Erreger-Wirt Interaktionen

Transkript

1 Erreger-Wirt Interaktionen (Infektion vs Inflammation) Johannes Schulze Klinik I Allgemeine Pädiatrie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

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5 Defektes CFTR Gen ASL Submuköse Drüsen Adhäsion Neutrophilen Funktion Mukoziliäre Clearance Inaktivierung Defensine IL- 8 IL10 Mukus Viskosität Priming IL- 8, Migration Apoptose Bakterielle Infektionen Inflammation zelluläre, bakterielle DNA Mucus Viscosität Mukoziliäre Clearance Bronchiektasen Gewebsnarben Respiratorische Insuffizienz Terheggen-Lagro et al JoCF, 2005

6 Association between pulmonary function and sputum biomarkers in cystic fibrosis Mayer-Hamblett et al. Thorax (2007) in press

7 Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007

8 Assoziation mit FEV1 % Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007

9 Relativer Einfluss der Biomarker auf die FEV1 Variation Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007

10 Longitudinale Assoziation zwischen Elastase und FEV1 % Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007

11 Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007

12 Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007

13 Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007

14 Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007

15 Fazit, Ausblick Veränderungen der Marker (freie Elastase) korrelieren mit Veränderungen der Lungenfunktion (FEV1) Nächste Stufe: Quantifizierung der Änderung der Biomarker, die benötigt wird, um eine Änderung des klinischen Status zu bewirken Interventionen, die eine Verbesserung des klinischen outcome und der Sputum Biomarker messen Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007

16 The relationship of clinical and inflammatory markers to outcome in stable patients with cystic fibrosis Damian Downey et al. Ped Pulm 42;2007:

17 Downey et al, Ped Pulm 2007

18 Downey et al, Ped Pulm 2007

19 Downey et al, Ped Pulm 2007

20 Fazit, Ausblick Einige Inflammations Marker sind Prediktoren für die Mortalität (neben der Mikrobiologie und der Lungenfunktion) Der Zusammenhang zwischen dem Urin Desmosin und dem Überleben gibt den Hinweis, dass dies ein möglicher Marker zur Bestimmung der Schwere der Erkrankung ist Downey et al, Ped Pulm 2007

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22 Therapie der pulmonalen Manifestation ZDb Physikalische und sekretolytische Therapie Anti-infektiöse Therapie Anti-obstruktive Therapie Antientzündliche Therapie

23 Entzündungsprozess bei Mukoviszidose Antioxydantien LPS-bindende Faktoren Lipoproteine? Genetische Faktoren Inflammatorische Zytokine IL-8 TNFα Wasser F508 Öl Pseudomonas LPS Neutrophile

24 Ziel der Untersuchung Stimulation der IL-8 und TNFα Synthese bei Mukoviszidose-Patienten ( F508)

25 P a t i e n t e n K l i n i s c h (sehr) gut schlecht Gesunde Kontrollen n=9 n=8 n=7 F508 (homozygot) Shwachman- Score

26 Vitalkapazität der Patienten mit gutem und schlechtem Verlauf 120 Vitalkapazität [%] P < gut F508 schlecht

27 M e t h o d e n Messung von Interleukin-8 (IL-8) und Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFα) [Chemilumineszenz, Fa. Biermann] vor (Basalwert) und nach Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS) in peripheren Blutzellen (whole blood assay)

28 Basalwerte (vor Stimulation mit LPS) Kontrolle F508 p (sehr) gut schlecht IL-8 [pg/ml] Median * Range TNFα [pg/ml] Median * Range * one way ANOVA

29 TNFα-Synthese vor und nach Stimulation mit LPS 1000 TNFα [ pg / ml ] 100 P Kontr. F508 Kontr. F508 Kontr. F508 gut schlecht gut schlecht gut schlecht Basalwerte (ohne Stimulation) LPS 0.5 ng / ml LPS 5 ng / ml

30 IL-8-Synthese vor und nach Stimulation mit LPS 1000 IL-8 [ pg / ml ] P Kontr. F508 Kontr. F508 Kontr. F508 gut schlecht gut schlecht gut schlecht Basalwerte (ohne Stimulation) LPS 0.5 ng / ml LPS 5 ng / ml

31 Offene Fragen Was ist Henne, was ist Ei? Welche Faktoren modulieren die LPS-induzierte Entzündung?

32 LPS-induzierte Entzündung Regulation durch Lipoproteine LPS LPS binding protein Lipoproteins Soluble CD14 TLR4 CD14 LPS bound to lipoproteins (micelle formation) Soluble CD14/LPS/LBP complex LPS/LBP complex bound to membrane CD14 TLR4 No cytokine release Cytokine release

33 Ausblick Die basale Synthese von IL-8 und TNFα ist bei Patienten mit schlechtem Verlauf signifikant erhöht Das Verständnis der LPS-induzierten Entzündung erlaubt neue Therapieansätze Therapieansätze: monoklonale Antikörper, wie z.b. Remicate

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