Immunologie. immunis (lat.) = frei, unberührt. Wissenschaft vom Abwehrsystem von Lebewesen gegen fremde Substanzen und Krankheitserreger

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1 Immunologie immunis (lat.) = frei, unberührt Wissenschaft vom Abwehrsystem von Lebewesen gegen fremde Substanzen und Krankheitserreger

2 Historisches Louis Pasteur ( ): aktive Immunisierung gegen Hühnercholera (abgeschwächter Erregerstamm) Robert Koch ( ) : erkannte erstmals Bakterien als Verursacher einer Infektion Emil von Behring ( ): passive Immunisierung gegen Diphterie (Anti-Toxin) Elias Metchnikoff ( ): Phagocytenlehre

3 Funktion des Immunsystems Die zentrale Funktion des Immunsystems besteht darin, den Organismus vor eindringenden Mikroorganismen (Viren, Bakterien, Pilzen, Parasiten) und entarteten Zellen zu schützen.

4 Bestandteile des Immunsystems Als Immunsystem werden Organe, Zellen und Eiweißkörper zusammengefasst, deren Funktion in der Erhaltung der Individualstruktur durch die Abwehr körperfremder Substanzen und Krankheitserreger besteht.

5 Komponenten des Immunsystems Lymphatische Organe Immunzellen

6 Organe des Immunsystems Primäre lymphatische Organe Thymus Sekundäre lymphatische Organe Nasenpolypen Mandeln Lymphknoten Milz Peyersche Plaques Knochenmark Blinddarm Lymphgefäße Blind endendes Lymphgefäß

7 Diapedese Birbaumer, 5.Aufl.

8 Zellen des Immunsystems Pluripotente hämatopoetische Stammzelle -> im Knochenmark Funktionen: a. Teilung: zur Aufrechterhaltung des Stammzellpooles b. Differenzierung Vorläuferzellen Alle Zellen des Blutes

9 Zusammensetzung des Blutes Zusammensetzung des Blutes: 57% Flüssigkeit (Blutplasma) 90 % Wasser, 8 % Proteine, 2% andere gelöste Bestandteile 43% feste Blutanteile (Blutkörperchen) Blutplättchen (Thrombozyten) für die Blutgerinnung weiße Blutzellen (Leukozyten) für die Krankheitserregerabwehr rote Blutzellen (Erythrozyten) für den Sauerstofftransport

10 Leukozytensubpopulationen Erythrozyten Thrombozyten Leukozyten Monozyten/ Makrophagen Lymphozyten Granulozyten Natürliche Killerzellen T-Zellen B-Zellen Neutrophile Basophile Eosinophile T-Helferzellen Zytotoxische T-Zellen Th1 Th2

11 Wichtigste CD Marker ( =Oberflächenmoleküle) CD= Cluster of differentiation

12 Wie funktioniert das Immunsystem? Wie schützen wir uns vor den Krankheitserregern?

13 Barrieren Physikalische Barrieren: - Haut - Schleimhaut - Tränen, Speichel, Schleim, Nasenhaare, Zilien - Husten und Niessen, Urinieren, Vaginal Sekretion, Epiglottis Biochemische Barrieren: - ph, Magensaft -Tränen, Speichel (Lysozym)

14 Immunitätsvarianten angeborene Immunität erworbene Immunität uralt 450 Mill. Jahre alt

15 Vergleich der beiden Arten der Immunität Angeborene Immunität immer vorhanden Erworbene Immunität muss ausgelöst werden schnell (Stunden) langsam (Tage) unspezifisch hoch spezifisch kein Gedächtnis Gedächtnis

16 Komponenten der angeborene Immunität Angeborene Immunität M G Makrophagen + Granulozyten Komplement,...

17 Komponenten des angeborenes Immunsystems Funktion Eindämmung der Infektion; Abwehr Granulozyten Zellen -Neutrophile -Eosinophile -Basophile Monozyten NK Zellen lösliche Faktoren - Komplement - Zytokine - CRP...

18 Die natürlichen Killerzellen Lymphozytensubpopulation Profikiller: ohne vorherige Signale töten sie binnen 4h andere Zellen (Tumorzellen)

19 Die Granulozyten Neutrophiler: gelappter Zellkern; purpur anfärbare Granula Knochenmark, ca. 6h im Blutstrom, in Kapillaren: klammer an Gefäßwand; amöbenartige Struktur, krabbeln an Gefäßwand entlang, Diapedese, krabbelt 5-6 Tage weiter durchs Gewebe, Tod Funktion: aufspüren von Fremdkörpern; Phagocytose, Degranulation Eosinophiler: 2 tropfenförmige Segmente im Kern, mit sauren Farbstoffen anfärbbar Knochenmark, ca. 1h im Blutstrom, Wanderung ins Gewebe Funktion: Parasitenbekämpfung: zb. Inhalt ihrer Granula auf Würmer Basophiler: Kern unregelmäßig begrenzt; seltesten Zellen des Blutes Funktion unbekannt

20 Die Monozyten/Makrophagen Makrophage: im Blut =Monozyt ( Aufenthalt ca. 3 Tage) Diapedese: wachsen im Gewebe auf das 3-5 fache; Differenzierung zum Makrophagen (mehr Granula; mehr phagozytotische Kapazität) a. sie wandern durchs Gewebe b. sie verweilen; fixieren sich Funktion: fressen alles; was nicht verdaut werden kann wird wieder ausgespuckt; Antigenpräsentation

21 Immunantwort der akuten Phase = Veränderungen im Blut in der frühen Phase einer Infektion -> dient der schnellen Eindämmung der Infektion

22 Immunantwort der akuten Phase Bsp.: Bakterien sind in den Körper eingedrungen und werden von Makrophagen gefressen. Dies stimmuliert den Makrophagen zur Interleukin-6 Produktion IL-6 gelangt zur Leber und induziert dort die Bildung von Akute Phase Proteinen, wie zb C-reaktives Protein (CRP)oder Mannose-bindendes Protein. -CRP; Mannose bindendes Protein können an die Bakterienoberfläche binden. Funktionen dieser Bindung: a. Opsonierung (opsonierte Patikel/Bakterien werden verstärkt von Fresszellen aufgenommen) b. Komplementaktivierung (alternativer Weg)

23 Komplementkaskade Das Komplement System: Gruppe von Serum-proteinen die an der Lyse von fremden Zellen, der Entzündung, und der Phagozytose beteiligt sind. Die zwei Wege der Komplement Aktivierung 1.Der klassische Weg: Immunkomplexe mit Antikörpern. 2. Der alternative Weg: Direkte Interaktion von Komplementproteinen mit microbiellen Polysacchariden. beide Wege führen letztendlich zur Zusammenlagerung von Proteinen, die einen Tunnel/Poren durch die Bakterien-membran bilden (= Tod des Bakteriums)

24 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems I Wie kann das angeborenene IS Strukturen als fremd erkennen? Pattern Erkennung: Strukturen/Muster werden erkannt, die im eigenen Organismus nicht vorkommen aber häufig bei Mikroorganismen anzutreffen sind - Breite Spezifität / Niedrige Affinität

25 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems II Gefahr-Signale Prokariote Signalpeptide Polysacharide LPS / Endotoxin / Lipid A Andere Produkte von Pathogenen Prokariotes DNS Verändertes / fehlendes Selbst

26 Angeborene vs. erworbene Immunität Erkennung von Pathogen nach bestimmten Pattern wie Bakterien Lipide oder Bakterien DNA Nahezu unbegrenzte Erkennung von verschiedenen Stoffen 9-10 verschiedene Toll-Rezeptoren Millionen verschiedener Antigen-Rezeptoren angeborene Immunität erworbene Immunität

27 Zellen der beiden Arten der Immunität Angeborene Immunität Erworbene Immunität M G Th Tc Makrophagen + Granulozyten natürliche Killerzellen (NK) B Zytokine Komplement T und B Lymphozyten

28 Warum brauchen wir beide Arten der Immunität?

29 Wettlauf: B-Zelle gegen Bakterium Erworbene Immunität B-Lymphozyt Bakterium 12 Std. 2 B-Zellen 6x10 10 Bakterien

30 Erworbene Immunität zelluläre Immunität T-Lymphozyten humorale Immunität B-Lymphozyten Th Tc Plasmazelle erkennen infizierte Zellen produzieren Antikörper

31 B-Lymphozyten B-Zellen: B = Bursa Fabricii (Organ bei Vögeln); Reifungsort der B-Zellen = die Antikörper-produzierenden Zellen des Immunsystems membrangebundener Antikörper = B-Zell Rezeptor B Zelle Aktivierung + Differenzierung Antikörper

32 Spezifität B Zelle Antigen eine B-Zelle = ein Antikörper

33 Wir können alles erkennen Immunsystem erkennt fremde & eigene Antigene...alle Eiweisse und viele Zucker dieses Planeten Strukturen

34 Variabilität der B-Lymphozyten Ca. 10 Million B Lymphozyten mit voneinander verschiedenen Rezeptor

35 Variabilität der B-Lymphozyten Antigen L H Variable Domäne Konstante Domäne Antikörper = Immunoglobulin (Ig)

36 Immunglobuline =Antikörper = Proteine erkennen spezifisch Antigene alle vorkommenden antigenen Strukturen werden erkannt Ausnahme: körpereigene Strukturen

37 Antikörperklassen (I) Fab variable Region = Eine bestimmte B-Zelle kann nur AK mit identischer variabler Region erzeugen => identische AG Bindungsstelle schwere Kette schwere Kette im laufe der Differenzierung der B-Zelle kann die konstante Region (schwere Kette) variieren 5 verschiedene schwere Ketten =>5 verschiedene Ig-Klassen Fc

38 Antikörperklassen (II) B Zelle δ IgD Antigen Differenzierung µ γ IgM IgG Variable Domäne Konstante Domäne Fc α IgA ε IgE

39 Antikörperklassen (III) B Zelle Isotyp Antikörper δ IgD IgD:? Differenzierung µ γ IgM ll IgG IgM: Erstantwort, Komplementbindung IgG: Phagocytosevorbereitung α IgA IgA: Pathogenagglutination ε IgE IgE: allergische Prozesse

40 Klonale Selektionstheorie Macfarlane Burnet (1956) B-Lymphozyten Antigen

41 Differenzierung eines B-Lymphozyten Antigen Klonale Expansion Antigen Gedächtnis B Zellen Plasmazellen sezernieren Antikörper

42 Funktionen der Antikörper Neutralisation Opsonierung Komplementaktivierung

43 B-Lymphozyten- Zusammenfassung B-Lymphozyten bilden (im Rahmen der humoralen spezifische Abwehr) Antikörper = Immunglobuline Rezeptor an B-Lymphozyten bindet an spezifischen immunogenen Strukturen (Antigen) > Aktivierung: Plasmablast > Teilungen und Differenzierungsvorgänge (ca. 5 Tage) > Plasmazellen (überlebt nur wenige Tage)!; Bildung von Gedächtniszellen Plasmazelle produziert Antikörper und gibt diese ab (ca identische AK pro Sekunde) -> Neutralisation von Toxinen und Pathogenen! Selektionstheorie: Jeder B-Lymphozyt produziert nur einen bestimmten, genau definierten Antikörper. Nur bei passendem Antigen (Schlüssel- Schloß-Prinzip) kommt es zur Aktivierung ( Selektion durch Antigen)!

44 T-Lymphozyten T-Zellen: T = Thymus; Reifungsort der T-Zellen; dort lernen sie die Unterscheidung selbst-fremd T-Zellen T-Helferzellen Zytotoxische T-Zellen Th1 Th2

45 T-Zellrezeptor Antigenerkennung: über membrangebundenen T-Zellrezeptor; jede T-Zelle besitzt einen ganz spezifischen TCR bei Antigenerkennung: Stimulation, Proliferation TCR membrangebundener Rezeptor = T-Zell Rezeptor V V β-kette α-kette C C T Zelle Plasma Membran

46 T-Zellen Wie erkennt die T-Zelle mit ihrem TCR die Fremdsubstanz (Antigen)?

47 Die Antigenpräsentation Antigene werden der T-Zelle präsentiert! Tablett: MHC-Moleküle Major Histocompatibility Comlex Humanes Leukocyten Antigen

48 MHC-Klasse I Peptid-bindende Region ß2 Mikroglobulin Zellmembran Expression auf allen nahezu Zellen

49 MHC-Klasse II Peptid-bindende Region Expression auf Antigenpräsentierenden Zellen Alpha- Kette Beta- Kette Konstitutiv: +++ Dendritischen Zellen (Langerhans Zellen) + B-Zellen (+) Monozyten / Makrophagen Zellmembran Induziert (z.b durch γ- Interferon): ++ B-Zellen / Monozyten (+) Endothelzellen

50 Vergleich: MHC Kl. I und Kl. II Moleküle -Transmembranprotein, welches auf der Zelloberfläche exprimiert wird - eine im MHC kodierte a-kette assoziiert mit b2-mikroglubulin - konstitutive Expression auf der Oberfläche fast aller Somazellen -Transmembranprotein, welches auf der Zelloberfläche exprimiert wird -Heterodimer bestehend aus jeweils einer a- und b-kette - Expression auf bestimmte AGpräsentierende beschränkt (z.b. B-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen)

51 Interaktion T-Zelle und MHC T-Zelle T-Zell Rezeptor Peptid HLA Rezeptor Ziel-Zelle

52 MHC-Klassen I + II Warum gibt es MHC-Kl. I und MHC-Kl. II? Wie hängt dies mit T-Zellfunktionen zusammen?

53 MHC-Klasse I Nahezu alle Körperzellen exprimieren auf ihrer Oberfläche MHC-Kl.I Moleküle In der Zelle werden jeden Tag Proteine synthetisiert Einige werden in kleine Fragmente abgebaut Proteinfragmente verbinden sich mit MHC-Kl.I und werden auf die Zelloberfläche gebracht Zelle zeigt den Immunzellen was sie produziert Körpereigene Proteinfragmente, die MHC-gebunden präsentiert werden, werden von den Immunzellen ignoriert Virusinfektion: Zelle produziert virale Proteine MHC-KL.I bindet virale Proteinfragmente; Transport an die Zelloberfläche Erkennung durch Tc Zelle => Abtöten der Zelle

54 Tc-Zellen und MHC-Kl.I MHC-Klasse I - Präsentiert Peptide die von der Zelle gebildet werden - Peptide von 8-9 Aminosäuren - auf allen Körperzellen vorhanden - Peptide von 8-9 Aminosäuren binden im ER and MHC- Klasse I - Komplex wird zur Zellmembran transportiert - Rezeptor für CD8-Positive zytotoxische Killer - T- Zellen

55 Tc-Zellen und MHC-Kl.I CD8+ T-Zelle Gewebe Zelle Gewebe Zelle

56 Aktivierung von Tc-Lymphozyten Killer-Zelle (Tc) im Auftrag zum Töten CD8 Killer T-Zelle Ziel Zelle

57 Th-Zellen und MHC-Kl.II MHC-Klasse II -präsentiert Peptide die von der Zelle aufgenommen werden (Phagozytose oder Pinozytose) -Peptide von 13 und mehr Aminosäuren - Auf antigenpräsentierenden Zellen vorhanden Rezeptor für CD4-Positive Helfer- T-Zellen

58 MHC Restriktion T-Zellen erkennen beladene MHC-Moleküle und binden mit ihrem TCR T-Zellen Hilfe T-Helferzellen Zytotoxische T-Zellen TOD MHC-Kl. II auf best. phagozytierenden Zellen: Zelle die MHC-Kl.II + Fremdprotein präsentiert = extrazelluläre Infektion MHC-Kl. I auf allen Körperzellen: Zelle die MHC-Kl.I + Fremdprotein präsentiert = intrazelluläre Infektion

59 MHC Restriktion Helfer T Zelle Zytotoxische T Zelle CD3 TcR CD4 TcR CD3 Class II CD8 Class I APC Zielzelle

60 T-Helferzellen T-Zellen T-Helferzellen Zytotoxische T-Zellen Th1 Th2 Th1 und Th2-Zellen: keine morphologische Differenzierung möglich Unterscheidung aufgrund ihrer Funktion Th1: unterstützen zelluläre Immunfunktionen Th2: unterstützen humorale Immunfunktione

61 T-Helferzellen Th1: Th2: unterstützen zelluläre Immunfunktionen unterstützen humorale Immunfunktionen Wodurch machen die Th-Zellen das? Produktion von unterschiedlichen Cytokinen Cytokine: Botenstoffen, die von (Immun)zellen nach Aktivierung produziert und ausgeschüttet werden. Diese Signale werden von anderen Immunzellen über Rezeptoren empfangen und führen zu Veränderungen der Zellfunktionen