Grundlagen der Immunologie

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1 Grundlagen der Immunologie 9. Vorlesung Die zentrale (thymische) T-Zell-Entwicklung

2 Alle Blutzellen stammen von der multipotenten hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks Figure 1-3 Zentrale Lymphozytenentwicklung Antigen-unabhängig STAMMZELLE - Multipotent = nicht linienbestimmt - selbsterneuerungsfähig - CD34+ - teilen sich kontinuierlich Periphere Lymphozytenentwicklung wird durch die Erkennung der Antigene reguliert

3 I. Herausbildung des T-Zell-Repertoires II. Ganzes Repertoire (Betrag): TCR α/β: TCR γ/δ: I. Die T-Vorläuferzellen stammen von den gemeinsamen hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark. Sie wandern zu dem Thymus durch den Kreislauf. II. Im Thymus: T-Zell-Reifung, Studium-Schritte : zweifache Erkennung (MHC und Peptide) III. Peripherie: reife, TcR/CD3+ CD4 oder CD8+ T-Zellen MHC-beschränkte, selbsttolerante T- Zellen

4 Zwei verschiedene T-Zell-Linien mit unterschiedlichen Rezeptortypen (TcR) CD4+ Helfer- T-Zellen T-Lymphozyten mit αβ TcR CD8+ zytotoxische T-Zellen T-Lymphozyten mit γδ TcR - CD4-CD8- zytotoxische T-Zellen Intraepitheliale mit geringer TcR-Diversität Lymphatische Organe - stark diversifizierte Rezeptoren Regulatorische Zytokinproduktion

5 Zahl der T-Zellgruppen während der Entwicklung des Individuums Thymozyten Thymozyten Zelle Ganzes Repertoire: TCR α, β: TCR γ, δ: Tage der Schwangerschaft Geburt Erwachsene

6 Die Struktur von TcR-Komplex Domänen-Struktur αβ ΤcR SP(CD4+ oder CD8+) γδ TcR DN (CD4-CD8-)

7 Domänen der TcR α-β-polypeptidketten V-Region C-Region V - variable Gensegmente C - konstante Genabschnitte D - diversity Gensegmente J - joining Gensegmente

8 Genumlagerung

9 Struktur des Thymus Kapsel Kortex Kapsel Trabekel subkapsuläres Epithel kortikomedulläre Grenze Hassallsche Körperchen kortikale Epithelzellen (Ursprung: Thymus) Thymozyten (Ursprung: Knochenmark) medulläre Epithelzellen (Ursprung: Thymus) dendritische Zellen (Ursprung: Knochenmark) Makrophagen (Ursprung: Knochenmark)

10 Reifungsstadien der αβ T-Zell-Linie (Thymozyten-Subpopulationen) Thymozyten: doppelt-negative DN: 2-5 % doppelt-positive DP: 75-80% einfach-positive CD4 SP: 10-15% CD8 SP: 5-8% subkapsulare Region Kortex kortikomedulläre Grenze unreife CD3-CD4-CD8- doppelt-negative Thymozyten unreife CD3+CD4+CD8+ doppelt-positive Thymozyten reife CD3+CD4+ oder CD3+CD8+ Thymozyten STROMA kortikale Epithelzelle positive Selektion dendritische Zelle negative Selektion medulläre Epithelzelle Makrophagen In jungen Mäusen bilden sich täglich 5x10 7 T-Zellen heraus (25% von allen Thymozyten). Während der Selektionsprozesse sterben 98 % von Thymozyten durch Apoptose ab. 1-2 x 10 6 reife T-Zellen wandern täglich zur Peripherie.

11 Thymozytengruppen

12 Dendritische Zellen, NK-Zellen γδ T-Zellen DN DP SP Multipotente Vorläufer Prä-T CD34+ CD5, CD7

13 Regulation von Thymozyten- Reifungsprozessen Zelloberflächenmoleküle - Adhäsionsmoleküle (CD44), CD28 B7.1/7.2, Notch Notch-Ligand- Wechselwirkungen, Chemokinrezeptoren Humorale Faktoren Zytokine (IL-7), Chemokine, Thymozine, Prothymozin-α, Thymulin (FTS-Zn), Thymopoietin, Thymostimulin (TP-1), thymisch humoraler Faktor (THF) und THF-g2, Glukokortikoid- Hormone (GC)

14 Stromazellen induzieren T-Zell-Reifung 1. Wanderung: Chemokine 2. Proliferation IL-7 3. Differenzierung TcR- Genumordnung Phenotyp- Veränderungen 4. Selektion Apoptose

15 Chemokine Aminosäuren-lange Peptide, mit chemotaktischer Aktivität Gruppen: basiert auf der Position von zwei unveränderlichen Cysteinüberresten α-chemokine C-X-C-Subklasse Chemokine β-chemokine CC-Chemokine γ-chemokine ein einziges Cystein C-Chemokine - Wirken durch Rezeptoren (CCR, CXCR) - Werden von lymphatischen und nicht-lymphatischen Geweben produziert Funktion: selektive Steuerung von Adhäsion, Chemotaxis, Migration und Aktivierung der Leukozyten Regulierung des normalen Leukozytenverkehrs Hilfe bei der Herausbildung der Entzündungsreaktion

16 Thymozyten Thymische Epithelzellen bilden die Chemokine: CCL21, CCL25, CXCL12 Thymus Epithelzelle Chemokin-spezifische Rezeptoren auf Thymozyten: CXCR4, CCR9, CCR4, (CCR9)

17 Thymische Selektionsprozesse Positive Selektion: Epithelzelle DP-Thymozyten- Wechselwirkung im Thymus-Kortex DP-Zellen, die Selbst-MHC-Moleküle erkennen können, werden überleben MHC-RESTRIKTION Negative Selektion: APC (Makrophage oder DC) DP-Thymozyten- Wechselwirkung im Thymus-Medulla Apoptose von Zellen mit hoher TcR-Affinität gegen Selbst-Antigene TOLERANZ Differenzierung zu reifen T-Zellen

18 TcR-Signal mit mittlerer Avidität Kein TcR-Signal oder zu geringe Avidität TcR-Signal mit hoher Avidität

19 Gleiche Eigenschaften der B-und T-Zell-Reifung lymphatische Stammzelle Differenzierung IL-7α und γ Kette Jak3 Selbsterneuerung KNOCHENMARK NK-Zelle Präkursor THYMUS β Umordnung H Ersatz L / α α L Umordnung reife T-Zelle Selektion Klonale Deletion reife B-Zelle PERIPHERIE reife naive Zelle antigeninduzierte Aktivierung Anergie Apoptose Effektorzelle Gedächtniszelle

20 Checkpoints der zentralen B/T- Lymphozytenreifung

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