Grundlagen der Immunologie

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1 Grundlagen der Immunologie 8. Vorlesung Adhäsionsmoleküle, Zytokine und ihre Rezeptoren

2 Die Immunzellen sind im lymphytischen System und Blutkreislauf in ständiger Bewegung, während sie mit anderen Zellen in Kontakt treten: Mit der vaskulären Endothelzelle: à HEV (High Endothelial Venules) à Homing à entzündetes Endothel à Mobilisierung von aktivierten Phagocyten àextravasation bei Inflammation = Wanderung von Zellen oder Flüssigkeit aus dem Lumen der Blutgefäße in das umgebende Gewebe Mit antigenpräsentierender Zelle (APC): à T-Helfer-Zelle mit professioneller APC (Makrophage, DC, B-Zelle) à T-Zytotoxische-Zelle mit Zielzelle B-Zelle mit T-Helfer-Zelle: à für Isotypenwechsel der Immunglobuline à für Gedächtniszellen-Transformation Mit Stromazelle in dem Knochenmark und Thymus: à bei der Hämatopoesis: Stromazelle mit der unreifen Zelle

3 Es gibt 2 typen der Zell-Zell-Interaktion in dem Immunabwehr 1. Direkt Zell-Zell Verbindung durch Adhäsionmolekülen 2. Wechselwirkung zwischen sezernierte Zytokine und deren Rezeptoren

4 Allgemeine Eigenschaften der Adhäsionsmoleküle (akzessorische Moleküle / Korezeptoren) 1. Moleküle, verantwortlich für direkte Wechselwirkungen zwischen Zellen 2. Bilden Rezeptoren ßà Ligandpaare 3. Ihre Verbindung ist nicht Antigen-spezifisch mit niedriger Affinität 4. Erhöhen die antigenspezifische Wechselwirkung zwischen Zellen 5. Korezeptoren: - Signalübertragung 6. Kostimulatormoleküle: helfen bei der Zellaktivierung 7. Sind nicht-polymorph

5 Die Familien der Adhäsionsmoleküle Lektin Domän SCR Domäne Cystein Mitglieder der Ig-Superfamilie Selektine Integrine Mucine weitere akzessorische Moleküle CD2 CD4 CD8 B7 CD28 L-Selektin E-Selektin P-Selektin VLA LFA Mac1 Vaskuläre Adressine = Gefäßaddressine CD45 CD44 CD40, CD40L CD19/CD21/CD81 CD22 CTLA 4 ICAM

6 Adhäsionsmolekül-Paaren LFA: Leukocyte Function-associated Antigen ICAM: InterCellular Adhesion Molecule

7 Verbindungen zwischen Adhäsionsmoleküle Epiphelial Neural Plancental Brain junctions ECM: collagen, fibrinogen Fibronectin, vitronectin

8 Adhäsionsmoleküle in Leukozyten Migra8on Fig. 3-1 Copyright 2011 by an imprint Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright 2012 bysaunders, Saunders, anofimprint of

9 Die Neutrophile wandern durch das entzündliche (aktivierte) Endothelium

10 Ansiedlungrezeptoren und Gefäßaddressine sichern die Ansiedlung der Naiven- und Effektor- (Gedächtnis) Lymphozyten Sekundäres lymphatisches Gewebe Entzündliches Gewebe

11 Adhäsionsmoleküle im T-Zell Aktvierung Fig. 7-9A Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7 th edition. Copyright by by Saunders, an imprint an of imprint Elsevier Inc. o

12 Ligand-Rezeptor Paare im T-Zellak8vierung Fig. 7-9B Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7 th edition. Copyright by by Saunders, an imprint an of imprint Elsevier Inc. o

13 Fundamentale Eigenschaften der Zytokine Niedriges Molekulargewicht (10-40 kda) Glykoproteine werden von isolierten Zellen nach Aktivierung sezerniert Sie vermitteln Zell-Zell-Wechselwirkungen: - Informationsübertragung - Regulierung der Immunantwort Wirkungsmechanismen: - werden nach vorübergehender Genaktivierung produziert - wirken durch Rezeptoren à Induzieren Signaltransduktion - hohe Affinität - pikomolare Konzentration

14 Funktionale Gruppen von Zytokinen I. Regulierungsmoleküle der Entzündung = Proinflammatorische Zytokine IL-1α, IL-1β, IL-6, TNFα, TNFβ, IL-17 IFNα, IFNβ, (anti-virale Zytokine) Chemokine CXC-Chemokine CXCL8 (IL-8), CC-Chemokine: CCL2 (MCP-1) CCL3/ CCL4 (MIP-1α,β) II. Regulatoren der Lymphozytenaktivierung und Differenzierung (Th1 Th2) III. Regulatoren der Hämatopoesis Th1: IL-2, IFNγ, IL-12, IL-18, IL-23, IL-27 Th2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-21, IL-25 IL-7 SCF, GM-CSF, IL-3, IL-7 IV. Immunregulierende Zytokine IL-10 und TGFβ

15 Mechanismen der Zytokinwirkung I: zytokinproduzierende Zelle Zielzelle: zytokinproduzierende Zelle autokrine Wirkung nahe Zelle parakrine Wirkung endokrine Wirkung ferne Zelle

16 Mechanismen der Zytokinwirkungen II: Ein Zytokin hat verschiedene Effekte auf verschiedene Zellen. Pleiotrope Verschiedene Zytokinen haben die gleiche Wirkung auf die Zielzellen. Die Wirkung von zwei Zytokinen ist stärker als ihre eigene Wirkung selbst. Ein Zytokin hemmt die Wirkung eines anderen Zytokins. Redundante Synergie Antagonismus

17 Zytokinproduzierende Zelle aktivierte Makrophagen Knochenmark und Stromazellen der Thymus Aktivierte Helfer-T-Zellen

18 Zytokinrezeptoren

19 Zytokinrezeptoren

20 IL-2 Rezeptorketten: =CD25 IL-2: autokriner Wachstumfaktor für aktivierte Lymphozyten NK-Zelle, ruhende T-Zelle aktivierte T-Zelle und B-Zelle

21 Die Signaltransduktion über JAK- und STAT-Proteine 1. Zytokin-Ligandenbindung 2. Oligomerisierung der Rezeptorketten 3. Aktivierung der assoziirter Botenmoleküle (Second messenger Kinase Rezeptor- PTK) 4. JAK Janus-Kinasen 5. STAT: Signal transducers and activators of transcription) 6. Strulkturelle änderungen im Zytoskelett, Zellprolifertion und Aktvierung der Traskription spezifische Gene

22 Die Signaltransduktion von TNF-Rezeptoren Fig Copyright 2011 byby Saunders, an imprint Elsevier Inc.o Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright 2012 Saunders, anof imprint

23 Chemokine Aminosäuren-lange Peptide, mit chemotaktischer Aktivität - Wirken durch Rezeptoren (CCR, CXCR) - Werden von lymphatischen und nicht-lymphatischen Geweben produziert Funktion: selektive Steuerung von Adhäsion, Chemotaxis, Migration und Aktivierung der Leukozyten Regulierung des normalen Leukozytenverkehrs Hilfe bei der Herausbildung der Entzündungsreaktion

24 Chemokine Gruppen Gruppen: basiert auf der Position von zwei unveränderlichen Cysteinüberresten α-chemokine à C-X-C-Subklasse Chemokine β-chemokine à CC-Chemokine γ-chemokine à ein einziges Cystein C-Chemokine -

25 Chemokine und Chemokinrezeptoren

26 Funktionale Gruppen von Zytokinen 1. Hämatopoetische Zytokine Wachstumsfaktoren

27 Hämatopoetische Zytokine Wachstumsfaktoren SCF (von G.A. Holländer: Immunologie)

28 Läukemien

29 Proinflammatorische Zytokine IL-1, TNFα (-Familie), IL-6, IL-8 und Chemokine

30 Makrophagen produzieren entzündliche Zytokine Makrophagen werden von Gram- bakteriellem LPS aktiviert und danach produzieren sie Zytokine Lokale Wirkungen Aktiviert vaskuläre Endothelzellen und Effektor- Lymphozyten Chemotaktisch für Leukozyten, aktiviert Effektorzellen Aktiviert vaskuläre Endothelzellen und erhöht vaskuläre Permeabilität Lymphozyten- Aktivierung, erhöhte Antikörper- Produktion Aktiviert NK-Zellen, induziert die Differenzierung der T-Helfer-Zellen in Th1-Richtung Systemische Wirkungen Fieber, IL-6- Produktion GM-CSF Komplement- Proteine INFα Fieber, septischer Schock Fieber, induziert Akutphase-Protein- Produktion

31 Autokrine, parakrine und endokrine Wirkungen von IL-1 Makrophage Zytotoxizität Monokine Adhäsionsmoleküle MHC TCR T-Zelle autokrin IL- 1 parakrin Prostaglandine Fieber Schlafsucht Schmerzschwelle Gewichtsabnahme endokrin bakterielles Endotoxin Aktivierung IL-2R Lymphokine

32 Systemische Entzündung: Akutphase-Antwort Fieber Nebennierenrinde Kortikosteroide lokale, akute Entzündung Leber Synthese von Akutphase- Proteinen Leukozytose Knochenmark

33

34 Funktionale Gruppe von Zytokinen Zytokine, die Wachstum und Differenzierung lymphoider Zellen fördern

35 CD4+ T-Zell-Polarisierung Tfh Naive Th-Zelle IL-4 IL-10 IL-21 Bcl-6 Th1 Tbet Stat1 Stat4 IL-12 DC DC IL-4 Tho TGFβ IL-6 IL-23 TGFβ Retinsäure FoxP3 Treg Th2 GATA3 Stat6 Th17 RORγt Stat3 IL-2 IFNγ LTβα IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-17 IL-21 IL-22 IL-10 TGFβ

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37 Immunologische Balance

38 Aldesleukin Interleukin 2 (IL-2) Metastatic renal cell cc., melanoma