T-Zell-vermittelte Immunantwort

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1 T-Zell-vermittelte Immunantwort Zirkulierung der Lymphozyten Kontinuierliches Pendeln: Blut periphere Lymphorgane Blut Thymus: T-Zellen reif (immunkompetent), aber naiv (ungeprägt) Aktivierung naiver T-Zellen: durch präsentiertes AG Proliferation und Differenzierung T-Effektorzellen ( bewaffnete T-Zellen) Zielzellen: Zellen, auf die die T-Effektorzellen einwirken APC mit Peptid MHC-Komplex (Körperzelle/pAPC) Populationen der naiven T-Zellen 1) CD3+CD8+ naive T-Zellen: Vorläuferzellen der cytotoxischen T-Ly (CTL-Zellen) Erkanntes AG: - im Cytosol verarbeitete Peptide (endogene AG) -MHC-I - irgendeine kernhaltige Zelle 2) CD3+CD4+ naive T-Zellen: Vorläuferzellen der T-Helferzellen (Th-Zellen) Erkanntes AG: - im endolysosomalen Kompartiment prozessierte Peptide (exogene AG) - MHC-II - professioneller APCs Professionelle APCs 1) DCs die wirksamsten (die höchste MHC-II-Expression) HSC unreife DC (idc): - Phagozytose - Makropinozytose Blut Gewebe afferente Lymphgefäβe peripheres Lymphgewebe Reifung reife DC (mdc) mdcs exprimieren: - Costimulierende Moleküle - Adhäsionsmoleküle -MHC-I - MHC-II -keine Phagozytose - Wechselwirkung mit naiven CD4+ T-Ly - fingerförmige Fortsätze (Netzwerk mit T-Ly) -breites SpektrumanAG 2) Makrophagen: - Mikroorganismen -partikuläre AG 3) B-Zellen: - lösliche AG (z.b. bakterielle Toxine) Rezeptorvermittelte Endozytose AG-Präsentation: AG-spezifisch AG-Präsentation durch eine B-Zelle: nur selten (eine naive T-Zelle + eine B-Zelle mit gleicher AG-Spezifität) 1

2 Verteilung der professionellen APCs in Lymphknoten DCs: in T-Zell-Bereichen Makrophagen: über den gesamten LK, vor allem in Marksträngen B-Zellen: in Follikeln Lymphozyten-homing Blut peripheres lymphatisches Organ: postkapilläre Venolen mit hohem Endothel (high endothelial venules; HEVs) Homing: Ausrichtung naiver T-Zellen zu periph. Lymphorganen HEV-Endothelzellen: - Adhäsionsmoleküle - (MHC-II-Moleküle) Nicht-antigenspezifische Interaktion 1)Vorübergehende Bindung an allen papcs: Adhäsionsmoleküle Naive CD4+ T-Zellen: suchen die zahlreichen MHC-II Peptid-Komplexe auf den APCs nach spezifischen Peptiden ab 2) Spezifischer Peptid-MHC-Komplex: TCR-Signal Konformationsänderung der Adhäsionsmoleküle Stabilisierung der Zell-Zell-Bindung (mehrere Tage) - Vermehrung der naiven T-Zelle - Differenzierung der Tochterzellen zu T-Effektorzellen (gehaftet an APC) T-Zellen, die nicht auf ihr spezifisches AG treffen: Überlebenssignale von DCs verlassen das Lymphorgan (efferente Lymphbahnen) Zirkulierung T-Zellen, die auf ihr spezifisches AG treffen: Aktivierung: - klonale Vermehrung - Differenzierung zu T- Effektorzellen Klonale Selektion Signalübertragung in naiven T-Zellen Corezeptoren CD4 und CD8: Corezeptormoleküle an T-Zellen Corezeprormoleküle CD8 und CD4 - komplettieren den TCR-[MHC-Peptid]-Komplex - binden an geeignete Stellen des MHC-Moleküls: CD4 β2-domäne der MHC-II-β-Kette CD8 α3-domäne der MHC-I-α-Kette 2

3 Signalübertragung in naiven T- Zellen costimulierendes Signal 1. Signal: AG-Reiz -TCR - Corezeptormolekül CD4 oder CD8 -Peptid-MHC-Komplex 2. Signal: Costimulierung - Oberflächemoleküle: Costimulatormoleküle/ Cosignalmoleküle -Zytokine Costimulatoren der naiven CD4+ T-Zellen: Oberflächeproteine der professionellen APCs Übertragung des costimulierenden Signals: direkter Zell-Zell-Kontakt Expression von Costimulatoren: in aktiviertem Zustand CD4+ naive T-Zelle Costimulator an APC: B7-Molekül GP, Homodimer, Ig-SF An Zellen, die das T-Zell- Wachstum anregen können. Rezeptor für B7 an naiver T-Zelle: CD28 Ig-SF CD4+ naive T-Zelle CD8+ naive T-Zellen stärkeres costimulierendes Signal: - zusätzliche Wirkung von Zytokinen sezerniert von bestimmten - CD4+ T-Effektorzellen (Th1) Aktivierung naiver T-Zellen Naive T-Zellen: inaktive Zellen Aktivierung: - Eintritt in den Zellzyklus - Teilung IL-2: Steuerung der - Proliferation und - Differenzierung Aktivierte naive T-Zelle: Synthese von IL-2 autokrinewirkung Wichtigste Funktion des costimulierenden Signals: IL-2 Synthese Allgemeine Eigenschaften der T-Effektorzellen 4 5 Tage Wachstum Erfordern keine Costimulation Effektorfunktionen: Wechselwirkungen mit einer Zielzelle, die ihr spezifisches AG präsentiert Ausdifferenzierte T- Effektorzellen verlassen den Ort ihrer Aktivierung (efferente Lymphbahnen) Wanderung zur Infektionsstelle - Veränderungen bei den Adhäsionsmolekülen - Chemoattraktoren 3

4 I. Cytotoxische T-Lymphozyten (CTLs): CD8+ T-Effektorzellen Zielzellen: Zellen, die über den MHC-I-Weg im Cytosol entstandende Peptide präsentieren 1) Erste, instabile Wechselwirkung: nicht-ag-spezifische Adhäsionsmoleküle 2) Zweites Stadium: AG-spezifische Erkennung und stabile Paarung durch TCR-[Peptid-MHC-I]-Verknüpfung Intrazelluläre Pathogene: durch humorale Effektormechanismen (AK) nicht zugänglich Eliminierung: durch Zerstörung der infizierten Wirtzellen TCR [Peptid MHC-I]- Verknüpfung Umorganisation des Cytoskeletts von CTL: Polarisation des CTL Freisetzung löslicher Effektormoleküle gezielt, nur an der Kontaktstelle mit der Zielzelle Effektormoleküle: nicht AG-spezifisch Wirkung: auf die Zelle, die das spezifische AG trägt Umgebende, gesunde Zellen bleiben geschont Lösliche Effektorproteine: in lytischen Granula (modifizierte Lysosome), in aktiver Form gespeichert 1) Perforin: polymerisiert zu Poren in der Membran der Zielzelle verwandt mit C9 2) Granzyme: Proteasen, die Apoptose auslösen Apoptoseprogramm: endogenes Merkmal der Zellen Fragmentierung der Kern-DNA in Stücke von 200 Bp Länge: charakteristisches Merkmal der Apoptose Nuclease: werden von Granzymen aktiviert Apoptotische Zellen werden phagozytiert G: Granula; N: Zellkern; Go: Golgi; M: Mitochondrium 4

5 Der Vorrat an lytischen Granula wird wieder aufgefüllt CTLs töten mehrere Zielzellen nacheinander T-Helferzellen (Th-Zellen): CD4+ T-Effektorzellen Peptid MHC-II-Erkennung Produktion von IL-2 Proliferation über Th0-Stadium Th1-oder Th2- Zellen: Unterschiedliche Zytokine Unterschiedliche Zielzellen CTL-Zytokine: TNF-α, IFN-γ Makr. Aktivierung Th1/Th2-Entscheidung: nach AG-Kontakt - Zytokine (Makr!) - Costimulatoren - Erscheinung des Peptid-MHC-II-Komplexes Konsequenzen: humorale oder zellvermittelte Immunität Keine richtige Effektorzellen, da sie ihre Funktion indirekt, vermittelt von anderen Immunzellen ausführen. II/1. Th1-Zellen: zellvermittelte Immunität Zielzellen: naive CD8+ T-Zellen, Makr a) Aktivierung ( Beweaffnung ) von Makr durch Th1-Zytokin IFN-γ: bessere Vernichtung spezieller intrazellulärer Krankheitserreger, die in Vesikeln der Makrophagen wachsen (z.b. Mycobakterien) Weitere IFN-γ-Quelle: CTL b) Th1-Zytokine: IL-2, IL-12, IFN-γ CTL-Differenzierung: dienen als Costimulatoren den naiven CD8+ T-Zellen II/1. Th2-Zellen: humorale Immunität Zielzellen: B-Zellen Th2-Zytokine: IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13 B-Zell-Differenzierung zu Plasmazellen (AK-Synthese) 5

6 NK-Zellen - keine Ly: Ly-ähnliche Zellen - nicht AG-spezifisch - natürliche Immunität - NK-Zellen und CTLs: - aus denselben lymphatischen Vorläuferzellen - gewisse Ähnlichkeit in ihren Effektormechanismen - Aktivierungswege: unterschiedlich - CD8+ T-Zellen: AG-MHC-I - NK-Zellen: Abwesenheit eigener (selbst) MHC-I-Moleküle Zelle wird getötet - antiviraler und antitumoraler Immunität: Zielzellen, die keine oder nur wenige MHC-I-Moleküle exprimieren, werden direkt vernichetet NK-Zellen Voraussetzungen einer T-Ly-Antwort: - präsentiertes Antigen - MHC-Moleküle - Corezeptormoleküle (CD4 oder CD8) - Costimulierendes Signal - mehrere Tage NK-Zellen: - zuverlässig - effektiv - schnell - in solchen Situationen, in denen CTLs keine Chance hätten (ohne selbst-mhc-i) 6