kappa Gensegmente x J Segmente : 40 x 5 = 200 lambda Gensegmente x J Segmente : 30 x 4 = Vh x 27 Dh x 6 Jh Segmente : 65 x 27 x 6 = 11000

Transkript

1 Gene der variablen Regionen werden aus Gensegmenten e DJ-verknüpfte e VJ- oder VDJ-verküpfte aufgebaut leichte Ketten n Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in menschlichen Immunglobulinloci Segment leichte Ketten schwere Kette Primäres RNA-Transkript V-Segmente mrna D-Segmente Polypeptidkette J-Segmente Die genomische Organisation der Loci für die schweren und leichten Immungloblinketten in der Keimbahn des Menschen Gensegmente für variable Regionen werden durch verknüpft Locus der leichten λ-kette Locus der leichten κ-kette Locus der schwerenkette Die Einführung von P- und N-Nucleotiden an den Verknüpfungen zwischen Gensegmenten während der Immunglobulingenumlagerung kappa Gensegmente x J Segmente : 40 x 5 = 200 lambda Gensegmente x J Segmente : 30 x 4 = Vh x 27 Dh x 6 Jh Segmente : 65 x 27 x 6 = Ca 3.5 x 10 6 verschiedene Spezifitäten RAG-Komplexe binden und spalten ssignalsequenzen, sodass eine DNA-Haarnadelstruktur ensteht die RAG-vermittelte Spaltung der Haarnadelstruktur erzeugt palindromartige P-Nucleotide Anfügen von N-Nucleotiden durch TdT Paarung der Stränge Durch Exonucleasespaltung, DNA-Synthese und DNA-Ligation ensteht die codierende Verknüpfungssequenz 1

2 Hypermutation bewirkt Variationen in der umgeordneten variablen Immunglobulinregion, die negativer und positiver Selektion unterliegen, um eine bessere Antigenbindung zu erreichen Die Organisation der Loci für α und β Κetten des T-Zell-Rezeptors des Menschen in der Keimbahn 6. Tag Tag Locus der α-kette Verstreute Mutationen in den V-Regionen des Antikörpers Mutationen häufen sich in den V-Regionen negative Selektion Expansion von B-n mit verbesserter Antigenbildung und mehr Mutation Locus der β-kette Umordnung und Expression der α- und β-kette des T-Zell-Rezeptors Die Anzahl der menschlichen T-Zell-Rezeptor-Gen-Segmente und die Ursachen der T-Zell-Rezeptor-Vielfalt im Vergleich zu den Immunglobulinen Element Immunglobulin α:β - Rezeptoren V-Segmente Transkription Translation D-Segmente Protein (T-Zell-Rezeptor) D-Segmente, in drei Rastern gelesen selten oft J-Segmente Transkription Translation Verknüpfung mit N- und P- Nucleotiden 50% der Verknüpfungen Anzahl der V-Genpaare junktionale Diversität Gesamtvielfalt Aufbau der γ- und δ-ketten-loci dest-zell Rezeptors beim Menschen Der Aufbau der wichtigsten menschlichen Immunglobulinisotypen Locus der α-kette Locus der γ-kette Locus der δ-kette 2

3 IgM- und IgA-Moleküle können Multimere bilden The properties of the human immunoglobulin isotypes IgM-Pentamer Immunglobulin n Molekulargewicht (kda) J-Kette Serumspiegel (mittlerer Wert beim Erwachsenen in mg ml -1 ) Halbwertszeit im Serum (Tage) klassischer Weg der Komplementaktivierung alternativer Weg der Komplementaktivierung IgA-Pentamer J-Kette Transfer durch Plazenta Bindung an Makrophagen und andere Phagocyten Hochaffine Bindung an Mastzellen und basophile Granulocyten Reaktivität mit Protein A aus Staphylococcus Die Anordnung der konstanten Regionen der schweren Ketten der Immunglobuline bei Mensch und Maus Am Isotypwechsel ist eine zwischen spezifischen Umschaltsignalen beteiligt Isotypwechsel Ausstülpen Ausstülpen Maus Mensch der Schalterregion der Schalterregion weitere Umordnung möglich Die Coexpression von IgD und IgM wird durch RNA-Prozessierung gesteuert Verschiedene Arten der Variation zwischen Immunglobulinen Expression von IgM isotypische Unterschiede allotypische Unterschiede Expression von IgD idiotypische Unterschiede 3

4 Veränderungen in den Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor- Genen, die während der B-Zell- und T-Zell-Entwicklung und Differenzierung erfolgen Vorgang erfolgt in Komponenten und Aufbau des Immunsystems Ereignis Zusammensetzung der V- Regionen junktionale Diversität transkriptionelle Aktivierung Vorgang somatische von DNA unpräzise Verknüpfungen, Insertion von N-Sequenzen in die DNA Aktivierung des Promotors durch Nähe zum Enhancer Art der Änderungen, aber reguliert B-n T-n Erkennungs und Effektormechanismen des Immunsystems Lymphozytenentwicklung Isotypwechsel- Hypermutation somatische von DNA DNA-Punktmutation Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten IgM-, IgD-Expressionen auf der Oberfläche Differenzielles von RNA reversibel, reguliert Membrangebundene oder sezernierte Form Differenzielles von RNA reversibel, reguliert B-n stammen von einem lymphatischen Vorläufer im Konchenmark ab Die frühen Stadien der B-Zell-Entwicklung sind von den Stromazellen des s abhängig ein B-Zell-Vorläufer ordnet seine Immunglobulingene um eine unreife B-, die an ein körpereigenes Zelloberflächenantigen gebunden ist, wird aus dem Repertoire eliminiert eine reife B-, die an ein Fremdantigen gebunden ist, wird aktiviert aus aktivierten B-n entstehen Plasma- und Gedächniszellen Stammzelle / frühe lymphatische frühe Pro-B- späte Pro-B- Prä-B- unreife B- Plasmazelle Stromazelle im Gedächniszelle Stromazelle im Entstehung von B-n- Rezeptoren im negative Selektion im B-n wandern zu den peripheren lymphatischen Organen Sekretion von Antikörpern im und in lymphatischen Geweben sowie Gedächniszellen in lymphatischen Gewebe Die Entwicklung einer der B-Zell-Line durchläuft mehrere Stadien, die durch Umordnung und Expression der Immunglobulingene charakterisiert sind Die Entwicklung einer der B-Zell-Line durchläuft mehrere Stadien, die durch Umordnung und Expression der Immunglobulingene charakterisiert sind Stammzelle frühe Pro-B- späte Pro-B- große Prä-B- kleine Prä-B- unreife B- reife B- Keimbahn D-J-Umordnung V-DJ-Umordnung VDJ umgeordnet VDJ umgeordnet VDJ umgeordnet VDJ umgeordnet leichte Kette Keimbahn Keimbahn Keimbahn Keimbahn leichte Kette V-J-Umordnung VJ umgeordnet VJ umgeordnet nicht vorhanden nicht vorhanden nicht vorhanden μ-kette vorübergehend auf der Oberfläche als Teil eines Prä-B-Zell- Rezeptors; hauptsächlich in der Oberflächen-Ig Oberflächen-Ig Intrazelluläre μ-kette IgM auf der Zelloberfläche exprimiert IgD und IgM aus alternativ gespleißten Transkripten für die 4

5 Die Korrelation von Stadien der B-Zell-Entwicklung mit der Umordnung der Immunglobulingensegmente und der Expression von Zelloberflächenproteinen Stammzelle frühe Pro- B- späte Pro- B- große B- kleine B- unreife B- Umordnung 5