Prophylaxe und Therapie der Migräne

Transkript

1 Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz

2 Ausgangssituation Ludwig van Beethoven 2 2

3 Ausgangssituation Die WHO zählt Migräne zu den 20 Leiden, die das tägliche Leben am meisten einschränken. Migräne ist keine Befindlichkeitsstörung, sondern eine eigenständige Erkrankung mit leidvollen Symptomen. Migräne ist mit 10 Millionen Betroffenen eine der größten Volkskrankheiten in Deutschland. Hochrechnungen legen nahe, dass in der BRD täglich Migräneanfälle auftreten. 3

4 Ausgangssituation Apotheker/Innen tragen einen hohes Maß an Verantwortung für die Therapie und Beratung insbesondere im Bereich der Selbstmedikation. 72 % 28 % 28 % der Betroffenen konsultieren zumindest hin und wieder einen Arzt 72 % der Betroffenen suchen keinen Arzt auf 4

5 Was soll im Vortrag vermittelt werden? Migräne Medikamentöse Migräneprophylaxe Medikamentöse Akuttherapie (OTC und Rx) Pharmakotherapie bei Kindern 5

6 Kopfschmerzformen Migränekopfschmerz Spannungskopfschmerz Clusterkopfschmerz Medikamenteninduzierter Dauerkopfschmerz Über 90% aller Kopfschmerzen lassen sich auf Migräne und Spannungskopfschmerz zurückführen. 6

7 Migräne Häufigkeit Schmerzdauer Lokalisation Schmerzstärke wechselnd, ein- bis sechsmal im Monat 4 72 h meist einseitig heftige Attacken Schmerzcharakter pochend, hämmernd, pulsierend Begleitsymptome Appetitlosigkeit Übelkeit und Erbrechen Licht- und Lärmempfindlichkeit selten mit Aura Verschlechterung bei Bewegung 7

8 Diagnose 2 Kopfschmerzkriterien Einseitig Pulsierend Mittelschwer bis schwer Verschlechterung durch Bewegung 1 Kriterium + Migräne Übelkeit und/oder Erbrechen Licht- und Geräuschempfindlichkeit 8

9 Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen 9

10 Schmerzempfinden des Gehirns Gehirn selbst ist nicht schmerzempfindlich schmerzempfindlich sind Wände von Blutgefäßen Schmerzsignale werden über den Trigeminusnerv geleitet 10

11 Ablauf einer Migräneattacke 11 11

12 Pathophysiologie des Migränekopfschmerzes Während der Migräneattacke gibt es im Hirnstamm und Mittelhirn eine Region mit gesteigerter Durchblutung: Migränegenerator 12

13 Pathophysiologie der Aura Komplex aus fokalen neurologischen Symptomen, der dem Migränekopfschmerz vorangeht Skotome, Fortifikationen, Flimmerphänomene, Wahrnehmung von Lichtblitzen; veränderte Farb-, Größen- und Bewegungswahrnehmung oder optische Halluzinationen. Sensibilitätsstörungen im Bereich der Extremitäten, Sprachstörungen oder andere neurologische Ausfälle. 13

14 Pathophysiologie der Aura Cortical Spreading Depression (CSD) Reiner Bartl, Osteoporose, Thieme

15 Pathophysiologie des Migränekopfschmerzes Erweiterung von Hirnhautgefäßen Erhöhte Trigeminus-Aktivität Aseptische Entzündungsreaktion Substanz P, CGRP Serotonin-Defizit 15

16 Pathophysiologie des Migränekopfschmerzes 16

17 Was soll im Vortrag vermittelt werden? Migräne Medikamentöse Migräneprophylaxe Medikamentöse Akuttherapie (OTC und Rx) Behandlung von Migräneattacken bei Kindern 17

18 Indikationen zur medikamentösen Migräneprophylaxe Drei und mehr Migräneattacken pro Monat. Migräneattacken, die regelmäßig länger als 72 Stunden anhalten. Attacken, die auf eine Therapie entsprechend den gegebenen Empfehlungen (inkl. Triptane) nicht ansprechen und/oder wenn NW der Akuttherapie nicht toleriert werden. Bei Zunahme der Attackenfrequenz und Einnahme von Schmerzoder Migränemitteln an mehr als 10 Tagen im Monat. Bei komplizierten Migräneattacken mit beeinträchtigenden und/oder lang anhaltenden Auren. Zustand nach migranösem Infarkt bei Ausschluss anderer Infarktursachen. 18

19 Arzneistoffe zur Migräneprophylaxe mit guter Evidenzlage 19

20 Empfehlungen Grundsätzlich sollen die Medikamente schrittweise aufdosiert werden, da die meisten Nebenwirkungen in den ersten Wochen der Einnahme auftreten. Die meisten Arzneistoffe zur Migräneprophylaxe können zu Müdigkeit führen, sie sollten daher abends eingenommen werden. Da alle prophylaktischen Arzneimittel ursprünglich eine andere Indikation haben als die Migräneprophylaxe, ist eine eingehend Aufklärung der Patienten zur Erhaltung der Einnahmetreue sehr wichtig. Beurteilung der Wirksamkeit erst nach 6 bis 8 Wochen. Eine wirksame medikamentöse Prophylaxe sollte wenigstens sechs Monate lang gegeben werden. Anschließend kann ein Auslassversuch erwogen werden. 20

21 Arzneistoffe zur Migräneprophylaxe mit geringerer Evidenz 21

22 Nicht medikamentöse Migräneprophylaxe Kontrolle von Triggerfaktoren (Koffein, Stress, Rhythmus) Ausdauersport (Langlauf, Dauerlauf, Radfahren und Schwimmen) Entspannungsverfahren (progressive Muskelrelaxation nach Jacobson) Biofeedback-Therapie Stressbewältigungstraining Akupunktur 22

23 Was soll im Vortrag vermittelt werden? Migräne Medikamentöse Migräneprophylaxe Medikamentöse Akuttherapie (OTC und Rx) Behandlung von Migräneattacken bei Kindern 23

24 Akuttherapie der Migräne Analgetika (unspezifische Migränetherapie) ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Paracetamol Antiemetika (unspezifische Migränetherapie) Metoclopramid, Domperidon Mutterkornalkaloide Ergotamintartrat Triptane (hochspezifische Migränetherapie) Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan 24

25 OTC (Evidenzbasierte Leitlinie der DMKG, DGN, A, CH) 25

26 OTC (Evidenzbasierte Leitlinie der DMKG, DGN, A, CH) 26

27 Studien 27

28 Coffein 28

29 Coffein 29

30 Coffein Update 2015 Analgetika mit Coffein: Relevante Erhöhung des Anteils der Patienten, die von der Behandlung profitieren (Derry, 2014). Entspricht rechnerisch in etwa der Verdopplung der Analgetika- Dosis (Peterson, 2013). Besonders effektiv und gut untersucht: Dreier-Kombi ASS, Paracetamol und Coffein (Diener, 2005; Goldstein, 2005, 2006, 2014) Vorbehalte haben sich nicht bestätigt (Analgetika- Nephropathie). Kommt nach Rücknahme Phenacetin-haltiger AM nicht mehr vor (Mihatsch, 2006; van der Woude, 2007). Auch die EMA erkennt den Zusatznutzen an (Neuzulassungen 2013). BfArM streicht den Passus zur Analgetika-Nephropathie aus der aktuellen Fachinformation von Thomypyrin (2014). 30

31 Prophylaxe und Therapie der Migräne OTC (Evidenzbasierte Leitlinie der DMKG, DGN, A, CH) 31

32 Prophylaxe und Therapie der Migräne Chemie der Triptane CH3 H3 C H3C N CH3 N CH3 H O HN O O CH3 32 N H CH3 HN N S N O S O O N H N H Sumatriptan (S)-Zolmitriptan Naratriptan (Imigran ) (AscoTop ) (Naramig )

33 Prophylaxe und Therapie der Migräne Serotonin-Rezeptoren 5-HT-Rezeptoren Familie 5-HT1 Rezeptor-Typ Sub-Typ 5-HT1B Verengung cranialer Blutgefäße 5-HT1D Hemmung neurogene Entzündung 5-HT2 5-HT3 5-HT4 5-HT5 5-HT6 5-HT7 5-HTx Funktionen: u.a. an glatter Gefäß- und anderer Muskulatur, Signalweiterleitung, Blutdruckregulation, Blutgerinnung, Regulation von Darmaktivitäten oder Körpertemperatur etc. Triptane wirken agonistisch an 5-HT1B/1D-Rezeptoren 33

34 Prophylaxe und Therapie der Migräne Therapie der akuten Migräneattacke mit Triptanen 34

35 Prophylaxe und Therapie der Migräne Triptane führen zur Vasokonstriktion der während der Migräneattacke erweiterten Blutgefäße im Bereich der Dura. hemmen die Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide (z.b. Calcitonin-gene-related-peptide, CGRP). hemmen die Transmission von Schmerzsignalen im Nucleus caudalis des Nervustrigeminus. 35

36 Prophylaxe und Therapie der Migräne Triptane unterdrücken den Kopfschmerz und die vegetativen Begleiterscheinungen. bessern die Lärm- und Lichtempfindlichkeit. sind nicht in der Lage, den eigentlichen Krankheitsprozess der Migräneattacke zu durchbrechen (Migränegenerator bleibt wahrscheinlich unbeeinflusst). unterscheiden sich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften und in der Ausprägung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen. 36

37 Prophylaxe und Therapie der Migräne Triptane im Vergleich Einzeldosis [mg] ,5-5 2, ,5 20,40 oder tmax [h] 1,5-2, ,5 1, ,5 t1/2 [h] ,5 4-5 Metabolisierung in der Leber ja ja ja (50%) ja Bioverfügbarkeit (%) 37 ja (60%) ja

38 Prophylaxe und Therapie der Migräne Besserung der Kopfschmerzen im Vergleich Besserung der Kopfschmerzen nach 2 Stunden ist der wichtigste Parameter klinischer Studien für die Wirksamkeit der eingesetzten Arzneistoffe. 38

39 Prophylaxe und Therapie der Migräne Triptane - Probleme Headache recurrence Recurrence wird definiert als eine Verschlechterung der Kopfschmerzintensität von Kopfschmerzfreiheit oder leichtem Kopfschmerz auf mittelschwere oder schwere Kopfschmerzen in einem Zeitraum von 2 bis 24 Stunden nach der ersten wirksamen Arzneimitteleinnahme. 39

40 Prophylaxe und Therapie der Migräne Wiederkehrender Kopfschmerz Sumatriptan Zomitriptan Zolmitriptan Naratriptan Rizatriptan Rizatriptan Eletriptan Eletriptan 40 Menge (mg) % Patienten

41 Prophylaxe und Therapie der Migräne Naratriptan - Charakteristik Orale Aufnahme Metabolismus Exkretion 41 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP Gute Verteilung auf viele versch. Enzyme WW mit CYP-pflichtigen Substanzen unwahrscheinlich MAOWW A/B Keine mit MAO Systemen 60 % Ausscheidung über die Niere

42 Prophylaxe und Therapie der Migräne Triptane - Kontraindikationen Herzinfarkt und Apoplex in der Vorgeschichte Koronare Herzkrankheit (KHK) Koronare Vasospasmen Periphere arterielle Verschlußkrankheit (PAVK) Patienten nach Schlaganfall Transiente ischämische Attacken (TIA) 42

43 Arzneistoffe zur Prophylaxe und Therapie der Migräne - AMTS Triptane - Kontraindikationen Schwere Leberfunktionsstörungen Schwere Nierenfunktionsstörungen Nicht behandelte Hypertonie Schwangerschaft und Stillzeit Mehrere vaskuläre Risikofaktoren Cave: Serotonerges Syndrom! 43

44 Prophylaxe und Therapie der Migräne Empfehlungen 44 Triptane sind die Therapie der ersten Wahl bei mittelschweren und schweren Migräneattacken, die nicht oder nicht ausreichend auf eine Therapie mit Analgetika oder NSAR ansprechen. Bei wiederkehrenden Kopfschmerzen nach initialer Wirksamkeit eines Triptans kann eine zweite Dosis eines Triptans nach frühestens 6 Stunden gegeben werden. Ist die erste Gabe eines Triptans unwirksam, ist es in der Regel sinnlos, in derselben Migräneattacke eine zweite Dosis zu applizieren, es sei denn die erste Dosis wurde erbrochen. Eletriptan und Rizatriptan wirken am schnellsten (30 Min), Sumatriptan, Almotriptan und Zolmitriptan mittelschnell (45-60 Minuten), Naratriptan und Frovatriptan benötigen bis zum Wirkungseintritt bis zu 4 h. Nicht öfter als an 10 Tagen/Monat und nicht mehr als an drei Tagen hintereinander.

45 Prophylaxe und Therapie der Migräne Mutterkornalkaloide in der Akutherapie O H 3C Ergotamintartrat 2 mg p.o HN N H 5 O OH N H N O N Wenig prospektive Studien In allen Vergleichsstudien waren Triptane signifikant besser wirksam Einsatz nur bei langen Migräneattacken bzw. bei mehrfacher Recurrence Maximal 10 Tage/Monat Maximal drei Tage hintereinander 45 2 H O CH 3

46 Prophylaxe und Therapie der Migräne Antiemetika bei der akuten Migräneattacke - Empfehlungen Besserung der vegetativen Begleiterscheinungen Anregung der Magenperistaltik MCP hat wahrscheinlich auch eine analgetische Wirksamkeit 46

47 Prophylaxe und Therapie der Migräne Was soll im Vortrag vermittelt werden? Migräne Medikamentöse Migräneprophylaxe Medikamentöse Akuttherapie (OTC und Rx) Behandlung von Migräneattacken bei Kindern 47

48 Prophylaxe und Therapie der Migräne Migräneprophylaxe bei Kindern Flunarizin 5 mg/tag oder alle zwei Tage gesichert Topiramat mg gesichert Propranolol 80 mg Hinweise 48

49 Prophylaxe und Therapie der Migräne Akutherapie bei Kindern Ibuprofen 10 mg/kg gesichert Paracetamol 15 mg/kg gesichert ASS 500 mg ab 12 a Triptane > 12 a (Zulassungsstatus!) 49

50 Prophylaxe und Therapie der Migräne Volkswirtschaftliche Aspekte Migräne ist auch ein volkswirtschaftliches Problem. Durch jeden Euro Behandlungskosten, der wirksam eingesetzt wird, können > 10 EURO Folgekosten gespart werden. 50

51 Prophylaxe und Therapie der Migräne Internetadressen 51 Deutsche Gesellschaft für Neurologie Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft