Dapagliflozin (Forxiga )
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- Pamela Kalb
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1 Dapagliflozin (Forxiga ) Dapagliflozin (Forxiga ) ist ein neues orales Antidiabetikum und der erste Vertreter der Klasse der kompetitiven, reversiblen SGLT-2-Inhibitoren (SGLT-2: Natrium- Glucose-Cotransporter 2) (Arzneistoffklasse der Gliflozine). Es wird angewendet bei Typ-2-Diabetes mellitus entweder als Montherapie bei Patienten, für die Metformin nicht geeignet ist oder aber als Add-on-Therapeutikum in Kombination mit anderen Antidiabtika einschließlich Insulin, wenn sich der Blutzuckerspiegel durch diese anderen Antidiabetika nicht ausreichend kontrollieren lässt (Strukturformel s. Abbildung 1) (Fachinformation Forxiga 2012). Cl H H H H Dapagliflozin Abbildung 1 Die glomerulär filtrierte Glucose wird im proximalen Tubulus nahezu komplett aus dem Primärharn resorbiert, so dass der Urin physiologischerweise glucosefrei ist. Hauptverantwortlich für die Aufnahme von Glucose in die Tubuluszelle ist SGLT-2, ein sekundär aktiver Transporter, der Glucose und Na + -Ionen im Symport transportiert (Abbildung 2). Die treibende Kraft hierfür ist der durch die Na + /K + - ATPase aufgebaute Natriumgradient. Ungefähr 90 % der Glucose werden über SGLT-2 zurückresorbiert. Demgegenüber liegt der Beitrag, den das Isoenzym SGLT- 1 zur Glucose-Rückresorption leistet, nur bei ca. 10 %. Lumen Tubuluszelle Blut Glucose GLUT2 Glucose SGLT-2 Na + K + ATPase Na + Abbildung 2: Glucose-Transport im frühproximalen Tubulus der Niere nach Chao und Henry CA
2 Während sich SGLT-2 in den frühproximalen Abschnitten findet, ist SGLT-1 weiter distal im spätproximalen Tubulus lokalisiert. SGLT-2 und SGLT-1 weisen unterschiedliche Transportcharakteristiken auf: während SGLT-2 ein Molekül Glucose und ein Natrium-Ion transportiert (1:1-Stöchiometrie), befördert SGLT-1 ein Molekül Glucose mit zwei Natrium-Ionen. Zudem besitzt SGLT-2 eine hohe Kapazität, aber nur eine geringe Affinität für Glucose und Na + ( low-affinity, highcapacity transporter ). SGLT-1 dagegen hat eine hohe Affinität aber nur eine geringe Kapazität für Glucose und Na + ( high-affinity, low-capacity transporter ) (Tabelle 1). Die in die Tubuluszelle aufgenommene Glucose gelangt dann mittels zweier Glucosetransporter - GLUT2 in den frühproximalen Abschnitten und GLUT1 in nachfolgenden Abschnitten - ins Blut (Chao und Henry 2010, Bailey 2011, Hardman und Dubrey 2011). Natrium-Glucose- Cotransporter Vorkommen SGLT-1 v.a. Dünndarm, wenig Herz, Niere SGLT-2 fast ausschließlich Niere Vorkommen Niere spätproximaler Abschnitt (S3-Segment) frühproximaler Abschnitt (S1-Segment) Glucose-Affinität groß gering Glucose-Kapazität gering groß Glucose-Resorption Niere 10% 90% Tabelle 1: Vergleich von SGLT-1 und SGLT-2 nach Chao und Henry 2010 Vorbild für die Entwicklung von SGLT-2-Inhibitoren war die familiäre renale Glucosurie (FRG). Bei dieser Erkrankung liegt ein Defekt des SGLT-2-Transporters aufgrund von Mutationen im SGLT-2-Gen vor. Es kommt zur Glucosurie, d.h. zur Glucoseausscheidung über den Urin, da der SGLT-1-Transporter mit seiner geringen Kapazität nicht in der Lage ist, die gesamte Glucosemenge zu resorbieren. Allerdings reicht die Kapazität von SGLT-1 aus, um ausreichend Glucose zurückzugewinnen, damit die Patienten nicht unterzuckern. Dementsprechend scheint die FRG nicht mit signifikanten klinischen Konsequenzen einherzugehen, und sie gilt als milde, benigne Erkrankung (Santer und Calado 2010). Selektive SGLT-2-Inhibitoren bieten einen fundamental neuen Ansatz, den Typ-2- Diabetes mellitus und die damit einhergehende Hyperglykämie zu behandeln. Der Vorteil dieser Substanzklasse liegt zu einem großen Teil darin begründet, dass es sich um einen im Gegensatz zu den meisten anderen Antidiabetika insulinunabhängigen Wirkmechanismus handelt und dass das Risiko einer Hypoglykämie minimal ist. Klinische Daten deuten bislang darauf hin, dass SGLT-2-Inhibitoren bei nierengesunden Patienten sicher zu jedem Zeitpunkt des Typ-2-Diabetes eingesetzt werden können (Washburn 2012). 2 CA
3 Die Entdeckung der antidiabetischen Eigenschaften der SGLT-2-Inhibitoren geht zurück auf ein natürlich vorkommendes Phenolglykosid, dem Phlorizin. Es findet sich beispielsweise in der Rinde des Apfelbaums (Ehrenkranz et al. 2005). Phlorizin und sein Aglykon, das Phloretin, bilden den chemischen Ausgangspunkt für alle derzeit in der klinischen Erprobung befindlichen SGLT-2-Inhibitoren. Phlorizin ist ein β-d- Glucosid, das aus einer D-Glucose-Einheit und dem Aglykon Phloretin aufgebaut ist (Abbildung 3). Es ist ein starker aber unselektiver Hemmstoff sowohl von SGLT-1 als auch von SGLT-2 (Ehrenkranz et al. 2005). Neben der fehlenden Selektivität für SGLT-2 waren es auch die nur geringe orale Bioverfügbarkeit sowie die geringe Halbwertszeit aufgrund der -glucosidischen Bindung (Spaltung durch intestinale β- Glucosidasen), die einen klinischen Einsatz des Phlorizins von Anfang an ausschlossen (Bailey 2011). Aglykon: Phloretin H H H H H H H Beta-D-Glucose Vollacetal, -Glucosid Phlorizin Abbildung 3: Ausgangsverbindung aller SGLT-2-Inhibitoren: Phlorizin Alle nachfolgenden SGLT-2-Inhibitoren stellen ebenfalls Glycoside bzw. genauer gesagt Glucoside, dar. Einer der ersten oralen SGLT-2-Inhibitoren, die in der Literatur beschrieben sind, ist das Phlorizin-Derivat T-1095, ein, das als Kohlensäure-Ester nach Hydrolyse die aktive Form, den Alkohol T-1095-A, liefert (Abbildung 4). T-1095-A ist zwar metabolisch stabiler als Phlorizin, allerdings ist es noch nicht selektiv genug. Es hemmt SGLT-2 lediglich viermal stärker als SGLT-1. Die Entwicklung von T-1095 erreichte lediglich Phase II der klinischen Prüfung (Isaji 2007, Boldys und kopień 2009). Die Entwicklung anderer, früher SGLT-2- Inhibitoren mit -glucosidischer Partialstruktur wie etwa dem Benzylphenolether Sergliflozin und dem Benzylpyrazol Remogliflozinetabonat, die zwar selektiver als T-1095 sind, wurde ebenfalls eingestellt (Abbildung 4). Der Grund hierfür liegt größtenteils an der relativ labilen -glucosidischen Bindung, die eine geringe Halbwertszeit und eine niedrige Bioverfügbarkeit bedingt (Katsuno et al. 2007, Fujimori et al. 2008, Bailey 2011). Der Durchbruch gelang erst mit der Verwendung von C-Glycosiden anstelle der - Glycoside. Der neue Arzneistoff Dapagliflozin ist ein solches C-Aryl-Glycosid, das ausreichend stabil gegenüber einem Angriff intestinaler β-glucosidasen ist (Meng et al. 2008). Im Gegensatz zu den früheren Substanzen T-1095, Sergliflotin und Remofliflozin ist es kein Prodrug, muss also nicht erst metabolisch aktiviert werden. 3 CA
4 Wirkform Alkohol H H H H H H H H T-1095 T-1095-A Sergliflozin-A Remogliflozin N N H H H H H Sergliflozin H Remogliflozinetabonat Abbildung 4: Frühe -glucosidische Prodrugs als SGLT-2-Inhibitoren Das Aglykon weist eine Benzylphenolether-Struktur auf und gleicht damit dem Sergliflozin (Abbildung 5). Dapagliflozin unterliegt zwar einer extensiven Metabolisierung, allerdings ist die C-glycosidische Bindung davon nicht betroffen. Hauptmetabolit ist das inaktive Dapagliflozin-3--glucuronid, daneben werden aber auch noch andere Metaboliten gefunden, z.b. durch Deethylierung bzw. Hydroxylierung im Aglykon-Teil (bermeier et al. 2010, Fachinformation Forxiga 2012). Aglykon: Benzylphenolether C-Glycosid 6 H H H H Cl Dapagliflozin D-Glucitol Abbildung 5 4 CA
5 Auf dem Gebiet der SGLT-2-Inhibitoren wird intensiv geforscht, Dapagliflozin ist nur der erste Vertreter aus dieser neuen Arzneistoffklasse zur Behandlung des Typ-2- Diabetes mellitus. Zahlreiche andere Verbindungen befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung. Beispiele für weit fortgeschrittene Entwicklungen sind Canagliflozin, ein C-Glycosid mit einem Thiophen-Ring im Aglykon (Nomura et al. 2010) und Tofogliflozin, ebenfalls ein C-Glycosid mit einer auffälligen -Spiroketal- Struktur (htake et al. 2012) ( (Abbildung 6). F H S H H H H H H H Canagliflozin Tofogliflozin Abbildung 6: Beispiele für SGLT-2-Inhibitoren in der Entwicklung Die Entwicklung der Selektivität für SGLT-2 ist beeindruckend. Während T-1095-A wie oben bereits erwähnt lediglich eine vierfach größere Selektivität für SGLT-2 gegenüber SGLT-1 aufweist, zeigt Dapagliflozin eine 1200-fache Selektivität (IC 50 (SGLT-1) = 1,32 µm vs. IC 50 (SGLT-2) = 1,1 nm) (Han et al. 2008, Meng et al. 2008, Bailey et al. 2011). Literatur: Bailey, C.J. Trends Pharmacol Sci 2011, 32, 63 Boldys, A. und kopień, B. Pharmacol Rep 2009, 61, 778 Chao, E.C. und Henry, R.R. Nat Rev Drug Discov 2010, 9, 551 Ehrenkranz, J.R. et al. Diabetes Metab Res 2005, 21, 31 Fachinformation Forxiga 2012 Bristol-Myers Squibb/ Astra Zeneca EEIG Fujimori, Y. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 327, 268 Han, S. et al. Diabetes 2008, 57, 1723 Hardman, T.C. und Dubrey, S.W. Diabetes Ther 2011, 2, 133 Isaji, M. Curr pin Investig Drugs 2007, 8, 285 Katsuno, K. et al. J Pharmacol Exp Ther 2007, 320, 323 Meng, W. et al. J Med Chem 2008, 51, 1145 Nomura, S. et al. J Med Chem 2010, 53, 6355 bermeier, M. et al. Drug Metab Dispos 2010, 38, 405 htake, Y. et al. J Med Chem 2012, 55, 7828 Santer, R. und Calado, J. Clin J Am Soc Nephrol 2010, 5, 133 Washburn, W.N. Expert pin Ther Pat 2012, 22, CA
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