1,963; p = 0,041) waren unter Axitinib häufiger. Dagegen sah der G-BA für Axitinib nach Vortherapie mit Sunitinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Everolimus) keinen Beleg für einen Zusatznutzen. Für den Vergleich von Axitinib mit Everolimus nach Sunitinib-Versagen lag keine direkte Vergleichsstudie vor. In der AXIS-Studie war Sorafenib der Komparator, während Everolimus in der RECORD-1-Studie gegen Placebo getestet wurde. Die TARGET-Studie, die Sorafenib gegen Placebo untersuchte, schloss Patienten mit Sunitinib-Vorbehandlung aus, sodass keine Daten für den Brückenkomparator Sorafenib zum Vergleich mit Placebo für die interessierende Sunitinib-Subpopulation vorliegen. Zusätzlich unterscheiden sich auch die Patientenpopulationen der AXIS-Studie und der RECORD-1-Studie hinsichtlich der Anzahl der Vortherapien und der Aufnahme in die Studie bei Sunitinib-Unverträglichkeit. Aufgrund dieser Datenlage ist für den G-BA kein valider adjustierter Vergleich möglich [36; 37]. 5. Zusammenfassung In der Therapie des mrcc wird in Bayern in der Erstlinie am häufigsten Sunitinib eingesetzt. Es hat sich dabei als ein Standard in der Erstlinien-Therapie bei Patienten mit niedrigem und mittlerem Progressionsrisiko nach MSKCC-Kriterien etabliert. Nach Versagen von Sunitinib haben sich sowohl der TKI Axitinib als auch der mtor-inhibitor Everolimus für die Zweitlinien-Therapie bewährt. Einschränkend anzumerken ist allerdings, dass weder Everolimus gegenüber Placebo noch Axitinib gegenüber Sorafenib eine Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigen konnten. Beide kommen in Bayern nach einer vorausgegangenen Sunitinib-Behandlung gleich häufig zum Einsatz. Die Tatsache, dass viele der in der RECORD-1-Studie eingeschlossenen Patienten vor Everolimus mehr als nur eine Vortherapie erhalten haben, spricht für einen Einsatz von Everolimus als Drittlinien- Medikament. Auch der Zulassungsstatus dieser drei Arzneimittel erlaubt eine Therapie über drei Therapielinien mit Sunitinib in der Erst-, Axitinib in der Zweit- und Everolimus in der Drittlinie. Nachdem durch die frühe Nutzenbewertung auch zusätzlich die Kosten für Axitinib geringer sind als für Everolimus, ist ein Anstieg von Axitinib in der Zweitlinie in Zukunft zu erwarten. Übersicht Therapiekosten berücksichtigt wurde die günstigste Packung, Importe wurden nicht berücksichtigt Therapie Dosis Therapiezeitraum 24 Wochen Axitinib 2 x 5 mg täglich ,48 Euro Bevacizumab plus IFN-α 10 mg/kg Körpergewicht* alle zwei Wochen 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich ,02 Euro Everolimus 10 mg täglich ,67 Euro Pazopanib 800 mg täglich ,33 Euro Sorafenib 4 x 200 mg täglich ,92 Euro Sunitinib 50 mg täglich für vier Wochen, dann zwei Wochen Pause ,30 Euro Temsirolimus 25 mg einmal wöchentlich ,92 Euro *Berechnung erfolgte für einen Patienten: 70 kg, 170 cm Tabelle 6 Stand: Lauer Taxe, 1. August 2014; 13

14 Durch die COMPARAZ-Studie hat Pazopanib seine Stellung in der Erstlinien-Therapie bestätigt. Aufgrund der besseren Verträglichkeit und der geringeren Therapiekosten im Vergleich zu Sunitinib ist der Anteil der Patienten mit Pazopanib in Bayern gestiegen. Problematisch gestaltet sich hier die Lücke nach Therapieversagen von Pazopanib. Nur Everolimus kann zulassungskonform als Zweitlinien-Medikation eingesetzt werden. Die AXIS-Studie untersuchte keine Patienten mit pazopanibhaltiger Vortherapie. Ebenso wurde Axitinib in keiner Phase-III-Studie als Drittlinien-Medikation untersucht, sodass Axitinib nach Versagen von Everolimus keine zugelassene Option darstellt. Die Anwendung eines Drittlinien-Medikaments erfolgt hier Off-Label. Neben Sunitinib und Pazopanib werden in den Leitlinien für Patienten mit niedrigem und mittlerem Progressionsrisiko nach MSKCC-Kriterien Bevacizumab, Zytokine und Sorafenib noch in der Erstlinie empfohlen. Diese Wirkstoffe werden in Bayern nur bei einem geringen Teil der Patienten mit mrcc eingesetzt und spielen eine untergeordnete Rolle. Als Therapie der Wahl soll nach den Leitlinien Temsirolimus für Patienten mit hohem Progressionsrisiko eingesetzt werden. Die Zahl der Patienten mit Temsirolimus in der Erstlinie ist mit 23 Patienten gering. Nach Therapieversagen von Temsirolimus werden Sunitinib und Axitinib gleich häufig als nachfolgende Medikation in Bayern eingesetzt, wobei es hierzu keine beziehungsweise nur wenige Daten aus Phase-III-Studien gibt (siehe Seite 10) Bis jetzt gibt es keine optimale Therapiesequenz in der Behandlung des mrcc. Mit Sunitinib, Axitinib und Everolimus ist eine Therapie über drei Therapielinien, die durch die Zulassung der Wirkstoffe abgedeckt ist, möglich. Weitere Untersuchungen zur optimalen Sequenz, vor allem nach Versagen von Pazopanib, sind wünschenswert. 14

15 6. Literatur 1. Pfizer. Fachinformation Inlyta 1/3/5/7 mg Filmtabletten Stand: Oktober Roche. Fachinformation Avastin Stand: Apr Novartis. Fachinformation Afinitor Stand: Mai GSK. Fachinformation Votrient 200/400 mg Filmtabletten Stand: Dezember Bayer. Fachinformation Nexavar 200 mg Filmtabletten Stand: Mai Pfizer. Fachinformation Sutent 12,5/25/50 mg Hartkapseln Stand: Januar Pfizer. Fachinformation Torisel 30mg Konzentrat und Verdünnungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung Stand: Oktober B. Escudier, T. Eisen, C. Porta, J.J. Patard, V. Khoo, F. Algaba, P. Mulders und V. Katja. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. [Online] Oktober [Zitat vom: ] Urogenital-Cancers/Renal-Cell-Carcinoma. 9. B. Ljungberg, K Bensalah, A. Bex, S. Canfield, S. Dabestani, F. Hofmann, M. Hora, M.A und Kuczyk, T.Lam, L. Marconi, A.S. Merseburger, P.F.A. Mulders, M. Staehler und A. Volpe. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma. [Online] Apr [Zitat vom: ] Carcinoma_LR.pdf 10. F. Hörbrand, U.Störzer. Statistische Daten der KVB 2/2012-4/2013, Kassenärztliche Vereinigung Bayerns. 11. R.J. Motzer, T.E. Hutson, P. Tomczak et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009, Bd. 27, 22, S B. Escudier et al. Sunitinib gegenüber interferon alfa in metastatic renal-cell carinoma. N Engl J Med. 2007, Bd. 356, S C.N. Sternberg, I.D. Davis, J. Mardiak et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carinoma: Results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010, Bd. 28, S B. Escudier, A. Plunzanska, P. Koralewski et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: A randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007, Bd. 370, S B. Escudier, J. Bellmunt, S. Nègrier et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): Final analysis of overal survival. J Clin Oncol. 2010, Bd. 28, S B.I. Rini, S. Halabi, J.E. Rosenberg et al. Phase III trial of Bevacizumab plus interferon alfa gegenüber interferon alfa monotherapy in patients witch metastatic renal cell carcinoma: Final results of CALGB J Clin Oncol. 2010, Bd. 28, S B. I. Rini et al. Bevacizumab plus interferon alfa compard with intereron alfa monotherapy in patients witch metastatic renal cell carcinoma: CALGB J Clin Oncol. 2008, Bd. 26, S N.N. Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms AMB. 2009, Bde. 43, M. Gore, C. Szczylik, C. Porta et al. Safety and efficancy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinom: an expanded-access trial. Lancet Oncol. 2009, Bd. 10, S Ludwig Boltzmann Institut. Horizon Scanning in Oncology - Pazopanib (Votrient )for the treatment of lacally advanced and/or metastatic cell carcinoma. [Online] Okt [Zitat vom: ] DSD_HSO_Nr.13.pdf 21. M. Sun, S. F. Shariat, Q-D. Trinh et al. An evidence-based guide to the selection of sequential therapies in metastatic renal cell carcinoma. Ther Adv Urol. 2013, Bd. 5, 2, S R. J. Motzer, T. H. Hutson, D. Cella et al. Pazopanib versus Sunitinib in metastatic renal-cell carcinima. N Eng J Med. 2013, Bd. 369, S R.J. Motzer, B. Escudier, S. Oudard et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008, Bd. 372, S European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Afinitor. [Online] 29. Mai [Zitat vom: ] 15

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18 Impressum Herausgeber: Kassenärztliche Vereinigung Bayerns Elsenheimerstraße München Redaktion: Referat Vertragspolitik und Arzneimittel Gestaltung: Stabsstelle Kommunikation Bilder: istockphoto.com/wildpixel (Titelseite) Stand: November 2014