Pathogenese der Tumor - Kachexie

Transkript

1 Pathogenese der Tumor - Kachexie Ernährung 2007 Innsbruck R. Meier Med. Universitätsklinik tsklinik Abt. Gastroenterologie Liestal

2 Tumor-Kachexie ist häufigh Prävalenz ist ungefähr 50-80% leicht 50% mässig 40% schwer 10%

3 Gewichtsverlust bei Tumorpatienten beeinflusst Therapiekomplikationen Lebensqualität Überlebenszeit Ross et al, Br J Cancer, 2004

4 Tumor-Kachexie Definition des Syndrom Frühe SättigungS Anorexie Gewichtsverlust Fett- und Muskelabbau Gestörte Immunfunktion BMI=17.5 Abnahme der physischen Kapazität

5 Tumor-Kachexie Komplexe metabolische Veränderungen Es besteht ein Ungleichgewicht zwischen - reduzierten anabolen Faktoren und - gesteigerten katabolen Faktoren Es besteht ein inflammatorischer Status

6 Der Gewichtsverlust bei Tumorpatienten entsteht durch ein komplexes Zusammenspiel von verschiedenen Mediatoren TNFα IL-1 IL-6 Proteolyse induzierender Faktor (PIF) Leukämie hemmender Faktor (LIF) Interferone Prostaglandine

7 Verschiedene Mediatoren verändern bei Tumorpatienten den Metabolismus von Proteinen Fetten Kohlehydraten und dies führt f zu immunologischen Defiziten

8 Effekte der Zytokine bei der Tumor-Kachexie Zytokine Nahrungs- Aufnahme KG Körper Temperatur TNFα Interleukin 1 Interleukin 6 Interferon γ Leukämie hemm- der Faktor Abnahme Abnahme Abnahme Abnahme Abnahme Abnahme Abnahme Abnahme Abnahme Abnahme Zunahme Zunahme Keller et al, Support Care Cancer, 1993

9 PIF (Proteolyse-induzierender Faktor) PIF wird von Tumorzellen sezerniert PIF kann im Urin gemessen werden Expression von PIF induziert eine Abnahme der Körpermagermasse K durch eine Stimulierung des Proteinabbaus durch aktivieren des Ubiquitin- Proteosomen Wegs Cabal-Manzano, Br J Cancer, 2001

10 Reduzierte anabole Faktoren Insulin Insulin-like like growth factor Schilddrüsen Hormone Glucagon Cortisol Zytokine PIF Gesteigerte katabole Faktoren

11 Aetiologie der Tumor-Kachexie Reduzierte Nahrungsaufnahme Veränderte NährstoffverwertungN Tumor induzierter veränderter Nährstoffmetabolismus

12 PYY

13

14 Tumor-Kachexie und TNFα Infusion von TNF induziert Anorexie und Gewichtsverlust Induziert Fett- and Muskelabbau Insulin Resistenz Verstärkt rkt die Thermogenese Verändert den Fett- und Protein Metabolismus Argiles et al, Med Res Rev, 1997 Tisdale, J Support Oncol, 2003

15

16 Tumor-Kachexie und NPY NPY Freisetzung ist reduziert in tumorkranken Raten NPY Freisetzung ist gesteigert wenn der Tumor reserziert wird Concalves et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2005

17 Tumor-Kachexie und ω-3 3 Fettsäuren Steigert die Nahrungsaufnahme und verhindert den Gewichtsverlust durch eine Stimulation von NPY und einer Hemmung von Serotonin und -MSH in Raten

18 Bei Tumorpatienten ist der Appetitmangel ein persistierender pathologischer Sättigungszustand

19 Energie Gleichgewicht ist kontrolliert durch Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch Serotonin

20 Tumor- Kachexie + Zytokine Hypothalamus Serotonin (5HT) αmsh VKAS Sätigung

21 Tryptophan ist die Hauptvorstufe von Serotonin Plasma Hirn Tryptophan L T TRP 5 HT VKAS αmsh Sättigung

22 Wege des intrazellulären ren Protein Abbaus im Skelett Muskels Lysosomaler Weg Kalzium abhängiger Weg ATP-Ubiquitin Proteasomen Proteolyse Weg (UPP)

23 ATP-Ubiquitin Ubiquitin-Proteosomen- Weg ATP-Ubi Prot. Synth Proteolysis Prot Degrad + effect - effect

24 Bei Tumor Patienten ist der Muskelabbau hauptsächlich durch UPP gesteuert Ubiquitin mrna im Muskel ist über- exprimiert bei soliden Tumoren im Vergleich zu Kontroll Gruppen Bossola et al, Am J Phys, 2001

25 Ubiquitinspiegel und Gewichtsverlust bei Patienten mit Magenkarzinome 6% Gewichtsverlust resultiert in einer 2-fachen Steigerung der Ubiquitin- mrna Spiegel im rectus abdominis Muskel im Vergleich zu Kontrollen Bossola et al, Am J Phys, 2001

26 Tumor-Kachexie und Inflammation PGE 2 ist erhöht ht in Tier-Kachexie Kachexie-Modelen ws durch IL 1 and TNF Stimulation Verschiedene Tumore produzieren PGE 2 PGE 2 -Analoge führen f bei Mäusen M zur Kachexie durch verminderte Nahrungsaufnahme PGE 2 stimuliert NF-kB and stimuliert Zytokine die bei der Kachexie involviert sind Roe et al, Metabolism, 1997 Predigone et al, J Biol Chem, 2001

27 Metabolische Effekte der Tumor-Metaboliten I Lipid- Synthese Lipolyse Lipoprotein- Lipase Aktivität TNFα Interleukin 1 Interleukin 6 - Interferon γ LIF Keller et al, Support Care Cancer, 1993

28 Metabolische Effekte der Tumor-Metaboliten II Protein- Synthese Proteolyse Akutphasen- Proteine TNFα Interleukin 1 Interleukin Interferon γ - - LIF - - Keller et al, Support Care Cancer, 1993

29 Metabolische Effekte der Tumor-Metaboliten III Glucose-Stoffwechsel TNFα Interleukin 1 Glycogenolyse, Gluconeogenese, Glucose-Clearance Clearance, Lactate Produktion Glygogen-Synthese Gluconeogenese, Glucose- Clearance Laviano et al, Nutrition 1996

30 Zusammenfassung Die Tumor-Kachexie beinflusst die Lebensqualität und das Ueberleben Es besteht ein Ungleichgewicht zwischen anabolen und katabolen Faktoren Verschiedene Tumormetaboliten beeinflussen die Nahrungsafnahme und den Muskelabbau Es besteht ein chronischer entzündlicher ndlicher Zustand Verschiedene Interventionen werden heute intensiv untersucht