Komponenten und Aufbau des Immunsystems Initiation von Immunantworten. lymphatische Organe. Erkennungsmechanismen. Lymphozytenentwicklung

Transkript

1 Komponenten und Aufbau des Immunsystems Initiation von Immunantworten lymphatische Organe Erkennungsmechanismen Lymphozytenentwicklung Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 196

2 Dendritische Zellen starten eine adaptive Immunantwort unreife dendritische Zellen halten sich in peripheren Geweben auf Makropinsom dendritische Zellen wandern über afferente Lymphgefäße zu regionalen Lymphknoten reife dendritische Zelle im inneren Cortexbereich Antigen-spezifischer Lymphozyt Lymphatischer Follikel Reife dendritische Zelle innerer Cortexbereich regionaler Lymphknoten naiver Lymphozyt Mark 197

3 T-Zellen gelangen über Venolen mit hohem Endothel in den Cortex der Lymphknoten T-Zellen, die nicht auf ihr spezifisches Antigen treffen, verlassen den Lymphknoten über die Lymphbahnen Naive T-Zellen treffen während ihrer Wanderung durch die peripheren Lymphorgane auf Antigene T-Zellen überprüfen, welche Antigene die Makrophagen und dendritische Zellen präsentieren T-Zellen, die auf ihr spezifisches Antigen treffen, proliferieren und entwickeln sich zu Effektorzellen 198

4 Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen werden durch eine spezifische Antikenerkennung stabilisiert T-Zellen binden zuerst über LFA-1:ICAM die anschließende Bindung der T- Zell-Rezeptoren bewirkt ein Signal an LFA-1 durch eine Konformationsänderung von LFA-1 erhöht sich die Affinität und verlängert sich der Kontakt zwischen den Zellen 199

5 Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen werden durch eine spezifische Antikenerkennung stabilisiert Immunologische Synapse 200

6 Figure 8-22 part 1 of 2 Wieviel Antigen braucht die T-Zelle? 201

7 Figure 8-22 part 1 of 2 Wieviel Antigen braucht die T-Zelle? 1-10 MHC Klasse II - Peptid- Komplexe in Anwesenheit von CD4 202

8 Die Aktivierung naiver T-Zellen erfordert zwei voneinander unabhängige Signale Spezifisches Signal und Costimulator 203

9 Auf antigenpräsentierenden Zellen werden als costimulierende Signale vor allem B7-Moleküle exprimiert, die an das T-Zell-Protein CD28 binden 204

10 durch Quervernetzung von CD28 wird bei der Aktivierung naiver T-Zellen ein costimulierendes Signal ausgesandt und die Expression von CTLA-4 (CD152) ausgelöst Die T-Zell-Aktivierung über den T-Zell-Rezeptor und CD28 führt zu einer erhöhten Expression von CTLA-4, einem inhibitorischen Rezeptor für B7-Moleküle CTLA-4 bindet stärker als CD28 an B7 (CD80 oder CD86) und übermittelt aktivierten T- Zellen inhibitorische Signale 205

11 naive T-Zelle wird durch virusinfizierte dendritische Zelle stimuliert T-Zelle erkennt dasselbe Antigen auf einer infizierten Epithelzelle aktivierte T-Zelle tötet infizierte Epithelzelle Die Bedingung, dass dieselbe Zelle sowohl das antigenspezifische als auch das costimulierende Signal aussenden muss, spielt eine wesentliche Rolle bei der Vermeidung von Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene naive T-Zelle erkennt körpereigenes Antigen auf einer Epithelzelle antigenspezifisches Signal allein löst eine Anergie aus T-Zelle reagiert nicht auf körpereigenes Antigen auf APC 206

12 Mikrobielle Substanzen können bei Makrophagen eine costimulierende Aktivität auslösen Proteinantigen, das nicht zu einem Bakterium gehört Bakterien Bakterielle und nichtbakterielle Proteine nicht stimulierte Makrophagen senden kein costimulierendes Signal an T- Zellen, die nichtbakterielle Antigene erkennen Bakterien stimulieren Makrophagen, ein costimulierendes Signal an T-Zellen zu senden, die bakterielle Antigene erkennen Bakterien regen Makrophagen an, ein costimulierenden Signal an T-Zellen auszusenden, die nichtbakterielle Antigene erkennen anergische T-Zellen Proliferation und Differenzierung von T-Zellen, die für ein bakterielles Protein spezifisch sind Proliferation und Differenzierung von T- Zellen, die für ein nichtbakterielles Protein spezifisch sind 207

13 B-Zellen können mithilfe ihres Immunglobulinrezeptors T-Zellen sehr effizient spezifische Antigene präsentieren antigenspezifische B-Zelle bindet an ein Antigen durch rezeptorvermittelte Endocytose wird ein spezifisches Antigen effizient aufgenommen zahlreiche spezifische Antigenfragmente werden präsentiert 208

14 Die Eigenschaften verschiedener antigenpräsentierender Zellen +++ Makropinocytose und Phagocytose durch dendritische Gewebezellen; Virusinfektion Phagocytose +++ antigenspezifischer Rezeptor (Ig) ++++ auf dendritische Gewebezellen gering; auf dendritische Zellen in Lymphgeweben stark konstitutiv durch reife, nicht phagocytierende, lymphatische dendritische Zellen ++++ durch Bakterien und Cytokine induzierbar; - bis +++ induzierbar; - bis +++ Konstitutive Zunahme bei Aktivierung; +++ bis ++++ induzierbar; - bis +++ Peptide, virale Antigene, Allergene partikuläre Antigene, intra- und extrazelluläre Pathogene lösliche Antigene, Toxine, Viren lymphatisches Gewebe, Bindegewebe, Epithelien lymphatisches Gewebe, Bindegewebe, Körperhölen Lymphatisches Gewebe, Blut in der Peripherie 209

15 Aktivierte T Zellen produzieren und reagieren auf IL-2 210

16 Expansion Figure Ag-spezifischer 8-22 part 1 of T-Zellen 2 211

17 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 213

18 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 214

19 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 215

20 Effektor-T-Zell-Populationen 1. Cytotoxische T-Zellen (CTL, CD8 + ) 2. Helfer T-Zellen (CD4 + ) a. T h 1 b. T h 2 c. T h

21 217

22 Die drei wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle 218

23 Die drei wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle 219

24 Figure

25 Figure

26 T Figure 8-41 h 1 part 1 of 2 Mφ-Aktivierung Zytolyse T-Zell- Proliferation 224

27 T Figure 8-41 h 1 part 2 of 2 Mφ- Differenzierung Endothelaktivierung Mφ- Rekrutierung 225

28 Die Rolle von T-Effektorzellen bei der zellulären und humoralen Immunreaktion gegen verschiedene Krankheitserreger zellvermittelte Immunität humorale Immunität Typische Krankheitserreger Vacciniavirus, Influenzavirus, Tollwutvirus, Listeria Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae Leishmania donovani Pneumocystis carinii Clostridium tetani Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Poliovirus Pneumocystis carinii Lokalisation Cytosol Vesikel von Makrophagen extrazelluläre Flüssigkeit T-Effektorzelle cytotoxische CD8-T-Zelle T H 1-Zelle T H 2/T H 1--Zelle Antigenerkennung Peptid: MHC-Klasse-I auf infizierter Zelle Peptid: MHC-Klasse-II auf infiziertem Makrophagen Peptid: MHC-Klasse-II auf antigenspezifischer B-Zelle Wirkungsweise des Effektors Abtöten der infizierten Zelle Aktivierung infizierter Makrophagen Aktivierung spezifischer B-Zellen zur Synthese von Antikörpern 226

29 Leishmania major: Modell für T h 1 vs. T h 2 Polarisierung T h 2 BALB/c lesions (size) Resistenz T h 1 time (d) C57BL/6 227

30 Pathogen Übersicht T h Effekte T h 1 T h 2 T h 17 intrazelluläre Bakterien, Viren Helminthen extrazelluläre Bakterien, Pilze Effektor-Zytokin IFNγ, LTα IL-4, 5, 13, 25 IL-17, 22, 6, G-CSF Ziel-Zelle Makrophage, CTL B-Zelle Neutrophiler Effekt Pathologie Phagozytose, zytolytisch systemische Autoimmunität Ig- Klassenwechsel, Mastzellaktivierung Allergie, Asthma Akute Entzündung, Integrität der Epithelien organspezifische Autoimmunität 228

31 Immunologische Toleranz negative Selektion Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Zentrale Toleranz Periphere Toleranz 230

32 Immunologische Toleranz negative Selektion Co-Stimlulation Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Zentrale Toleranz Anergie Periphere Toleranz 231

33 Immunologische Toleranz negative Selektion Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Aktivierungsinduzierter Zelltod Zentrale Toleranz Anergie Periphere Toleranz 232

34 Immunologische Toleranz negative Selektion Thymus schwach negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Ignoranz Zentrale Toleranz Anergie AICD Periphere Toleranz 233

35 Immunologische Toleranz negative Selektion Treg Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark schwach Ignoranz Zentrale Toleranz Anergie AICD Periphere Toleranz 234

36 Immunologische Toleranz negative Selektion dominant Treg Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark rezessiv schwach Ignoranz Zentrale Toleranz Anergie AICD Periphere Toleranz 235