Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie

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1 Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie Prof. Dr. med. Claudia Borelli Einheit für Ästhetische Dermatologie und Laser, Universitätshautklinik der Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Liebermeisterstr. 25, Tübingen VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung Akne ist eine der häufigsten Erkrankungen der Haut weltweit [1,2]. Meist beginnt die Akne im Alter der frühen Adoleszenz zwischen Jahren [3]. Je nach Studie schwanken die Häufigkeitsangaben der Akne unter Adoleszenten zwischen 25 % und 95 % [3, 4], wobei männliche Jugendliche häufiger [5] und schwerer betroffen sind als weibliche Jugendliche [6]. Mit dem Ende der Pubertät kommt es größtenteils zu einem Abklingen der Akne im Alter von 20 bis 25 Jahren [3]. Bei etwa 20 % der Betroffenen bleibt die Akne jedoch über das 25. Lebensjahr hinaus bestehen (persistierende Akne) oder tritt trotz des Abheilens nach der Pubertät im Erwachsenenalter erneut auf (Spätbeginn-Akne) [5]. In seltenen Fällen kann sich die Akne auch erstmalig im Erwachsenenalter (Acne tarda) manifestieren [6]. Die Prävalenz der Acne tarda wird für Frauen mit 14 % bis 54 % [7] und für Männer mit 34 % bis 40 % angegeben [6] und betrifft im Gegensatz zur Akne bei Adoleszenten somit häufiger Frauen als Männer. Die Symptome der Akne können je nach Schweregrad und Ausbreitung eine schwere psychische Belastung für die Betroffenen darstellen. Ausgedehnte Hautveränderungen auf Gesicht und Oberkörper führen zu sozialen, psychischen und emotionalen Problemen [8, 9]. So ist das Risiko für das Auftreten einer Depression sowie sozialphobischer Tendenzen bei Patienten mit Akne erhöht [10, 11]. Daher sollte eine langfristige bedarfsgerechte Therapie der Akne, insbesondere bei schweren Verlaufsformen, im Vordergrund stehen. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über die Pathogenese der Akne mit besonderem Fokus auf den Einfluss der mikrobiellen Besiedelung und legt die aktuellen Therapiemöglichkeiten zur Behandlung der Akne dar. 2. Aknepathogenese Bei der Akne handelt es sich um eine Erkrankung des Talgdrüsenapparates und des Haarfollikels (Haar-Talgdrüsen-Einheit) [12]. Akneläsionen entstehen durch ein Zusammenspiel verschiedener Faktoren (vgl. Abbildung 1), die nicht isoliert gesehen werden können, sondern sich wechselseitig beeinflussen: Typischerweise kommt es zu einer erhöhten Talgdrüsenaktivität und dadurch bedingt zu einer erhöhten Talgproduktion (Seborrhö), die zusammen mit einer follikulären Hyperkeratose im Haarfollikel optimale Wachstumsbedingungen für die Mikroorganismen der Standardflora (insbesondere Propionibakterien) schaffen. Durch die erhöhte Präsenz und Stoffwechselaktivität von Propionibacterium acnes (P. acnes) werden daraufhin immunologische Prozesse initiiert, die entsprechende Entzündungsreaktionen hervorrufen [13, 14]. Abbildung 1: Multifaktorielle Entstehung der Akne im Talgdrüsenfollikel; modifiziert nach [16]. Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie 1

2 Zu Beginn führt die Entzündung nicht unbedingt zu einer permanenten Schädigung der Talgdrüsenfollikel, jedoch kann infolge der leukozytären Durchsetzung der Follikelwand oder durch Automanipulation eine Follikelruptur auftreten, wodurch der Komedoneninhalt in das Gewebe abgegeben wird. Hornmaterial oder Haarbestandteile können dabei die Entzündung zusätzlich verstärken, sodass ausgereifte zystische Abszesse und Fisteln entstehen können [15]. 2.1 Seborrhö / Hormone Talgdrüsen sind überall auf der Haut zu finden und sind mit wenigen Ausnahmen an das Haarorgan gebunden. Dabei variiert die Größe der Talgdrüsen je nach Körperregion: Die größten Talgdrüsen sind in der Haut von Gesicht und oberem Rumpf zu finden [17]. Die wichtigste Funktion ist die Ausscheidung von Talg eine Mischung aus Lipiden, die aus sich auflösenden Sebozyten in den Talgdrüsenläppchen gebildet wird und über einen Ausführgang der Haarfollikel an die Hautoberfläche geleitet wird. Die Seborrhö ist eine der kardinalen Voraussetzungen, die zur Entstehung der Akne beiträgt [18]. Zwar leiden nicht alle Menschen mit Seborrhö unter Akne, jedoch tritt eine Seborrhö regelhaft bei Aknepatienten auf [17]. Im Zusammenhang mit der gesteigerten Talgproduktion werden vermehrt entzündungsfördernde Lipide in den Sebozyten synthetisiert. Die veränderte Lipidzusammensetzung ist dabei maßgeblich an der Entstehung inflammatorischer Akneläsionen beteiligt und scheint einen größeren Einfluss zu haben als die eigentliche Seborrhö [19]. Androgene regulieren die Größe und Funktion der Talgdrüse, indem sie an die dort zahlreich vorhanden Androgenrezeptoren binden und so direkt oder indirekt eine Vergrößerung der Talgdrüsen und eine vermehrte Talgproduktion bewirken [17, 20]. Da die meisten Aknepatienten keine erhöhten Androgenspiegel aufweisen, wird vermutet, dass Talgdrüsenzellen in Körperregionen mit Akne eine höhere Rezeptorempfindlichkeit für Androgene aufweisen als Talgdrüsenzellen anderer Körperregionen [21]. Aber auch erhöhte Androgenspiegel können für eine Seborrhö ursächlich sein. 2.2 Follikuläre Hyperkeratose Neben der Seborrhö spielt die follikuläre Hyperkeratose eine zentrale Rolle bei der Pathogenese der Akne. Diese ist durch eine Verhornungsstörung in den Ausführgängen der Talgdrüsenfollikel gekennzeichnet, die zum Verschluss der Haarfollikel führt. In gesunden Haarfollikeln besteht ein Gleichgewicht zwischen nachwachsenden und sich ablösenden Zellen, die mit dem Talg nach außen befördert werden. Im Gegensatz dazu findet sich bei Akne in den betroffenen Haarfollikeln eine erhöhte Keratinozytenproliferation. Zudem lösen sich die bei Akne dichter geschichteten Keratinozyten deutlich schlechter ab. Beide Faktoren führen dazu, dass abgestorbene Keratinozyten nicht mehr mit dem Talg nach außen transportiert werden können, sodass sich in der Folge zunächst nicht sichtbare Mikrokomedonen und schließlich Komedonen bilden [15]. Die Ursachen der follikulären Hyperkeratose sind bisher noch nicht vollständig aufgeklärt. Als mögliche Faktoren werden Veränderungen der Lipidzusammensetzung des Talgs, bakterielle Stoffwechselprodukte und Entzündungsmediatoren diskutiert. Darüber hinaus könnte auch ein follikulärer Linolsäuremangel aufgrund einer gesteigerten Talgproduktion oder ein genereller Linolsäuremangel durch Fehlernährung ursächlich sein [22]. Zudem können bestimmte Talgbestandteile wie Fettsäureperoxide und Squalenperoxid [23] sowie körpereigene Entzündungsmediatoren wie Interleukin (IL)-1 eine follikuläre Hyperkeratose verursachen [24]. 2.3 Mikrobielle Besiedelung Die Haut verfügt über eine natürliche bakterielle Besiedelung. Neben Staphylococcus aureus und Malassezia spp. dominieren insbesondere Propionibacteria-Arten das Mikrobiota der Haut [25]. Propionibacterium acnes (P. acnes) Propionibakterien sind grampositive unbewegliche Stäbchen, die lipophile, anaerobe Lebensbedingungen bevorzugen. Sie finden sich nicht nur auf der Haut, sondern dominieren auch die Flora der Talgdrüsenfollikel und gehören mit einem Anteil von 20 % bis 70 % zu der dortigen Standardflora [26]. Zahlreiche Faktoren haben dabei einen Einfluss auf das vorherrschende Mikrobiota. Dazu gehören die lokale Hautanatomie, die Lipidzusammensetzung der Haut und der ph-wert sowie die Schweiß- und Talgproduktion, die über den Einfluss auf das Mikrobiota einen indirekten Einfluss auf die Entstehung bestimmter dematologischer Erkrankungen haben können [27]. So führt eine gesteigerte Talgproduktion zu einer vermehrten Freisetzung von fettigem Talg, was wiederum mit einer verstärkten Besiedelung der lipophilen P. acnes einhergeht. Die gesteigerte Vermehrung und der damit einhergehende gesteigerte Stoffwechsel von P. acnes über entzündungsfördernde Stoffwechselprodukte und immunologische Wechselwirkungen führt zu Komedonen und fördert die Entstehung von Akneläsionen [26, 28]. Als entzündungsfördernde Stoffwechselprodukte von P. acnes standen zunächst insbesondere bakterielle Lipasen im Fokus. Diese spalten den Talg in freie Fettsäuren, welche ab einer bestimmten Konzentration stark entzündungsfördernd wirken. Jedoch konnte gezeigt werden, dass 2

3 auch andere Stoffwechselprodukte von P. acnes potenziell proinflammatorisch wirken [29]. Dazu gehören Hyaluronidasen, Proteinasen sowie chemotaktische Faktoren, die über neutrophile Granulo zyten wirken [30]. Darüber hinaus tragen immunologische Wechselwirkungen zu den Entzündungen bei. Diese basieren auf hydrolytischen Substanzen, die durch Phagosynthese der Propionibakterien freigesetzt werden und die Entzündung weiter fördern. Die Bindung von Propionibakterien an Makrophagen über TLR-2 ( toll-like receptor 2 ) regt beispielsweise die Bildung der Entzündungsmediatoren IL-12 und IL-8 an, die wiederum neutrophile Granulozyten chemotaktisch anziehen. [31]. Die Interaktion von P. acnes mit Immunmarkern wie TLRs, AMPs ( antimicrobial peptides ) und PARs ( protease-activated receptors ) fördert dabei möglicherweise chronische Akneläsionen bzw. die Entstehung schwerer Akneläsionen [26]. Zusätzlich wirken Propionibakterien auch über die Aktivierung des klassischen und alternativen Komplementwegs entzündungsfördernd [32] und besitzen eine mitogene Aktivität auf T-Lymphozyten [33]. Im Rahmen verschiedener phylogenetischer Studien konnten drei Phänotypen von P. acnes (Typ I, II, III) [34, 35] sowie eine Vielzahl unterschiedlicher Stämme identifiziert werden, die sich anhand der genetischen Sequenz oder bezüglich ihrer biologischen Charakteristika unterscheiden. In weiteren Studien konnte das Vorhandensein bestimmter Stämme spezifischen Erkrankungen zugeordnet werden, sodass insgesamt von der Existenz kommensaler und pathogener Stämme von P. acnes auf der Haut ausgegangen werden kann [36]. In einer phylogenetischen Studie mit 210 P. acnes-isolaten wurden bestimmte Stämme identifiziert, die spezifisch mit gesunder Haut, Hautinfektionen oder moderater bis schwerer Akne assoziiert waren [37]. Ferner zeigte sich in einer weiteren Studie von fünf P. acnes-stämmen, dass hohe Abundanzen von P. acnes B3 (Typ 1) mit schwerer Akne assoziiert waren. Zugleich zeigte sich, dass dieser Stamm über die höchste Lipaseaktivität verfügte. Demzufolge können unterschiedliche P. acnes-profile mit einem unterschiedlichen proinflammatorischen Potenzial in Zusammenhang gebracht werden [38]. Mikrobielle Profile oder genauer bestimmte Profile von P. acnes-stämmen scheinen sich daher bei den Schweregraden der Akne und insbesondere bei gesunder Haut zu unterscheiden [26]. Ausbildung von Biofilmen Zahlreiche Studien konnten bereits belegen, dass P. acnes die Fähigkeit besitzt, Biofilme auszubilden [39-41], welche nicht nur auf der Haut, sondern auch in Haarfollikeldrüsen nachgewiesen werden konnten [16]. Die Fähigkeit, Biofilme auszubilden, trägt dabei maßgeblich zur Pathogenität von P. acnes bei [42] und erklärt möglicherweise fehlende Behandlungserfolge bei der Therapie der Akne [43]. Biofilme sind dynamische heterogene mikrobielle Lebensgemeinschaften, mehrheitlich Bakterien, eingebettet in eine extrapolymere Substanz (EPS). Die EPS besteht vorwiegend aus Polysacchariden, Proteinen sowie Lipiden und wird von den Mikroorganismen synthetisiert und sezerniert, wodurch eine schützende Schicht entsteht, die gleichzeitig den Biofilm fest an einer unbelebten Oberfläche verankert [44]. Die Biofilmentstehung gliedert sich prinzipiell in folgende Schritte [44] (vgl. Abbildung 2): 4 - Détachement 4. Ablösen und Rekolonisierung 1. Erhöhte Besiedelung mit P. acnes 3. Kolonisierung und Strukturierung 2. Anhaftung Innere Wand des Haartalgdrüsenfollikels Mikrokolonien BIOFILM = P. acnes + extrapolymere Matrix (EPS) Abbildung 2: Entstehung eines Biofilms. Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie 3

4 1. Initiale reversible Oberflächenhaftung: Planktonische (freischwimmende) Bakterien heften sich an die Oberfläche an. 2. Permanente Oberflächenhaftung: Während sich die Bakterien vermehren, heften sie sich immer fester an die Oberfläche an und werden sessil. Durch die Kommunikation der Bakterien untereinander, auch Quorum Sensing genannt, kommt es zu einer Änderung der Expressionsmuster der Bakterien [45]. 3. Bildung des initialen Biofilms: Durch die Aktivierung bestimmter Gene beginnen die Bakterien, die umhüllende EPS abzusondern, wodurch eine schützende Matrix entsteht. Kleine bakterielle Kolonien bilden dadurch den initialen Biofilm. 4. Reifung des Biofilms: Durch Vermehrung der Bakterien wächst und vergrößert sich der Biofilm, zunächst flächig, dann in die Höhe. Voll ausgereifte Biofilme stoßen suspendierte Bakterien, Mikrokolonien und Biofilm-Fragmente ab, die dann an anderen Stellen anhaften und erneut einen Biofilm ausbilden. Diesem Schema folgt auch die Biofilmentstehung von P. acnes in den follikulären Talgdrüsen, die mit zahlreichen pathophysiologischen Konsequenzen einhergeht. So kommt es neben der erleichterten Adhäsion von P. acnes und damit einhergehender Konloniebildung auch zu einer vermehrten Adhäsion von Keratinozyten in den Talgdrüsenfollikeln, wodurch die Entstehung von Mikrokomedonen gefördert wird [42]. Darüber hinaus schützt der Biofilm die Bakterien vor antimikrobiellen Substanzen und ist damit maßgeblich an der Entstehung von Antibiotikaresistenzen beteiligt [42, 46], welche häufig bei Aknepatienten zu finden sind [47]. Biopsie- Untersuchungen von Akneläsionen konnten zeigen, dass P. acnes-biofilme signfikant häufiger in den Talg drüsenfollikeln bei Akne zu finden sind als bei vergleichbaren Kontrollen [16]. Das Konzept der Biofilmbildung von P. acnes bietet daher neue Ansätze in der Therapie der Akne, insbesondere in Hinblick auf steigende Antibiotikaresistenzen. 2.4 Immunologische Prozesse und Entzündungen Entzündliche Läsionen gehören bei vielen Aknepatienten zum typischen klinischen Bild. Die follikuläre Inflammation kann zu einer leukozytären Durchsetzung der Follikelwand und zur Follikelruptur führen, wodurch der Komedoneninhalt in das Gewebe freigesetzt wird [48]. Lange Zeit wurden die entzündlichen Prozesse daher als eine Folge der anderen pathogenen Faktoren (Seborrhö, follikuläre Hyperkeratose, mikrobielle Besiedelung) angesehen, insbesondere als Folge biochemischer und immunologischer Wechselwirkungen mit bakteriellen Stoffwechselprodukten [49]. Neuere Befunde weisen jedoch darauf hin, dass bei Aknepatienten eine präklinische perifollikuläre Entzündungsbereitschaft besteht [50]. Die um den Follikel herum angesiedelten Leukozyten, insbesondere Lymphozyten, können Entzündungsmediatoren wie IL-1 sekretieren. Dadurch kann die Bildung von initialen Komedonen gefördert und die Entstehung der Akne begünstigt werden. Darüber hinaus können proinflammatorische Metaboliten wie Leukotrien B4 (LTB4) die Talgproduktion aktivieren und die Entzündung fördern. Die Wirkung von LTB4 beruht auf der Bindung von PPAR ( peroxisome-proliferator activated receptors )-Rezeptoren der Sebozyten, wodurch diese zur Lipidsynthese angeregt werden [51]. Auch die Neigung, Narben in Verbindung mit Akne auszubilden, scheint mit der Entzündungsreaktion zusammenzuhängen. So zeigen Patienten ohne Neigung zur Vernarbung nur kurzzeitig ein starkes, unspezifisches leukozytäres Infiltrat in den initialen entzündlichen Läsionen, während Patienten mit Neigung zur Vernarbung zunächst eine relativ geringe Immunantwort geprägt von spezifischen Gedächtnis-T-Zellen aufweisen, die sich im weiteren Verlauf verstärkt [52]. 2.5 Sekundäre Faktoren In vielen Fällen scheint der Entwicklung der Akne eine erbliche Vorbelastung vorauszugehen. Mehrheitlich beziehen sich die Untersuchungen auf Zwillingsstudien, in denen ein obligates Auftreten der Akne bei homozygoten Zwillingen [53] und eine auffällige Häufung bei heterozygoten Zwillingen [54] nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus scheint es eine genetische Komponente zu geben, die das Ausmaß der Talgsekretion bestimmt. Auch der Schweregrad der Akne sowie die Lokalisation der Akne scheinen genetisch determiniert [15]. Zwar existieren bisher keine spezifischen Genotypen, die mit bestimmten klinischen Subtypen der Akne in Verbindung gebracht werden können, jedoch wird eine Assoziation mit Androgen- und Lipid-assoziierten Erkrankungen [55] sowie mit Mutationen in den Steroid-21-Hydroxylase- und CYP 21-kodierenden Genen angenommen [56]. Ferner scheinen verschiedene Umweltfaktoren und Lebensgewohnheiten den Verlauf der Akne zu beeinflussen. Insbesondere Stress scheint dabei eine modulierende Wirkung zu haben [57]. Stress führt zu einer vermehrten Produktion von Kortisol und Androgenen in der Nebenniere, wodurch die Talgproduktion verstärkt wird. Stresshormone werden jedoch auch direkt in der Haut produziert und wirken dort ebenfalls modulierend auf die Talgproduktion [58]. Ein negativer Einfluss von Nikotinkonsum auf den Schweregrad der Akne wird zwar angenommen, konnte aber bisher nicht 4

5 eindeutig belegt werden [59, 60]. Allerdings scheinen Raucherinnen häufiger unter einer Komedonenakne zu leiden (91,3 %), während Nicht-Raucherinnen häufiger von einer papulopustulösen Akne betroffen sind (52,8 %) [61]. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass auch die Ernährung eine modulierende Wirkung auf die Akne hat, insbesondere da Akne deutlich häufiger die westliche Bevölkerung als Völker mit ursprünglichen Lebensgewohnheiten betrifft [62]. So korreliert Akne mit Ernährungsgewohnheiten, die Hyperglykämie fördern, aus vielen insulinotrophen Milchprodukten und pro-inflammatorischen Omega-6-Fettsäuren sowie zu wenig Omega-3-Fettsäuren bestehen [63 65]. Es wird vermutet, dass diese Ernährungsgewohnheiten unter anderem Wachstumsfaktoren fördern, die sowohl die Seborrhö als auch die follikuläre Hyperkeratose begünstigen [62, 66]. Ebenso konnten Studien eine Korrelation von Akne mit erhöhtem BMI sowie Insulinresistenz bestätigen [63]. Vitamin B12 scheint durch die Aktivierung von Porphyrin ebenfalls die Aknepathogenese zu begünstigen [67]. Lange Zeit wurde auch den Kosmetika eine komedogene Wirkung zugeschrieben. Zwar besitzen einige Kosmetika aufgrund ihrer Zusammensetzung eine aknefördernde Wirkung [68], jedoch scheint eine Vielzahl der Hautläsionen vordergründig auf eine unangemessene Anwendung oder andere Hauterkrankungen zurückzugehen [69]. Spezielle geeignete Dermokosmetika zur Reinigung und Pflege, die auf die Bedürfnisse der zu Akne neigenden Haut abgestimmt sind, können ganz im Gegenteil dazu beitragen, die entzündlichen Läsionen zu reduzieren und die Pharmakotherapie so sinnvoll unterstützen [70]. 3. Klinisches Bild Etwa 60 % der Patienten leiden unter einer milden Acne vulgaris, die mit wenigen Komedonen, Papeln und Pusteln einhergeht und nicht zwingend einer ärztlichen Behandlung bedarf. Die restlichen 40 % leiden unter schwererer Akne. Der Krankheitsverlauf ist akut bis chronisch, verläuft wellenartig oder dramatisch entzündlich und kann rasch zur Vernarbung führen [71]. Hautläsionen im Gesicht zeigen häufig ein typisches Verteilungsmuster: Läsionen der Pubertätsakne verteilen sich vorwiegend auf Stirn, Nase und Kinn (T-Zone), wohingegen die Läsionen der Acne tarda vorwiegend an Wangen, um den Mund, am Kinn und seitlichen Kieferrand (U-Form) zu finden sind [72]. Die gewöhnliche Akne (Acne vulgaris) ist durch verschiedene Primäreffloreszenzen gekennzeichnet, wobei fließende Übergange zwischen den typischen Verlaufsformen vorhanden sein können (vgl. Tabelle 1). Tabelle 1: Typische Verlaufsformen der Acne vulgaris. Acne comedonica Acne papulopustulosa Acne conglobata oder nodöse Akne Läsionen Offene und geschlossene Komedonen (Anteil entzündlicher Läsionen < 5 %) Komedonen, Papeln und Pusteln, selten kleine Knötchen (Anteil entzündlicher Läsionen > 5 %) Schmerzhafte Knoten und tiefe Abszesse Lokalisation Gesicht: vorzugsweise Stirn-, Nasen- und Kinnbereich Gesicht: vorzugsweise an Kinn, seitlichem Unterkiefer rand und Hals Gesicht, aber auch Rücken Narbenbildung Keine Möglich Bildung charakteristischer Akne narben Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie 5

6 4. Therapie der Akne Akne ist eine chronische Erkrankung und bedarf daher einer konsequenten und dauerhaften Therapie. Die Therapie der Akne zielt auf eine Reduktion der Talgsekretion und des Bakterienwachstums sowie auf die Beseitigung der Verhornungsstörung in den Ausführgängen der Talgdrüsenfollikel und der Inflammation ab [70]. Zur Behandlung der Akne stehen prinzipiell topische und systemische Therapien zur Verfügung, deren Einsatz sich am Schweregrad der Akne orientiert [73]. Zur Therapie milder bis moderater Akne haben sich in den meisten Fällen topische Therapeutika als Mono- oder Kombinationstherapie als ausreichend erwiesen. Zur Behandlung der moderaten bis schweren Akne werden hingegen üblicherweise Kombinationen aus topischer und systemischer Therapie empfohlen (vgl. Tabelle 2). Diese können bei milder, aber langanhaltender Verlaufsform der Narbenbildung entgegenwirken und sind daher eine Alternative bei Versagen der topischen Therapie [74, 75]. Generell haben sich retinoid basierte Kombinationstherapeutika aufgrund der multifaktoriellen Pathogenese der Akne besonders bewährt [76] Topische Therapie Zur topischen Aknetherapie stehen verschiedene Präparate zur Verfügung. Es empfiehlt sich eine Kombination verschiedener topischer Präparate, da keines einzeln eine Wirksamkeit gegen alle ätiologischen Faktoren der Aknepathogenese aufweist [74]. Darüber hinaus empfiehlt sich der begleitende Einsatz von Dermokosmetika, um unerwünschten Nebenwirkungen wie Hauttrockenheit entgegenzuwirken. Mikrokomedonen spielen für die Aknepathogenese eine entscheidende Rolle, weshalb topische Retinoide (Adapalen > Isotretinoin, Tretinoin) als Erstlinien-Therapie empfohlen werden [76, 77]. Retinoide sind komedolytisch und antikomedogen sowie antiinflammatorisch (Adapalen > Tretinoin > Isotretinoin) wirksam. Retinaldehyd verfügt neben einer geringen antikomedogenen Wirkung zudem über antimikrobielle Wirkung u. a. auf P. acnes. Keines der topischen Retinoide hat jedoch einen Einfluss auf die Talgdrüsenaktivität. Retinoide sollten während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingesetzt werden, da durch Resorption bei großflächiger kontinuierlicher Anwendung teratogene Spiegel erreicht werden können. Eine erhöhte UV-Empfindlichkeit ist bei einer Therapie mit Isotretinoin und Tretinoin möglich. Allerdings ist diese ohne große klinische Relevanz, da bei stärkerer Sonnenexposition eine UV-Lichtschutz-Creme mit einem sehr hohen Lichtschutzfaktor empfohlen werden muss. Weitere topisch eingesetzte Wirkstoffe sind Azelainsäure und Benzoylperoxid (BPO), die beide über eine antiinflammatorische Wirksamkeit verfügen. Azelainsäure weist zusätzlich komedolytische, antikomedogene und antimikrobielle Eigenschaften auf [78]. Bei der Anwendung von BPO, welches aufgrund seines Wirkmechanismus die P. acnes-besiedelung ohne die Gefahr von Resistenzbildungen reduzieren kann [79], sollte beachtet werden, dass in einigen Studien eine Inaktivierung von Tretinoin durch BPO gefunden wurde. Diese These ist allerdings umstritten [80]. BPO sollte jedoch nicht unmittelbar mit dem Retinoid Tretinoin kombiniert werden [81]. Tabelle 2: Modifizierter Therapiealgorithmus der Akne basierend auf der Europäischen Leitlinie zur Behandlung der Akne [77]. 1. Wahl Alternativen Acne comedonica Topisches Retinoid a Azelainsäure BPO* Milde bis moderate Acne papulopustulosa Adapalen + BPO* (f.c.*) BPO* + Clindamycin b (f.c.*) Azelainsäure c BPO* Topisches Retinoid a Topisches Clindamycin b + Tretinoin (f.c.*) Systemisches AB*,b,d,e + Adapalen e Schwere Acne papulopustulosa / moderate Acne papulopustulosa nodosa Sytemisches Isotretinoin Systemisches AB* b,e + Adapalen e Systemisches AB* b,e + Azelainsäure Systemisches AB* b,e + Adapalen + BPO* (f.c.*) Schwere Acne papulopustulosa nodosa / Acne conglobata Systemisches Isotretinoin Systemisches AB* b,e + Azelainsäure Systemisches AB* b,e + Adapalen + BPO* (f.c.*) *BPO = Benzoylperoxid, AB = Antibiotikum, (f.c.) = Fixkombination a Adapalen sollte vor Tretinoin und Isotretinoin bevorzugt werden. b Verschreiber sollten sich über das potenzielle Riskio der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen bewusst sein. c Kann bei mittelschwerer A. papulopustulosa und der Gefahr von Narbenbildung als erste Wahl in Erwägung gezogen werden. d Eine systemische Therapie wird bei großflächiger Ausbreitung bzw. moderatem Schweregrad empfohlen. e Doxycyclin und Lymecyclin sollten nur bis zu drei Monate angewendet werden. f Nach Expertenmeinung kann auch die Therapie mit topischem Isotretinoin und Tretionin in Erwägung gezogen werden. 6

7 Topische Antibiotika wirken ebenfalls antiinflammatorisch und führen über ihre antibakterielle Wirkung zu einer Reduktion der Talgdrüsenfollikel-Kolonisation mit P. acnes. Sie werden jedoch nicht als Monotherapie empfohlen und sind vor dem Hintergrund steigender Resistenzentwicklung im Einsatz gegen die Akne kritisch zu sehen [76, 77]. Eine duale Kombination aus topischen Retinoiden, BPO und topischem Clindamycin bietet sich aufgrund ihrer komplementären Wirkungsweisen an [79]. Darüber hinaus vermindert die Kombination mit BPO das Risiko von Resistenzen [82] Systemische Therapie Die moderate bis schwere Akne wird üblicherweise mit einer systemischen Therapie behandelt. Jedoch kann eine systemische Therapie auch bei milden bis moderaten Akneformen in Betracht gezogen werden, wenn die Akne mit Narbenbildung und psychosozialen Einschränkungen einhergeht [79]. Auch ein unzureichendes Ansprechen auf eine topische Therapie stellt eine Indikation dar. Orale Antibiotika waren die erste Wahl der systemischen Therapie, da sie über eine gute antibakterielle und antiinflammatorische Wirksamkeit verfügen. Basierend auf der Wirksamkeit und Sicherheit sowie der Häufigkeit von Erythromycin-Resistenzen (auch von P. acnes), werden derzeit Cycline (Doxycyclin, Lymecyclin > Minocyclin, Tetracyclin) als erste Wahl in der systemischen Antibiotikatherapie empfohlen [74, 77, 79]. Die Anwendung sollte auch hier nicht als Monotherapie erfolgen, sondern in Kombination mit topischen Retinoiden, Benzoylperoxid, Azelainsäure oder dualen Fixkombinationen [79]. Allerdings ist der Einsatz von Antibiotika in der Aknetherapie vor dem Hintergrund steigender Resistenzentwicklung definitiv kritisch zu sehen [77]. Systemisches Isotretinoin stellt das derzeit wirksamste systemische Aknetherapeutikum sozusagen den Goldstandard dar. Isotretinoin kann dosisabhängig zu Nebenwirkungen an Haut und Schleimhäuten führen, die jedoch beim Niedrigdosis-Einsatz von Isotretinoin (< 0,25 mg/kg Körpergewicht) in deutlich geringerem Maße vorkommen [83]. Isotretoin ist teratogen und darf insofern nur nach entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen (u. a. sichere Kontrazeption und keine Weitergabe des Medikaments an Dritte) eingesetzt werden [79]. Zur Behandlung der schweren Akne (Acne papulopustulosa nodosa oder conglobata) wird laut der Deutschen Leitlinie Isotretinoin bei Versagen einer systemischen Antibiotikatherapie und topischen Therapie empfohlen, wobei der frühzeitige Einsatz von Isotretinoin (First-line-Therapie) bei drohender Vernarbung und Dysmorphophobie möglich ist [79]. Die Europäische Leitlinie fasst den Einsatz von Isotretinoin nochmals deutlich großzügiger und sieht einen Einsatz als Erstlinien-Therapie bei schwerer Akne vor, wobei eine Therapie bei unter 12-jährigen Patienten nicht empfohlen wird. Die Dosierungsempfehlungen von systemischem Isotretinoin orientieren sich dabei am Schweregrad der Akne und empfehlen bei schwerer Acne papulopustulosa und moderater bis schwerer Acne papulopustulosa nodosa 0,3 bis 0,5 mg/kg bzw. bei Acne conglobata 0,5 mg/kg Isotretinoin täglich [77]. Allerdings kann Isotretinoin u. a. zu Cheilitis und extrem trockener Haut führen [84], bei der eine angepasste Hautpflege empfohlen werden sollte. Hormonelle Antiandrogene sind eine zusätzliche Option bei mittelschwerer Akne und jungen Frauen mit Hyperandrogenämie bzw. erwachsenen Frauen mit persistierender Akne oder Acne tarda, gehen jedoch mit dem unter Kontrazeptiva möglicherweise erhöhten Risiko thromboembolischer Ereignisse einher [79] Sonstige Induktionstherapien Begleitende Maßnahmen können die topische und systemische Therapie sinnvoll unterstützen und zu einer schnelleren Besserung der Symptomatik beitragen. Sie werden ergänzend bzw. alternativ eingesetzt, wenn die Ergebnisse einer topischen Therapie nicht ausreichend sind oder eine systemische Therapie nicht indiziert bzw. vonseiten des Patienten nicht gewünscht wird. Als begleitende Maßnahmen eignen sich u. a. Chemical Peeling, Phototherapie mit Blaulicht sowie manuelle Ausreinigung (Komedonenextraktion und Öffnen der Akneläsionen durch eine geschulte medizinische Kosmetikerin) unter hautfachärztlicher Kontrolle [79]. Zum Einsatz von Chemical Peeling mit Fruchtsäuren (α-hydroxysäure = Glykolsäure und β-hydroxysäuren = Salicylsäure, aber auch anderen Säuren) gibt es randomisierte, kontrolllierte Studien und Empfehlungen im Rahmen von Leitlinien [85]. Eine Phototherapie mit Blaulicht kann bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Acne papulopustolosa als ergänzende Möglichkeit erwogen werden. Blaulicht zerstört die von P. acnes synthetisierten und als Entzündungsmediatoren wirkenden Porphyrine über Singulett-Sauerstoffbildung, wodurch P. acnes inaktiviert wird. Eine moderate Wirksamkeit der Blaulicht-Therapie auf Akneläsionen konnte bereits in Studien gezeigt werden [86, 87]. Stanzexzision, Stanzelevation, Subzision, Dermabrasion und Lasertherapie sowie in neuer Zeit Microneedling können Aknenarben positiv beeinflussen [79]. Auch eine Ernährungsumstellung auf Nahrungsmittel mit einem niedrigen glykämischen Index, der Verzicht auf milchund zuckerhaltige Lebensmittel sowie eine Niktotinkarenz werden in neuerer Zeit als therapeutische Möglichkeiten, die zu einer Besserung der Akneläsionen beitragen können, diskutiert [63]. Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie 7

8 5. Dermokosmetika Kosmetische Hautreinigungs- und Hautpflegepräparate können zwar eine pharmakologische Therapie bei bestehender Akne nicht ersetzen, jedoch bei Akneneigung Entzündungen und nicht-entzündlichen Läsionen entgegenwirken sowie eine medikamentöse Therapie sinnvoll unterstützen, indem sie deren unerwünschte Nebenwirkungen wie Hauttrockenheit minimieren und zu einer Verbesserung des Hautbildes führen [70]. Darüber hinaus haben sie das Potenzial, die natürliche Hautbarriere aufrechtzuerhalten [88]. Zur Hautreinigung eignen sich seifenfreie Syndets mit insbesondere saurem ph-wert. Hautpflegeprodukte sollten hydrophile, wasserhaltige Systeme, Öl-in-Wasser-Emulsionen oder Hydrogele sein. Komedogene Zubereitungen dürfen nicht angewendet werden [79]. Dermokosmetika können die Mechanismen der Aknepathogenese günstig beeinflussen. Neben der Reduktion der Hautoberflächenlipide [89] und der Inflammation [90] sind Reinigungspräparate insbesondere in der Lage, die bakterielle Mikroflora zu modulieren [91]. P. acnes weist eine deutliche Abhängigkeit von dem vorherrschenden Säuremilieu der Haut auf, weshalb für eine effektive Hemmung von P. acnes und letztendlich eine Reduktion entzündlicher Läsionen das Erreichen eines stabilen, niedrigen ph-wertes von zentraler Bedeutung ist [92]. Durch die Erhöhung des ph-wertes steigt die Abundanz von P. acnes deutlich an und verstärkt damit das Risiko inflammatorischer Läsionen bei Personen mit zu Akne neigender Haut [93]. Dabei haben bereits kleine Verschiebungen des ph-wertes einen entscheidenden Einfluss auf die Abundanz von P. acnes, da das Wachstum von P. acnes einer logarithmischen Wachstumskurve folgt [94]. Zur Pflege bei einer Tendenz zu Akne eignen sich grundsätzlich feuchtigkeitsspendende Produkte, die hydrophil und nicht fettend sind. Ergänzend dazu können keratolytisch wirksame Inhaltsstoffe wie α-hydroxysäuren, β-hydroxy säuren, Lipohydroxysäure und Retinaldehyd in den Pflegepräparaten enthalten sein und durch Masken sowie Peelings ergänzt werden [89]. Retinaldehyd verfügt neben seinen keratolytischen Eigenschaften über eine starke antimikrobielle Aktivität [95]. Ferner konnte gezeigt werden, dass α-hydroxysäure (10 %) [96], Salizylsäure (2 %) [97] sowie Lipohydroxysäure [98] auch als Monotherapie die Symptome der Akne signifikant reduzieren. Aber auch weitere Inhaltsstoffe können die Aknepathogenese positiv beeinflussen. So konnte eine Kombination aus Milchsäure-enthaltendem Hautreinigungs- und Hautpflegegel Komedonen bei Patienten mit leichter Form der Acne vulgaris um 56 % reduzieren [99]. Auch in der Langzeitanwendung zur Akneprävention zeigte sich eine 5%ige wässrige Lösung von Milchsäure wirksam auf Komedonen und inflammatorische Akneläsionen [100]. Hautpflegepräparate auf Basis von Triethylcitrat und Ethyllineolat haben ebenfalls einen positiven Effekt auf inflammatorische und nicht-inflammatorische Läsionen sowie auf die Talgdrüsenfunktion [90]. Das B-Vitamin Nicotinamid (auch Vitamin PP genannt) ist an vielfältigen Oxidations- und Reduktionsprozessen im Organismus beteiligt. Verschiedene günstige Effekte von Nicotinamid auf die Haut konnten auch ohne einen Mangel an Vitamin B bereits nachgewiesen werden. Dazu gehören die Verbesserung der Haut-Barrierefunktion, eine Verminderung der Hyperpigmentierung, die Verlangsamung des Alterungsprozesses der Haut und eine antiinflammatorische Wirksamkeit bei Akne [101, 102]. Nicotinamid ist als 4%iges Gel erhältlich, welches sich in einer Studie als genauso wirksam wie ein Antibiotikum (1%iges Clindamycin-Gel) zeigte [103]. Hinsichtlich möglicher Antibiotikaresistenzen von P. acnes erweist sich Nicotinamid jedoch vorteilhaft gegenüber Clindamycin und könnte daher insbesondere für Patienten in Langzeittherapie eine sinnvolle Therapieoption sein. Prä- und Probiotika stimulieren das Wachstum gewünschter Bakterien bzw. sind Präparate mikrobiellen Ursprungs [103]. Ihre Wirkungsweise beruht auf dem Ansatz, ein bei Akne möglicherweise vorherrschendes mikrobielles Ungleichgewicht wieder in ein natürliches Gleichgewicht zu bringen. Ein hemmender Effekt auf P. acnes durch präbiotische Pflanzenextrakte aus der Pinienrinde, schwarzer Johannisbeere oder Ginseng in Dermokosmetika konnte bereits gezeigt werden [104]. Positive Effekte einer oralen Applikation probiotischer Bakterienstämme auf die Haut wurden ebenfalls bereits belegt, wohingegen die Datenlage zur topischen Anwendung bisher noch unzureichend ist [104, 105]. Neben den bereits etablierten Strategien haben sich in den letzten Jahren neue Ansätze in der Dermokosmetik entwickelt. Phytosphingosin wird biotechnologisch hergestellt und ist ein Analogon zu Sphingosin, einem natürlichen Bestandteil der menschlichen Epidermis. Phytosphingosin verfügt über eine gute antimikrobielle Wirksamkeit auf pathogene Bakterien wie P. acnes bei Akne sowie eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit [106]. Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist der Wirkstoff Myrtacin, welcher aus der mediterranen Myrte gewonnen wird. Studien deuten auf eine antimikrobielle [ ], antimykotische [112] und antioxidative Wirksamkeit [113] sowie auf ein antiinflammatorisches Potenzial von Myrtacin hin [114]. Eine In-vitro-Studie zur Wirksamkeit von Myrtacin (1 µg/ml; 3 µg/ml) auf verschiedene ätiologische Faktoren der Aknepathogenese zeigte eine signifikante dosisabhängige Reduktion der Keratinozytenproliferation und eine Inhibition 8

9 von P. acnes (Erythromycin-sensitive und -resistente Stämme) auf. Des Weiteren wurde eine signifikante dosisabhängige Reduktion pro-inflammatorischer Mediatoren (über Inhibition der Cyclooxygenase- und Lipoxygenase-Metabolisierung sowie Lipase-Aktivität) berichtet [110]. Diese antikeratolytische, antimikrobielle und antiinflammatorische Wirkung von Myrtacin könnte bei einer Aknetherapie Anwendung finden. Eine Kombination von 0,1 % Myrtacin und 4 % des antiinflammatorischen Vitamin PP bei Patienten mit retinoider Dermatose und moderater Akne wurde im Vergleich zu einer einfachen Hautpflegecreme untersucht und bestätigte eine gute Wirksamkeit. So wurden nicht nur die Symptome (Erythem, Trockenheit/Schuppung, Rötung, Jucken, Stechen, Brennen, Unwohlsein) signifikant reduziert, sondern auch eine signifikante Verbesserung des Akneschweregrads erreicht, die mit einer insgesamt besseren klinischen Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zur Hautpflegecreme assoziiert war (vgl. Abbildung 3) [115]. In einer aktuellen Studie konnte ferner ein synergistischer Effekt von Myrtacin und Clindamycin sowie Erythromycin nachgewiesen werden. Myrtacin zeigte eine gute dosisabhängige Wirksamkeit gegen den Biofilm von P. acnes. Der antimikrobielle Effekt konnte sowohl durch Clindamycin als auch durch Erythromycin verstärkt werden. Die signifikant verbesserte Wirksamkeit der Kombinationen im Vergleich zu den Wirkstoffen alleine gibt Hinweise auf eine Synergie wirkung von Myrtacin und Antibiotika, wodurch der zunehmenden Antibiotikaresistenz möglicherweise entgegengewirkt werden könnte [111]. Anteil Patienten mit dem jeweiligen Akne-Schweregrad 100% 80% 60% 40% 20% 0% keine bis mild Baseline (0 Tage) 0,9 p=n.s. 1,7 35,3 48,3 13,8 0,1% Myrtacin + 4% Vitamin PP herkömmliche Hautpflegecreme mild bis moderat 6,3 20,8 45,8 27,1 moderat Studienende (28 Tage) 0,9 p=0,05 5,4 15,2 24,1 69,6 moderat bis schwer 43,5 41,3 0,1% Myrtacin herkömmliche + Hautpflegecreme 4% Vitamin PP schwer Abbildung 3: Reduktion des Schweregrads der Akne nach einer 28-tägigen Behandlung mit einer Kombination von 0,1 % Myrtacin und 4 % Vitamin PP im Vergleich zu einer herkömmlichen Hautpflegecreme; modifiziert nach [115]. Inflammatorische Akneläsionen sind oftmals mit Narbenbildung verbunden, was für Betroffene eine große Belastung darstellt. Eine umfassende Aknetherapie sollte daher neben der Behandlung der Akneläsionen auch die Behandlung der Aknenarben beinhalten. Dabei hängt der Erfolg der Therapie von der Art der Vernarbung und der gewählten Behandlungsmethode ab. Neben instrumentellen und prozeduralen Verfahren wie Lasertherapie und Needling bieten sich auch topische Therapien mit etwa Retinsäure an [116]. 6. Fazit Die Vermehrung von P. acnes in den Haarfollikeln ist neben der Seborrhö, der follikulären Hyperkeratose und Entzündungsprozessen ein wichtiger pathogenetischer Faktor, der zur Entstehung von Akne beiträgt. Patienten mit Akne verfügen über eine spezifische Zusammensetzung von P. acnes- Stämmen in den Talgdrüsenfollikeln, die pathogener in Hinblick auf inflammatorische Prozesse sind und häufiger einen Biofilm ausbilden können. Der Biofilm schützt P. acnes vor antibiotischen Wirkstoffen und ist möglicherweise maßgeblich für Antibiotikaresistenzen von P. acnes verantwortlich. Zur Therapie der Akne stehen verschiedene topische und systemische Therapien zur Verfügung, deren Einsatz sich an der Schwere und Symptomatik der Akne orientiert. Dabei können Aknetherapien über antikomedogene, keratolytische, antimikrobielle und antiinflammatorische Eigenschaften verfügen, die durch Dermokosmetika sinnvoll ergänzt werden können. Feuchtigkeitsspendende Hautpflegeprodukte mit zusätzlichen Wirkstoffen können die Irritation und das Maß der Entzündung reduzieren sowie die Adhäsion von Bakterien hemmen. Neben etablierten Wirkstoffen wie Retinaldehyd, Glykol-, Milch- und Salizylsäure können in Zukunft auch weitere Wirkstoffe wie Phytosphingosin und Myrtacin die dermokosmetische Pflege und Behandlung hilfreich erweitern. Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie 9

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