Günther Schütz- Regulation der Genexpression durch nukleäre Rezeptoren

Transkript

1 Powered by Seiten-Adresse: Günther Schütz- Regulation der Genexpression durch nukleäre Rezeptoren Die Arbeiten von Professor Dr. Günther Schütz über zell- und entwicklungsspezifische Genregulation durch nukleäre Rezeptoren haben unter anderem zu neuen Erkenntnissen über die von Steroidhormonen abhängige Frühentwicklung und Differenzierung des Nervensystems, die molekularen Mechanismen des Lernens und über die Entstehung und Regulation der Drogenabhängigkeit geführt. Jetzt wurde Schütz zum Helmholtz-Professor berufen, damit er seine Arbeiten auch nach Erreichen der Altersgrenze weiterhin fortführen kann. Die deutsche Forschung kann es sich nicht leisten, auf kreative Köpfe zu verzichten, die voller Schaffenskraft an strategisch wichtigen Themen weiterarbeiten wollen, erklärte Professor Dr. Otmar Wiestler, Vorstandsvorsitzender des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), anlässlich der Berufung von Günther Schütz und Werner Franke, zweier seiner international renommiertesten Wissenschaftler, zu Helmholtz-Professoren. Dieses neue Förderinstrument der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren ermöglicht ausgezeichneten Wissenschaftlern als Seniorforscher nach Erreichen der Altersgrenze ihren Forschungen an dem Zentrum für zunächst weitere drei Jahre nachzugehen und ihre Arbeitsgruppen zu leiten. Für mich hat sich seit dem 1. Mai 2008, als ich die Helmholtz-Professur angetreten habe, wenig geändert, sagt Schütz. Ich habe meine Mitarbeiter, meine nach wie vor spannenden Forschungsgebiete, fahre mit dem Fahrrad ins Labor und kümmere mich intensiv um die Einwerbung von Drittmitteln. 1

2 Prof. Dr. Günther Schütz (Foto: privat) Nukleäre Rezeptoren Sein Hauptarbeitsgebiet umfasst die Genregulation durch Steroidhormone. Die Rezeptoren dieser Hormone sind im Unterschied zu den Rezeptoren von Polypeptidhormonen und Wachstumsfaktoren nicht auf der Zellmembran, sondern innerhalb der Zelle lokalisiert. Sie gehören zur großen Protein-Superfamilie der Nukleären Rezeptoren (NRs), zu der außerdem auch zum Beispiel die Rezeptoren von Vitamin D, von den Schilddrüsenhormonen (u.a. Thyroxin) oder den Retinsäuren ( Vitamin A) gehören. Weiterhin gibt es eine Anzahl nukleärer orphan receptors ( Waisen- Rezeptoren ), die konstitutiv sind, das heißt, dass sie auch ohne Liganden wirksam sind - oder man hat für sie bisher noch keine spezifischen Liganden identifiziert. 2

3 Wirkweise ligandeninduzierter nukleärer Rezeptoren (Abbildung: Biochemisches Institut, Universität München) NRs haben wichtige Funktionen bei der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von Zellen und Geweben. Sie entfalten ihre Wirkung auf der Ebene der Transkription, der zell- und entwicklungsspezifischen Aktivierung oder Inaktivierung von Genen und stellen damit eine direkte Verbindung zwischen den von außen kommenden Signalmolekülen und den für die Transkription erforderlichen regulatorischen DNA- Sequenzen dar. Schütz hat über viele Aspekte dieser genregulatorischen Proteine gearbeitet, und seine zahlreichen Publikationen in renommierten Zeitschriften wie Cell, Neuron, Nature, Science, PNAS oder EMBO Journal genießen in Fachkreisen höchstes Ansehen. Intensiv haben Schütz und Mitarbeiter die von Hormonen der Nebennierenrinde (Glukokortikoide und Mineralokortikoide) sowie von Östrogenen (Estradiol) abhängigen Signalketten untersucht. Die Rezeptoren der Kortikosteroidhormone, die den Kohlenhydrat-und Proteinstoffwechsel bzw. den Salzhaushalt im Körper regulieren, und des Geschlechtshormons Estradiol sind miteinander verwandt; sie erkennen auf der DNA ähnliche, aber unterschiedliche, spezifische regulatorische Sequenzen. Außerdem wirken sie aber auch über Protein-Protein-Wechselwirkungen in einer von DNA- Bindung unabhängigen Weise. Günther Schütz studierte Humanmedizin an den Universitäten Frankfurt, Bern und Gießen und promovierte am Institut für Physiologische Chemie der Universität Marburg. Nach seiner Tätigkeit als Medizinalassistent an der Freien Universität (FU) Berlin ging er als Post-doctoral Fellow mit Stipendien der DFG und der Fulbright Commission an das Institute of Cancer Research der Columbia University, New York, wo er sechs Jahre arbeitete - zuletzt als Assistant Professor. Von 1975 bis 1980 war er Leiter einer 3

4 selbstständigen Arbeitsgruppe am Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik in Berlin. Er habilitierte sich in Physiologischer Chemie an der FU Berlin erhielt er den Ruf an das Deutsche Krebsforschungszentrum Heidelberg als Leiter der Abteilung Molekularbiologie der Zelle I. Schütz ist ordentlicher Professor für Molekularbiologie an der Fakultät für Biowissenschaften der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg. Zu seinen zahlreichen namhaften Preisen und Auszeichnungen gehören der Gottfried Wilhelm Leibniz-Preis der Deutschen Forschungsgemeinschaft (1987), die Europäische Medaille der Society of Endocrinology (1997) und der Max-Planck-Forschungspreis für Internationale Kooperation (1998). Unter seinen Mitgliedschaften in internationalen Akademien und wissenschaftlichen Vereinigungen sind besonders hervorzuheben: Gewähltes Mitglied der Academia Europaea (London), Aktives Mitglied der American Association for Cancer Research (AACR) und die Berufung durch die Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina in Halle/Saale zum Mitglied (Sektion Genetik/ Molekularbiologie und Zellbiologie). Gene targeting in der adulten Maus Um die Funktion dieser Steroidhormonrezeptoren zu charakterisieren, haben Schütz und Mitarbeiter die Methode des gene targeting in der Maus eingesetzt, eine Rekombinationstechnik, um Mutationen spezifisch in den Zielgenen zu erzeugen. Das Ausschalten des entsprechenden Gens im ganzen Tier ( Knockout-Mäuse) ist für die Analyse der hormonabhängigen Differenzierungen nur von begrenztem Wert, wie Schütz am Beispiel der Glukokortikoid-Funktionen für die Reifungsprozesse der Lunge erläutert. Knockout-Mäuse für den Glukokortikoidrezeptor ersticken in einem frühen Entwicklungsstadium. Setzt man Mutationen mit Hilfe des Cre/LoxP-Systems spezifisch in Lungenepithelzellen, so entwickeln sich die Tiere weitgehend normal. Wird der Glukokortikoidrezeptor dagegen in den Lungenmesenchymzellen spezifisch ausgeschaltet, sterben die Tiere alle. Dieser Befund ist überraschend, hatte man doch bisher angenommen, dass die Lungenepithelzellen unter der Kontrolle der Glukokortikoide stünden. Schütz und seine Mitarbeiter verwenden das Cre/LoxP-System auch, um die hormonabhängigen Funktionen und Differenzierungen im Gehirn zu analysieren. So werden adulte Mäuse, bei denen die für Kortikosteroidrezeptoren in den entsprechenden Neuronen spezifisch ausgeschaltet sind, auf ihr Verhalten, die synaptische Plastizität, die Aktivität der Stressachse und die Neurogeneses des Hippocampus untersucht. Die Forscher konnten zeigen, dass die Neurone des Gonadotropin releasing hormone (GnRH) im Hypothalamus, die bei allen Säugetieren für die Fertilität von entscheidender Bedeutung sind, unter der Kontrolle des Estradiolrezeptors stehen; dieser wirkt aber nicht direkt, sondern sein Signal wird über das Kisspeptin, einen Liganden des G- Protein gekoppelten Rezeptors 54 (GPR54) vermittelt, dessen Rolle für die Entwicklung der Pubertät beschrieben worden ist. In einer neuen Publikation - zusammen mit Wissenschaftlern des Zentralinstituts für Seelische Gesundheit in Mannheim und der Universität Genf - untersuchten Schütz und sein Team, wie in dopaminspezifischen Neuronen die Glutamatrezeptoren bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der Kokainsucht den Prozess der drogenvermittelten synaptischen Plastizität kontrollieren. Diese und andere wichtige Arbeiten, wie die über den orphan nuclear receptor tailless sollen in einem 4

5 gesonderten Artikel näher beschrieben werden. EJ BIOPRO Baden-Württemberg GmbH Weitere Informationen zum Artikel: Prof. Dr. Günther Schütz Deutsches Krebsforschungszentrum Im Neuenheimer Feld Heidelberg Tel.: Fax: g.schuetz@dkfz.de Pressemitteilung mehr Info 5