L-Carnitin in der Behandlung der Kachexie bei Pankreaskarzinom

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1 L-Carnitin in der Behandlung der Kachexie bei Pankreaskarzinom Matthias Kraft CTS Vinzentius Krankenhaus Landau / Pfalz

2 Pankreaskarzinom-Epidemiologie Inzidenz: ca bis Neuerkrankungen pro Jahr mittleres Erkrankungsalter: Männer 67 Jahre Frauen 74 Jahre vierthäufigste Krebstodesursache 5% aller Krebstodesfälle eindeutige Risikofaktoren: Brand and Lerch et al. Gut Lerch MM.Gut Nitsche C et al.dig Dis Pickartz T et al.med Klin. 2010

3 Pankreaskarzinom-Epidemiologie Inzidenz: ca bis Neuerkrankungen pro Jahr mittleres Erkrankungsalter: Männer 67 Jahre Frauen 74 Jahre vierthäufigste Krebstodesursache 5% aller Krebstodesfälle eindeutige Risikofaktoren: Rauchen hoher Body Mass Index (BMI) fettreiche Ernährung positive Familienanamnese chronische Pankreatitis Diabetes mellitus Brand and Lerch et al. Gut Lerch MM.Gut Nitsche C et al.dig Dis Pickartz T et al.med Klin. 2010

4 Therapie des Pankreaskarzinoms einzige kurative Behandlung durch vollständigen Resektion, jedoch nur in 10 bis 20% der Fälle durchführbar oft Tumorrezidiv innerhalb der ersten 2 bis 3 Jahre nach OP Was bleibt???

5 Therapie des Pankreaskarzinoms einzige kurative Behandlung durch vollständigen Resektion, jedoch nur in 10 bis 20% der Fälle durchführbar oft Tumorrezidiv innerhalb der ersten 2 bis 3 Jahre nach OP Was bleibt??? palliative Chemotherapie zugelassene Substanzen : Gemcitabine plus minus Platin Erlotinib 5-FU Folfirinox (aktuell noch keine Standardtherapie da starke Toxizität) Nab Paclitaxel Problem: - hochgradige Chemo- Resistenz des Pankreaskarzinoms - hohe Nebenwirkungsrate

6 Das Pankreaskarzinom-Prognose etwa 90% der Patienten sterben im ersten Jahr nach Diagnosestellung 5-Jahres-Überlebensrate 3-4 % mittlere Überlebenszeit für Patienten mit Metastasen ca. 3 bis 6 Monate Beger et al. Dtsch Arztebl Int, (14): p

7 Das Pankreaskarzinom-Prognose etwa 90% der Patienten sterben im ersten Jahr nach Diagnosestellung 5-Jahres-Überlebensrate 3-4 % mittlere Überlebenszeit für Patienten mit Metastasen ca. 3 bis 6 Monate Supportive Therapiestrategien mit zentralem Augenmerk auf Lebensqualität und Ernährungszustand stellen einen wesentlichen Therapieansatz dar. Beger et al. Dtsch Arztebl Int, (14): p , S-3 Leitlinie DGEM 2014

8 Kachexie Prognostischer Parameter Parameter N = 198 Pankreaskarzinom; 133 reseziert Fettmassenbestimmung CT; Spirometrie; ASA Kachexie: Gewichtsverlust > 10 % vgl. mit Ausgangsgewicht 70 % ungewollter Gewichtsverlust 39 % Kachexie Prognostisch schlecht ungewollter Gewichtsverlust </> 5 % >10% ASA p < 0,017 p < 0,017 Resektionsrate p < 0,001 p < 0,001 Metastasen p < 0,006 p < 0,001 Tumorstadium p < 0,011 p < 0,001 VC (%) p < 0,016 p < 0,032 Bachmann et al. BMC Cancer 2009, 9:255

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10 Störungen der Zellfunktion als Ursache Nahrungsüberschuß, Nahrungsmangel Stress, Entzündung, Infektion, Hypoxie Peptidvermittelt Endoplasmatisches Retikulum Stress Transkriptionsfaktoren, Chaperone, Enzyme Lipidvermittelt Inflammatorische Zytokine Zytokinrezeptoren Chemokine Chemokinrezeptoren Organellenfunktion ER, Mitochondrien Lipide Fettsäuren Metabolische Enzyme Lipid-Chaperon Proteine Nukläre Hormonrezeptoren Aktivierung von Signaltransduktionskaskaden JNK / IKK / PKC

11 L-Carnitin Aminosäure essentiell für die Transformation freier Fettsäuren (ß- Oxidation) erhöhtes Risiko für einen L-Carnitin- Mangel bei Tumorpatienten L-Carnitin Zelle OCTN2 Acyl-CoA Acyl-CoA L- Carnitin ß-Oxidation ACS CoA + langkettige Fettsäure CPT I Zytosol C T Acyl- Carnitin c CPT II Mitochondrium Acetyl-CoA CoA + ATP Citratzyklus Atmungsskette Kelly GS et al. Altern Med Rev 1998 Winter BK et al. Br J Cancer, 1995 Silverio R et al. J Cachex Sarcopenia Muscle 2011

12 Tisdale MJ.Physiol Rev Tumor-Wachstum Glukose, AS Triglyzeride Wirt Zytokinproduktion TNF, IL-1, IL-6, IFN PIF Aminosäuren Freie Fettsäuren LMF Anorexie Aminosäuren Freie Fettsäuren Synthese Abbau FFS Glycerinabgabe Fettspeicher

13 L-Carnitin hemmt einen zentralen Mechanismus der Kachexie Tumor-Wachstum Glukose, AS Triglyzeride Wirt L-Carnitin Zytokinproduktion TNF, IL-1, IL-6, IFN Freie Fettsäuren Aminosäuren Freie Fettsäuren PIF Aminosäuren Synthese Abbau LMF Anorexie FFS Glycerinabgabe Fettspeicher

14 CARPAN Prospektive, randomisierte, plazebokontrollierte, doppeltverblindete, multizentrische Studie Patientenzahl Ziel: 90 Patienten, 2 Studienarme Einschluss: 72 Patienten Therapiedauer: 12 Wochen Studienmedikation: L-Carnitin 4 g pro Tag Datenerhebungsdauer: Mai 2006 Okt Kraft M., Kraft K. et al. Nutr J Jul 23;11:52. doi: /

15 Ein - und Ausschlusskriterien Einschlusskriterien: -Vorliegen eines fortgeschrittenen Pankreaskarzinom -Karnofski-Index > 60 -Alter > 18 Jahre -Vorliegen einer schriftlichen Einverständniserklärung nach ausführlicher Aufklärung Ausschlusskriterien: -Lebenserwartung < 6 Wochen, Karnofski-Index < 60 -anderes Malignom -Psychische/physische Abhängigkeit z.b. fortgesetzter Alkoholabusus -Leberinsuffizienz Child B oder C -Therapie mit Omega-3-Fettsäuren, Thalidomid oder Infliximab Kraft M., Kraft K. et al. Nutr J Jul 23;11:52. doi: /

16 Demographie L-Carnitin n=38 Plazebo n=34 Geschlecht männlich 20 (52,6 %) 23 (67,6 %) weiblich 18 (47,4 %) 11 (32,4 %) Alter 64,4 10,3 64,0 9,6 Karnofski Index 76,9 11,5 80,0 12,6 Zentrum L-Carnitin n = 38 Plazebo n = 34 Greifswald Magdeburg 5 4 Berlin 5 2 Brannenburg 2 1 Heidelberg 0 1 Kraft M., Kraft K. et al. Nutr J Jul 23;11:52. doi: /

17 Anzahl (n) Chemotherapie Chemotherapie L-Carnitin Plazebo Gemcitabine Erlotinib Gem/Cap andere keine Kraft M., Kraft K. et al. Nutr J Jul 23;11:52. doi: /

18 µmol/l L-Carnitinspiegel im Studienverlauf L-Carnitin-Spiegel * * ITT Verum PP Verum ITT Plazebo PP Plazebo Screening-Visite Woche 6 Woche 12 Kraft M., Kraft K. et al. Nutr J Jul 23;11:52. doi: /

19 Prozent (%) Ernährungszustand BMI * L-Carnitin Plazebo 94 Screening Woche 6 Woche 12 Kraft M., Kraft K. et al. Nutr J Jul 23;11:52. doi: /

20 Prozent (%) Prozent (%) Ernährungszustand BMI Screening Woche 6 Woche 12 L-Carnitin Plazebo BCM * * Screening Woche 6 Woche 12 L-Carnitin Plazebo Kraft M., Kraft K. et al. Nutr J Jul 23;11:52. doi: /

21 Prozent (%) Prozent (%) Prozent (%) Ernährungszustand BMI Screening Woche 6 Woche 12 L-Carnitin Plazebo BCM * * Screening Woche 6 Woche 12 L-Carnitin Plazebo Phasenwinkel L-Carnitin Plazebo Screening Woche 6 Woche 12 Kraft M., Kraft K. et al. Nutr J Jul 23;11:52. doi: /

22 Prozent (%) Prozent (%) Prozent (%) Prozent (%) Ernährungszustand BMI Screening Woche 6 Woche 12 L-Carnitin Plazebo BCM * * Screening Woche 6 Woche 12 L-Carnitin Plazebo Phasenwinkel L-Carnitin Plazebo Screening Woche 6 Woche Fettanteil L-Carnitin Plazebo Screening Woche 6 Woche 12 * Kraft M., Kraft K. et al. Nutr J Jul 23;11:52. doi: /

23 Differenz Differenz Funktionsskalen: Lebensqualität- EORTC-QLQ-C 30 und PAN 26 Funktionsskalen Woche 6 Funktionsskalen Woche ,8 0,6 0,4 0,2 0-0,2-0,4 * Verum Plazebo 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0-0,2-0,4-0,6 * Verum Plazebo -0,6 GZ KÖRF RF EF KOGF SF -0,8 GZ KÖRF RF EF KOGF SF Per protocol Analyse Klinische Symptomskalen: Verbesserung der Items: Fatigue Schmerzen Atemnot Pankreasmodul: Signifikante Verbesserung des Items: Störungen der Verdauungsleistung (p=0,033) Verbesserung der Items: Kachexie Pankreasschmerz Körperbild Zufriedenheit mit dem Befinden

24 Überleben und Krankenhausaufenthalte Parameter L-Carnitin (n=38) Plazebo (n=34) p-wert Medianes Überleben (Tage) 400 ± 75,4 245 ± 34,6 p = 0,180 Krankenhausaufenthalte (Tage) 39,9 ± 16,4 43,6 ± 30,3 p = 0,538 L-Carnitin: 13,3 Monate Placebo: 8,1 Monate Intention-to-treat Analyse

25 Einfluss von L-Carnitin auf die Kachexie L-Carnitin Mangel beeinträchtigt Fettsäureoxidation. L-Carnitin proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1 oder IL 6 Acyl-CoA Zelle L- Carnitin OCTN2 Acyl-CoA ß-Oxidation ACS CPT I CT CoA + langkettige Fettsäure Zytosol Acyl- Carnitin c CPT II Mitochondrium Acetyl-CoA CoA + ATP Citratzyklus Atmungsskette Winter Br J Cancer et al Liu et al.cancer Biol Ther Mangel an Aktivität Zunahme der Kachexie.

26 Einfluss von L-Carnitin auf die Kachexie L-Carnitin Gabe L-Carnitin Downregulation pro- Inflammatorischer Zytokine Acyl-CoA Zelle L- Carnitin OCTN2 Acyl-CoA ß-Oxidation ACS CPT I CT CoA + langkettige Fettsäure Zytosol Acyl- Carnitin c CPT II Mitochondrium Acetyl-CoA CoA + ATP Citratzyklus Atmungsskette Erhöhte Enzymaktivität Verminderung der Tumorkachexie!

27 Zusammenfassung L-Carnitin Supplementierung: signifikante Verbesserung des Ernährungszustandes positiver Effekt auf Parameter der Lebensqualität Trend in Richtung Lebenszeitverlängerung (nicht signifikant) und Verkürzung der Krankenhausverweildauer (nicht signifikant) keine Nebenwirkungen

28 Zusammenfassung L-Carnitin Supplementierung: signifikante Verbesserung des Ernährungszustandes positiver Effekt auf Parameter der Lebensqualität Trend in Richtung Lebenszeitverlängerung (nicht signifikant) und Verkürzung der Krankenhausverweildauer (nicht signifikant) keine Nebenwirkungen Problem-Fallzahlberechnung für definitive Studie: Patienten pro Gruppe für Überlebenvorteil (Power 90 %)

29 Neuer Horizont in der Fatique Therapie??? Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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