Internistisches Update Donnerstag, 29. Januar 2015 Privatklinik Obach, Solothurn. Eisenstoffwechsel und seine biologische Bedeutung

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1 Internistisches Update Donnerstag, 29. Januar 2015 Privatklinik Obach, Solothurn Eisenstoffwechsel und seine biologische Bedeutung PD Dr. med. Alicia Rovó Universitätsklinik für Hämatologie A. Rovó 1 Das Ziel dieser Fortbildung Besprechung der wichtigsten Aspekte der Eisenregulierung auf zellulärer Ebene auf systemischer Ebene der Rolle der Hepcidin-Ferroportin- Achse in der Eisenregulierung möglicher zukünftigen Anwendungen in der Diagnostik und der Behandlung von Erkrankungen des Eisenstoffwechsel. A. Rovó 2 Eisen ist Toxisch Wesentlich Potentiell schädlich, wegen seiner Fähigkeit, freie Sauerstoffradikale zu Eisen ist essenziell für zahlreiche zelluläre Funktionen. bilden. A. Rovó 3 1

2 Regulierung des Eisenstoffwechsels Sicherheitsmechanismen - Notwendigkeit der Steuermechanismus, um das Gleichgewicht zu halten. - Limitierte intestinale Eisenaufnahme. - Wiederverwendung des zelluläres Eisens. - Keine aktiven Ausscheidungsmechanismen A. Rovó 4 Verteilung des Eisens im Körper (70 kg) 8 Iron metabolism: facts and figures A. Rovó 5 5 Eisen auf zellulärer Ebene Wie wesentlich ist Eisen? Eisen und Schwefel sind wichtige Kofaktoren für verschiedene Proteine die sich in den Mitochondrien und im Zytoplasma befinden Eisen (Fe) und Schwefel (S) bilden Komplexe und liefern somit das Eisen an diese Proteine Diese Fe-S Proteine spielen eine wesentliche Rolle in diversen zellulären Prozessen zelluläre Energiebildung genomische Stabilität Dysfunktionen dieser Fe-S Proteine stören die zelluläre Homeostase und führen zu verschieden Krankheiten genomischer Instabilität (Krebs) Py B, Barras F Med Sci 2014 A. Rovó 6 2

3 Neue Erkenntnisse der Biosynthese der Fe/S Proteine in den Mitochondrien. Isu1 (scaffoldprotein) Mutation führt zu degenerative Myopathien Iron-regulatory Proteins (IRPs) Kontrolle der Homeostase auf zellulärer Ebene Ferredoxin (Adrenodoxin =Fdx1) Wichtige Funktion in der Steroidproduktion Frataxin Das Fehlen führt zu neurodegenerativen Erkrankungen und zu Eisenüberladung Roland Lill et al. BBA 1823 (2012) A. Rovó 7 Auf systemischen Niveau Wichtige Proteine des Eisenstoffwechsels Tranferrin Transferrin receptor Ferritin Iron regulatory protein 1 (IRP1) und 2 (IRP2), Divalent metal transporter 1 (DMT1) in den Enterozyten des Duodenums, verantwortlich für die Eisenaufnahme Ferroportin (FPN), zellulärer Eisenexporter Ceruloplasmin, ein Plasmametalloprotein benötigt von FPN zum Export des Eisens aus den Makrophagen und anderen Zellen. Hepcidin, wichtiger Regulator des Eisenhaushaltes Bone morphogenetic protein 6 (BMP6), wichtig in der Hepcidin Aktivierung A. Rovó 8 Hepcidin-Ferroportin-Achse Hepcidin Leberpeptid Reguliert die Eisenhomeostase durch Steuerung des Ferroportins Die Hepcidin Expression ist reguliert durch die Eisenkonzentration: Im Gewebe Im Plasma Ferroportin Eisen Exporter (aus der Zelle) FPN ist auf der Zelloberfläche der Makrophagen und Enterozyten dicht exprimiert. Hepcidin FPN A. Rovó 9 3

4 Hepcidin Regulierungs Pathway auf zellulärer Ebene BMP6: bone morphogenetic protein 6; BMPRI-II: bone morphogenetic protein type I and II receptors; HJV: hemojuvelin; HAMP: hepcidin antimicrobialpeptide; Tf-Fe2: diferrictransferrin; IL-6R: IL-6 receptor A. Rovó 10 Hepcidin Produktion Transmembrane serine protease (TMPRSS6) Bei Eisenmangel supprimiert Hepcidin Produktion Bone morphogenic protein 6 (BMP6) Wird durch intrazelluläres Eisen stimuliert Steigert die Hepcidin Produktion in der Leber A. Rovó 11 Eisentransport Macrophage Enterozyt A. Rovó 12 4

5 intrazelluläres Eisen - BMP6 - Hepcidin Transkription in der Leber A. Rovó Hentze el al. Cell Eisenüberladung infolge der Transfusion Intracellular iron + BMP6 + Hepcidin transcription in the liver A. Rovó Hentze el al. Cell Hepcidin-Ferroportin-Achse Entzündung A. Rovó 15 5

6 Macrophage Eisentransport bei Entzündung Hepcidin-Ferroportin-Achse Enterozyt Fe Fe A. Rovó 16 Einteilung der Hepcidin Erkrankungen A. Rovó 17 Eisenstatus Transferrin Serum Eisen normal Eisenmangel Chronische Entzündung Serum Eisen normal tief tief Transferrin normal gesteigert erniedrigt Transferrin Sättigung 20-45% <10% <20% Ferritin µg/l < 20µg/l > 50µg/l A. Rovó 18 6

7 Löslicher Transferrin Rezeptor (stfr) normal gesteigerte Erythropoiese Eisenmangel stfr no stfr stfr Transferrinrezeptor A. Rovó 19 Brauchen wir Hepcidin Bestimmung im Alltag? (I) Eisenmangel bei Entzündung Inadäquate Eisenresorption Die Behandlung ist abhängig vom Hepcidispiegel: Gesteigerter Hepcidinspiegel: Orales Eisen wird nicht resorbiert Deshalb orale Eisentherapie nicht effizient Parenterale Eisensubstitution wird empfohlen Hepcidin Bestimmungen sind noch nicht für die Routine verfügbar CRP wird deshalb als Surrogatmarker für Hepcidin verwendet Bregman et al. AJH 2013 A. Rovó 20 Brauchen wir Hepcidin Bestimmung im Alltag? (II) Beta-Thalassàmie intermedia (nicht transfusionsbedürftig) Progressive Zunahme der Anämie Niedriger Hepcidinspiegel gesteigerte intestinale Eisenresorption wahrscheinlich der wichtigste Grund für Eisenüberladung in nicht transfusionsbedürftiger Thalassämie (?) Möglichkeit einer gezielten Behandlung mit Hepcidin (Hepcidin Agonist) - durch leichtem Anstieg von Hepcidin bei der Maus : Verbesserung der Anämie. Gardenghiet al. JCI 2010 Kroot et al. Clin. Chem 2009 A. Rovó 21 7

8 Hepcidin Agonisten und Antagonisten als zukünftige Therapieoptionen A. Rovó 22 Müdigkeit und Eisenmangel ohne Anämie? 8 Iron metabolism: facts and figures A. Rovó Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. A. Rovó 24 8