Inflammasom bei der Wundheilung

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1 MolCare Consulting Dr. Bernd Becker Schulsiedlung 6 D Wiesent Mobil: Tel: Fax: [email protected] Inflammasom bei der Wundheilung Die Entzündungsreaktion nach einer Verwundung ist meistens das Ergebnis der Aktivierung der Mustererkennungsrezeptoren (PRR) des angeborenen Immunsystems, die auch die Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR) und die NOD-ähnlichen Rezeptoren (NLR) umfassen. PRRs reagieren dabei nicht nur auf Moleküle von Pathogenen pathogen-asscociated molcular patterns (PAMPs) und Umweltmoleküle sondern auch auf körpereigene Moleküle, die mit Verwundungen der Gewebe assoziiert sind, sog. Damage associated molecular patterns (DAMPs), die von nekrotischen Zellen, wie sie nach Verletzungen auftreten, freigesetzt werden. Die Mustererkennungsrezeptoren können auf der Zelloberfläche, Endosomen und im Zytoplasma lokalisiert sein. Inflammasome bestehen aus einer Nukleotidbindunungsdomäne nucleotide-binding domain and leucinerich repeat containing protein (NLR), einem Adapter protein apoptosis-associated speck-like protein (ASC ) und der Procaspase-1. Die Assemblierung dieser Proteine zum NLRP3 Inflammasom führt zur Spaltung und der Aktivierung der Procaspase-1. NLRs und ALRs können Inflammasome bilden. Es sind wenigstens fünf 1 / 5

2 Abbildung 1: Bekannte Inflammasom-Rezeptoren [1]. Inflammasomen spielen eine wichtige Rolle bei einer Reihe von körpereigenen Abwehrmechanismen, wie z. B. bei dem Eindringen von mikrobiellen Pathogenen, der Entstehung von Krebserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Stoffwechselstörungen und Neurodegenerativen Erkrankungen. Zumeist wird für die Aktivierung eines Inflammasom-Komplexes zur Freisetzung von sog. danger signals das Adapter-protein ASC benötigt, um die proteolytische Aktivierung von pro-interleukin-1? und pro-il-18 zur Einleitung der Pyroptosereaktion zu katalysieren [2]. Pyroptose ist eine Form des programmierten Zelltods, die mit der Reaktion gegen bakterielle Erreger bei einer Entzündung einher geht. Bei der Pyroptose setzen Immunzellen, die Gefahrensignale erkannt haben, Zytokine dadurch frei, das die Zellen anschwellen und platzen. Die Freisetzung der Zytokine rekrutieren wiederum weitere Immunzellen, die gegen die Infektion wirken und zur Ausbildung der Entzündungsrektion beitragen. In der folgenden Abbildung sind die molekularen Zusammenhänge bei der Pyroptose dargestellt. Inflammasomrezeptoren bekannt: NLRP1, NLRP3, NLRC4,AIM2, und Pyrin (Abb. 1) [1]. 2 / 5

3 Abbildung 2: Signalleitungswege bei Auslösung der Pyroptose nach Detektion von danger signals [3]. Zusammenfassung Eine entzündliche Reaktion nach einer Verwundung und bei vielen chronischen Entzündungskrankheiten beruht häufig auf der PRR-Aktivität des angeborenen Immunsystems. PRRs werden nicht nur durch bakterielle pathogen-assoziierte molekulare Strukturen und Umwelt-bedingte Irritationen ausgelöst, sondern auch durch körpereigene Signale, den sog. danger signals, die im Zuge der Aktivierung von Inflammasomen wie es nach Verwundungen oder beim Eindringen infektiöser Partikel oder auch physiologischen Fehlfunktionen vorkommt. In einem richtungsweisenden Review von Dagenais wurde die molekulare Organisation von Inflammasomen in Erinnerung an Dr. Jurg Tschopp dargestellt [4]. 3 / 5

4 Abbildung 3: Die Stimulation des NLRP3 Inflammasoms durch Aktivierung von AIM2, RIG-I oder einem NLR. Die Darstellung zeigt die Oligomerisierung zu einem Heptamer. Das aktivierte Inflammasom induziert die Aktivierung von Caspase-1, durch die pro-il-1? und pro-il-18 in Ihre aktiven Formen prozessiert werden [4]. Literatur 1. Vince, J.E., When Beauty Is Skin Deep: Regulation of the Wound Response by Caspase-8, RIPK3, and the Inflammasome. J Invest Dermatol, (8): p Lee, D.J., et al., Regulation and Function of the Caspase-1 in an Inflammatory Microenvironment. J Invest Dermatol, (8): p Chun, H.J., et al., Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutations lead to human immunodeficiency. Nature, (6905): p Li, C., et al., Development of atopic dermatitis-like skin disease from the chronic loss of epidermal 4 / 5

5 Powered by TCPDF ( caspase-8. Proc Natl Acad Sci U S A, (51): p / 5