Das Komplementsystem. Membranangriffskomplex Regulation Komplementrezeptoren kleine C-Fragmente

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1 Das Komplementsystem Membranangriffskomplex Regulation Komplementrezeptoren kleine C-Fragmente

2 Der Membranangriffskomplex C5 Konvertase alle 3 Aktivierungswege mit einem Ziel: Bildung einer C3-Konvertase C3-Konvertase spaltet C3 in C3a und C3b C3b bindet kovalent an die Pathogenoberfläche aus Fig Janeway s Immunobiology ( Opsonisierung) oder an die C3-Konvertase Bildung der C5-Kovertase: C4b2a3b (klassisch und MBL) bzw. C3b 2 Bb (alternativ) C3a dissoziiert von dem Komplex 2

3 Der Membranangriffskomplex C5 Konvertase C5-Konvertase bindet C5 Spaltung in C5a und C5b C5b (keine kovalente Bindung an Oberfläche) leitet den lytischen Prozess ein initiiert Ansammlung der terminalen Komplement-Komponenten C5a dissoziiert von dem Komplex Fig Janeway s Immunobiology 3

4 Der Membranangriffskomplex terminale Komponenten a aus Fig Janeway s Immunobiology C5b bindet C6 C5b6-Komplex C6 ist Anlagerungsstelle für C7 C5b67- Komplex = amphiphiler Komplex Bindung von C7 führt zu einer Konformationsänderung von C7 Freilegung hydrophober Seiten führt zur Insertion des C5b67-Komplexes in die Zellmembran 4

5 Der Membranangriffskomplex terminale Komponenten a aus Fig Janeway s Immunobiology C8 bindet an den C5b67-Komplex und inseriert in Zellmembran (auf gleichem Weg wie C7) C5b678-Komplex 5

6 Der Membranangriffskomplex terminale Komponenten a 10 nm Fig Janeway s Immunobiology Bindung von C9 an den C5b678-Komplex Polymerisation von weiteren C9 Ausbildung einer Poren-förmigen Struktur Membranangriffskomplex Ziel: Zell-Lyse freier Durchtritt von Wasser und gelösten Stoffen evtl. Vernichtung eines Pathogens 6

7 Regulierung der Komplementfaktoren Schädigung pathogener Zellen, aber Schutz eigener Körperzellen erster Schutz: Komponenten des Komplements liegen als Zymogene im Plasma vor und werden erst auf der Pathogenoberfläche aktiviert nicht-gebundene, aktivierte Komponenten schnell mittels Hydrolyse inaktiviert Problem: alle Komponenten des Komplements können spontan im Plasma aktiviert werden und an körpereigene Proteine binden (siehe alternativer Aktivierungsweg) Kontroll-Proteine regulieren Komplement-Kaskade an verschiedenen Punkten 7

8 Regulierung der Komplementfaktoren - positiv Properdin/Faktor P bindet v.a. auf bakteriellen Oberflächen stabilisiert C3- Konvertase des alternativen Aktivierungswegs 8

9 Regulierung der Komplementfaktoren - negativ Problem: unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems (klassisch und MBL) Kontrolle durch den C1-Inhibitor Klassisch: Bindung an C1r,C1s und aus Fig Janeway s Immunobiology Dissoziation vom C1q MBL: Bindung an MASP-2 und Dissoziation vom MBL Zeit-Limitierung wichtig: sowohl gebundenes als auch freies, spontan aktives C1 bzw.mbl 9

10 Regulierung der Komplementfaktoren - negativ Problem: Thioester-Bindung von aktiviertem C3b und auch C4b sehr reaktiv, kann aber nicht zwischen selbst und nicht-selbst unterscheiden Inhibition der Convertase-Bildung durch Bindung von C4b oder C3b an Plasmaund Membranproteine C4b: CR1, DAF, C4BP C3b: CR1, DAF, Faktor H zusätzlich Dissoziation bereits gebildeter Convertasen aus Fig Janeway s Immunobiology 10

11 Regulierung der Komplementfaktoren - negativ Spaltung von C3b und C4b, die auf Körperzellen binden, in inaktive Formen Faktor I benötigt Co-Faktor (Plasmaproteine C4BP und Faktor H und Membranproteine CR1 und MCP) C3b ic3b +(C3f) C3dg + (C3c) aus Fig Janeway s Immunobiology 11

12 Regulierung der Komplementfaktoren - negativ Problem: inkorrekte Insertion des Membranangriffskomplexes Plasma-Protein Vitronectin/S-Protein bindet an den C5b67-Komplex und verhindert den zufälligen Einbau in die Zellmembran CD59/Protectin in Körperzellmembran verhindert Bindung von C9 an C5b678- Komplex aus Fig Janeway s Immunobiology 12

13 Komplement-Rezeptoren Hauptaufgabe des Komplements ist die Förderung der Aufnahme von opsonisierten Pathogenen durch Phagozyten Opsonisierung durch C3b und proteolytische Derivate (z.b. ic3b) und z.t. durch C4b Komplement-Rezeptoren (CR) erkennen gebundene Komplement-Komponenten zusätzlich Einleitung inflammatorischer Prozesse 13

14 Komplement-Rezeptoren Phagozytose-Stimulation CR1 kann alleine keine Phagozytose einleiten Co- Faktoren (z.b. C5a, Fibronectin) CR3 Bindung von ic3b an reicht aus, um Phagozytose zu vermitteln CR2 binden C3dg (Spaltprodukt des ic3b) verstärkt B-Zell-Antwort durch Co-Stimulanz Fig Janeway s Immunobiology 14

15 Komplement-Rezeporen kleine C-Fragmente kleinen C-Fragmente = C3a, C4a und C5a werden während der Komplement-Kaskade gebildet, dissoziieren jedoch und initiieren lokale inflammatorische Antwort Rezeptoren sind GPCR Fig Janeway s Immunobiology 15

16 Die Aufgabe der kleinen C-Fragmente Wirkung auf Endothelzellen Synthese von Adhäsionsmolekülen Degranulation von Mastzellen Freisetzung inflammatorischer Moleküle wie Histamin und TNF-α Erhöhte Migration von Antikörpern, Komplementfaktoren und Phagozyten Fig Janeway s Immunobiology 16

17 Die Aufgabe des kleinen C-Fragments C5a Wirkung direkt auf Neutrophile und Monocyten Erhöhung der Adhärenz an die Gefäßwände und aktive Migration in das Gewebe Erhöhung der CR1- und CR3- Expression Beschleunigung des Pathogenabbaus durch Phagocyten Fig Janeway s Immunobiology 17

18 Die Aufgabe der kleinen C-Fragmente C3a, C4a und C5a = Anaphylatoxine Erhöhung der Gefäß-Permeabilität führt zu größerem Austritt von Flüssigkeiten, Immunglobulinen und Komplementfaktoren aus den Gefäßen in das Gewebe aus Fig Janeway s Immunobiology 18