Komponenten und Aufbau des Immunsystems Initiation von Immunantworten. lymphatische Organe. Erkennungsmechanismen. Lymphozytenentwicklung
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- Kornelius Kalb
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1 Komponenten und Aufbau des Immunsystems Initiation von Immunantworten lymphatische Organe Erkennungsmechanismen Lymphozytenentwicklung Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 1
2 Dendritische Zellen starten eine adaptive Immunantwort unreife dendritische Zellen halten sich in peripheren Geweben auf Makropinsom dendritische Zellen wandern über afferente Lymphgefäße zu regionalen Lymphknoten reife dendritische Zelle im inneren Cortexbereich Antigen-spezifischer Lymphozyt Lymphatischer Follikel Reife dendritische Zelle innerer Cortexbereich regionaler Lymphknoten naiver Lymphozyt Mark 2
3 T-Zellen gelangen über Venolen mit hohem Endothel in den Cortex der Lymphknoten T-Zellen, die nicht auf ihr spezifisches Antigen treffen, verlassen den Lymphknoten über die Lymphbahnen Naive T-Zellen treffen während ihrer Wanderung durch die peripheren Lymphorgane auf Antigene T-Zellen überprüfen, welche Antigene die Makrophagen und dendritische Zellen präsentieren T-Zellen, die auf ihr spezifisches Antigen treffen, proliferieren und entwickeln sich zu Effektorzellen 3
4 Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen werden durch eine spezifische Antikenerkennung stabilisiert T-Zellen binden zuerst über LFA- 1:ICAM die anschließende Bindung der T- Zell-Rezeptoren bewirkt ein Signal an LFA-1 durch eine Konformationsänderung von LFA-1 erhöht sich die Affinität und verlängert sich der Kontakt zwischen den Zellen 4
5 Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen werden durch eine spezifische Antikenerkennung stabilisiert Immunologische Synapse 5
6 Figure 8-22 part 1 of 2 Wieviel Antigen braucht die T-Zelle? 6
7 Figure 8-22 part 1 of 2 Wieviel Antigen braucht die T-Zelle? 1-10 MHC Klasse II - Peptid- Komplexe in Anwesenheit von CD4 7
8 Die Aktivierung naiver T-Zellen erfordert zwei voneinander unabhängige Signale Spezifisches Signal und Costimulator 8
9 Auf antigenpräsentierenden Zellen werden als costimulierende Signale vor allem B7-Moleküle exprimiert, die an das T-Zell-Protein CD28 binden 9
10 durch Quervernetzung von CD28 wird bei der Aktivierung naiver T-Zellen ein costimulierendes Signal ausgesandt und die Expression von CTLA-4 (CD152) ausgelöst Die T-Zell-Aktivierung über den T-Zell-Rezeptor und CD28 führt zu einer erhöhten Expression von CTLA-4, einem inhibitorischen Rezeptor für B7-Moleküle CTLA-4 bindet stärker als CD28 an B7 (CD80 oder CD86) und übermittelt aktivierten T- Zellen inhibitorische Signale 10
11 naive T-Zelle wird durch virusinfizierte dendritische Zelle stimuliert T-Zelle erkennt dasselbe Antigen auf einer infizierten Epithelzelle aktivierte T-Zelle tötet infizierte Epithelzelle Die Bedingung, dass dieselbe Zelle sowohl das antigenspezifische als auch das costimulierende Signal aussenden muss, spielt eine wesentliche Rolle bei der Vermeidung von Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene naive T-Zelle erkennt körpereigenes Antigen auf einer Epithelzelle antigenspezifisches Signal allein löst eine Anergie aus T-Zelle reagiert nicht auf körpereigenes Antigen auf APC 11
12 Mikrobielle Substanzen können bei Makrophagen eine costimulierende Aktivität auslösen Proteinantigen, das nicht zu einem Bakterium gehört Bakterien Bakterielle und nichtbakterielle Proteine nicht stimulierte Makrophagen senden kein costimulierendes Signal an T- Zellen, die nichtbakterielle Antigene erkennen Bakterien stimulieren Makrophagen, ein costimulierendes Signal an T-Zellen zu senden, die bakterielle Antigene erkennen Bakterien regen Makrophagen an, ein costimulierenden Signal an T-Zellen auszusenden, die nichtbakterielle Antigene erkennen anergische T-Zellen Proliferation und Differenzierung von T-Zellen, die für ein bakterielles Protein spezifisch sind Proliferation und Differenzierung von T- Zellen, die für ein nichtbakterielles Protein spezifisch sind 12
13 B-Zellen können mithilfe ihres Immunglobulinrezeptors T-Zellen sehr effizient spezifische Antigene präsentieren antigenspezifische B-Zelle bindet an ein Antigen durch rezeptorvermittelte Endocytose wird ein spezifisches Antigen effizient aufgenommen zahlreiche spezifische Antigenfragmente werden präsentiert 13
14 Die Eigenschaften verschiedener antigenpräsentierender Zellen +++ Makropinocytose und Phagocytose durch dendritische Gewebezellen; Virusinfektion Phagocytose +++ antigenspezifischer Rezeptor (Ig) ++++ auf dendritische Gewebezellen gering; auf dendritische Zellen in Lymphgeweben stark durch Bakterien und Cytokine induzierbar; - bis +++ Konstitutive Zunahme bei Aktivierung; +++ bis ++++ konstitutiv durch reife, nicht phagocytierende, lymphatische dendritische Zellen ++++ induzierbar; - bis +++ induzierbar; - bis +++ Peptide, virale Antigene, Allergene partikuläre Antigene, intra- und extrazelluläre Pathogene lösliche Antigene, Toxine, Viren lymphatisches Gewebe, Bindegewebe, Epithelien lymphatisches Gewebe, Bindegewebe, Körperhölen Lymphatisches Gewebe, Blut in der Peripherie 14
15 Aktivierte T Zellen produzieren und reagieren auf IL-2 15
16 Expansion Figure Ag-spezifischer 8-22 part 1 of T-Zellen 2 16
17 Expansion Ag-spezifischer T-Zellen Figure 8-22 part 1 of 2 Ausgangspopulation: 6000 pro Mensch CD4 + : mehrere 100-fach CD8 + : 50, ,000-fach 17
18 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 18
19 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 19
20 Bewaffnete T-Effektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren Stimulation einer naiven T-Zelle proliferierende T-Zelle aktive T-Effektorzelle töten virusinfizierte Zielzellen 20
21 Effektor-T-Zell-Populationen 1. Cytotoxische T-Zellen (CTL, CD8 + ) 2. Helfer T-Zellen (CD4 + ) a. T h 1 b. T h 2 c. T h 17 21
22 22
23 Die drei wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle 23
24 Die drei wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle 24
25 Figure
26 26
27 Figure
28 T Figure 8-41 h 1 part 1 of 2 Mφ-Aktivierung Zytolyse T-Zell- Proliferation 28
29 T Figure 8-41 h 1 part 2 of 2 Mφ- Differenzierung Endothelaktivierung Mφ- Rekrutierung 29
30 Die Rolle von T-Effektorzellen bei der zellulären und humoralen Immunreaktion gegen verschiedene Krankheitserreger zellvermittelte Immunität humorale Immunität Typische Krankheitserreger Vacciniavirus, Influenzavirus, Tollwutvirus, Listeria Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae Leishmania donovani Pneumocystis carinii Clostridium tetani Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Poliovirus Pneumocystis carinii Lokalisation Cytosol Vesikel von Makrophagen extrazelluläre Flüssigkeit T-Effektorzelle cytotoxische CD8-T-Zelle T H 1-Zelle T H 2/T H 1--Zelle Antigenerkennung Peptid: MHC-Klasse-I auf infizierter Zelle Peptid: MHC-Klasse-II auf infiziertem Makrophagen Peptid: MHC-Klasse-II auf antigenspezifischer B-Zelle Wirkungsweise des Effektors Abtöten der infizierten Zelle Aktivierung infizierter Makrophagen Aktivierung spezifischer B-Zellen zur Synthese von Antikörpern 30
31 Leishmania major: Modell für T h 1 vs. T h 2 Polarisierung T h 2 BALB/c lesions (size) Resistenz T h 1 time (d) C57BL/6 31
32 Übersicht T h Effekte T h 1 T h 2 T h 17 Pathogen intrazelluläre Bakterien, Viren Helminthen extrazelluläre Bakterien, Pilze Effektor-Zytokin IFNγ, LTα IL-4, 5, 13, 25 IL-17, 22, 6, G-CSF Ziel-Zelle Makrophage, CTL B-Zelle Neutrophiler Effekt Phagozytose, zytolytisch Ig- Klassenwechsel, Mastzellaktivierung Akute Entzündung, Integrität der Epithelien Pathologie systemische Autoimmunität Allergie, Asthma organspezifische Autoimmunität 32
33 33
34 Immunologische Toleranz negative Selektion Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Zentrale Toleranz Periphere Toleranz 34
35 Immunologische Toleranz negative Selektion Co-Stimlulation Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Zentrale Toleranz Anergie Periphere Toleranz 35
36 Immunologische Toleranz negative Selektion Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Aktivierungsinduzierter Zelltod Zentrale Toleranz Anergie Periphere Toleranz 36
37 Immunologische Toleranz negative Selektion Thymus schwach negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark Ignoranz Zentrale Toleranz Anergie AICD Periphere Toleranz 37
38 Immunologische Toleranz negative Selektion Treg Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark schwach Ignoranz Zentrale Toleranz Anergie AICD Periphere Toleranz 38
39 Immunologische Toleranz negative Selektion dominant Treg Thymus negative Selektion Rezeptor-Editing Knochenmark rezessiv schwach Ignoranz Zentrale Toleranz Anergie AICD Periphere Toleranz 39
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