Basale Aufgabe eines Immunsystems

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1 Komponenten und Aufbau des Immunsystems Initiation von Immunantworten lymphatische Organe Erkennungsmechanismen Lymphozytenentwicklung Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 1 Basale Aufgabe eines Immunsystems Selbst kontolliert Immunsystem zerstört Fremd Wie unterscheidet das Immunsystem Freund und Feind? 2 Ignoranz angeborenes Immunsystem PRR - PAMP Muster Selbst PRR: genetisch festgelegt. Selektion im Laufe der Evolution. Fremd 3 1

2 Ignoranz angeborenes Immunsystem PRR - PAMP Muster Selbst Fremd Selektion adaptives Immunsystem potentiell alles 4 Ignoranz angeborenes Immunsystem PRR - PAMP Muster Selbst Antigenrezeptoren: ZUFÄLLIGE somatische Rekombination. Fremd Selektion adaptives Immunsystem potentiell alles 5 Ignoranz angeborenes Immunsystem PRR - PAMP Muster Selbst Antigenrezeptoren: ZUFÄLLIGE somatische Rekombination. Erkennung jeglicher Form von Antigen. Fremd Genetisch festgelegte Ignoranz ist keine Option. Selektion adaptives Immunsystem potentiell alles 6 2

3 Immunologische Toleranz...haben wir darauf hingewiesen, dass der Organismus über Einrichtungen verfügt, die verhindern, dass in ihm die Immunitätsreaction, die so leicht durch die allerverschiedensten Zellarten ausgelöst wird, sich gegen die eigenen Elemente richtet und dass Autotoxine entstehen..., so dass man gewissermassen berechtigt wäre, von einem Horror autotoxicus des Organismus zu sprechen. 7 - Autoimmunität - der Preis des adaptiven Immunsystems 8 B- und T-Zell-Entwicklung 1. Positive Selektion: Selektion funktioneller Antigen- Rezeptoren (erfolgreiche Rekombination in frame ) 2. Negative Selektion: Eliminierung von Klonen mit autoreaktivem Antigen-Rezeptor 9 3

4 B-Zell-Entwicklung 10 Die frühen Stadien der B-Zell-Entwicklung sind von den Stromazellen des Knochenmarks abhängig Stammzelle / frühe lymphatische Zelle frühe Pro-B-Zelle späte Pro-B-Zelle Prä-B-Zelle unreife B-Zelle Stromazelle im Knochenmark 11 Die Korrelation von Stadien der B-Zell-Entwicklung mit der Umordnung der Immunglobulingensegmente und der Expression von Zelloberflächenproteinen Stammzelle frühe Pro- B-Zelle späte Pro- B-Zelle große B- Zelle kleine B- Zelle unreife B- Zelle Umordnung 12 4

5 Die Korrelation von Stadien der B-Zell-Entwicklung mit der Umordnung der Immunglobulingensegmente und der Expression von Zelloberflächenproteinen Stammzelle frühe Pro- B-Zelle späte Pro- B-Zelle große B- Zelle kleine B- Zelle unreife B- Zelle Umordnung + Selektion: schwere Kette 13 Avidität: hoch Zentrale Toleranz - B-Zellen Avidität: gering Avidität: gering 14 T-Zell-Entwicklung 15 5

6 Location, location, location 16 Location, location, location JFAP Miller, The Lancet 17 Der zelluläre Aufbau des menschlichen Thymus Cortex Medulla Trabekel Kapsel subkapsuläres Epithel Corticomedulläre Grenze Hassall- Körperchen corticale Epithelzelle Thymocyt (aus dem Knochenmark) medulläre Epithelzelle dendritische Zelle (aus dem Knochenmark) Makrophage (aus dem Knochenmark) 18 6

7 Die epithelialen Zellen des Thymus bilden ein Netzwerk, das die sich entwickelnden Thymocyten umgibt 19 FACS erlaubt es einzelne Zellen anhand ihrer Oberflächenentigene zu erkennen und zu sortieren 20 Der Thymus ist von entscheidender Bedeutung für das Heranreifen von T-Zellen aus Knochenmarksvorlufern Lymphocytendefekt Stammzellen aus dem Knochenmark Thymusdefekt Thymustransplantat Rudimentärer Thymus transplantierte Zellen besiedeln den normalen Thymus Analyse von Milzzellen normale Zelle besiedeln den transplantierten Thymus Analyse von Milzzellen Zellzahl vor dem Transplantat vor dem Transplantat Zellzahl nach dem Transplantat nach dem Transplantat T-Zellen Nicht- T-Zellen Nicht- T-Zellen T-Zellen 21 7

8 Die Korrelation von Entwicklungsstadien der α:β T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen doppelt negativ doppelt positiv einfach positiv Umordnung 22 Die Korrelation von Entwicklungsstadien der α:β T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen doppelt negativ doppelt positiv einfach positiv Umordnung + Selektion: β-kette ( β-kette-selektion ) 23 Kontrollpunkte intrathymischer T-Zell- Differenzierung 2 x x x x x ,000 20,

9 Definierte Migration von Thymocyten während der Differenzierung 25 MHC-Restriktion, Michael Bevan 1977 Figure 7-28 part 1 of 2 bestrahlter Empfänger des MHC-Typs a bestrahlter Empfänger des MHC-Typs b 26 MHC-Restriktion, Michael Bevan 1977 Messung der Reaktion immunisierter F 1 -T-Zellen auf das Antigen, das von APCs des MHC- Typs a und b präsentiert wird T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types a präsentiert wird T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types b präsentiert wird 27 9

10 Figure Die positive Selektion bestimmt die Korezeptorexpression 29 Positive Selektion im Thymuscortex normale Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen Mutante ohne MHC-Klasse-II- Molekülen Mutante, deren MHC-Klasse- II-Transgen nur im Thymusepithel exprimiert wird Mutante, in der ein MHC- Klasse-II-Transgen exprimiert wird, das nicht mit CD4 interagieren kann CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran Bare lymphocyte syndrome II/Klasse II Defizienz: Rezessive Erkrankung, in der die Expression von MHCII aufgrund von Transkriptionsfaktor-Defekten unterbleibt. Sehr wenige CD4 T Zellen in den Patienten 30 10

11 Negative Selektion - der HY-TCR Alle T-Zellen spezifisch für H. von Boehmer, Die anderen Zellen im Thymus 32 Die anderen Zellen im Thymus mtec 33 11

12 Wie findet der Thymozyt das Selbst? Promiskuitive Genexpression in mtec durch AIRE 34 Bei der positiven Selektion muss die Spezifität oder Affinität eine andere sein als bei der negativen Selektion Positive und negative Selektion haben dieselbe Spezialität oder Avidität Positive und negative Selektion haben unterschiedliche Spezialität oder Avidität unreife Thymocyten positive Selektion negative Selektion Reife periohere T-Zellen