Komponenten und Aufbau des Immunsystems Initiation von Immunantworten. lymphatische Organe. Erkennungsmechanismen. Lymphozytenentwicklung

Transkript

1 Komponenten und Aufbau des Immunsystems Initiation von Immunantworten lymphatische Organe Erkennungsmechanismen Lymphozytenentwicklung Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 100

2 Ehrlichs Seitenkettentheorie 101

3 Immunglobulinmolekühle bestehen aus zwei verschiedenen Arten von Polypeptidketten, den schweren Ketten und den leichten Ketten leichte Ketten schwere Ketten Disulfidbrücken 102

4 bakterielle Toxine spezifische Antikörper Bakterien im extrazellulären Raum Bakterien im Plasma Antikörper können auf drei Arten an der Immunabwehr beteiligt sein Zelle mit Toxinrezeptoren Makrophage Neutralisierung Opsonisierung Aktivierung des Komlementssystems Komplement 103

5 serum amyloid protein 104

6 Therapeutische Antikörper

7 anti-tnfα Neutralisierend infliximab, adalumimab Behandlung von bislang etwa 1 Mio Menschen, Umsatz etwa 1 Mrd. $ Nebenwirkungen: Infektionserkrankungen (v.a. Tb)

8 anti-α4-integrin (natalizumab) Blockade der Adhäsion von Zellen ans Endothel MS

9 Zellspezifische Depletion mak zur Verhinderung von Transplantatabstoßung: Campath-1H (depletierend, anti-cd52, humanisiert) OKT3γ1 (blockierend, anti-cd3, chimär, mutiert im Fc-Teil)

10 109

11 110

12 Die Antikörperarme sind durch ein flexibles Gelenk verbunden Winkel zwischen den Armen 0 Winkel zwischen den Armen 60 Winkel zwischen den Armen

13 Das Y-förmige Immunoglobulin kann durch Protease-Spaltung funktionell aufgespalten werden proteolytische Spaltung mit Papain proteolytische Spaltung mit Pepsin 112

14 Das Y-förmige Immunoglobulin kann durch Protease-Spaltung funktionell aufgespalten werden proteolytische Spaltung mit Papain proteolytische Spaltung mit Pepsin 113

15 In den variablen Domänen gibt es definierte hypervariable Bereiche Variabilität V-Region der schweren Ketten Variabilität V-Region der leichten Ketten Aminosäure Aminosäure 114

16 Antigene können in Taschen, Gruben oder an ausgedehnten Oberflächen innerhalb der Bindungsstellen von Antikörpern binden 115

17 Der T-Zell-Rezeptor ähnelt einem membrangebundenem Fab- Fragment Antigenbindungsstelle Antikörper Antigenbindungsstelle T-Zell- Rezeptor T-Zelle 116

18 Die Struktur des T-Zell-Rezeptors Kohlenhydrat α-kette β-kette variable Region (V) konstante Region (V) Gelenk (H) Transmembranregion Disulfidbrücke Cytoplasmatischer Schwanz 117

19 Unterschiede in der Antigenerkennung zwischen Immunglobulinen und T Zell Rezeptoren 118

20 Unterschiede in der Antigenerkennung zwischen Immunglobulinen und T Zell Rezeptoren Oberflächen Immunglobuline innere Strukturen TCR 119

21 Zwei Hauptgruppen von T-Zellen erkennen Peptid, das an Proteinen von zwei unterschiedlichen Klassen von MHC Molekülen gebunden ist 120

22 MHC-Moleküle präsentieren die Peptidfragmente von Antigenen auf der Zelloberfläche MHC-Klasse I MHC-Klasse II Peptid Zellmembran 121

23 MHC-I-Molekül präsentieren Antigene, die aus Proteinen im Zytosol stammen Virus infiziert eine Zelle Im Zytosol werden virale Proteine synthetisiert endoplasmatisches Reticulum MHC-I bindet Peptidfragmente viraler Proteine im ER MHC-I transportiert gebundene Peptide and die Zelloberfläche Zellkern 122

24 Bakterium infiziert Makrophagen und dringt in Vesikel ein; Peptidfragmente entstehen MHC-II bindet bakterielle Fragmente in den Vesikel MHC-II transportiert gebundene Fragmente an die Zelloberfläche MHC Klasse II Moleküle präsentieren Antigen aus intrazellulären Vesikeln an B-Zell-Rezeptor gebundenes Antigen Antigen wird aufgenommen und zu Peptidfragmente abgebaut Fragmente binden an MHC-II und werden an die Oberfläche transportiert Antikörper B-Zelle 123

25 Grundzüge der Strukturen der CD4- und CD8-Corezeptormoleküle 124

26 Cytotoxische T-Zellen erkennen Antigene, die von MHC-I-Molekülen präsentiert werden, und töten die Zelle ab Cytotoxische T-Zelle erkennt Komplex aus viralem Fragment und MHC-I und tötet infizierte Zelle tötet MHC- Klasse-I 125

27 Cytotoxische T-Zellen erkennen Antigene, die von MHC-I-Molekülen präsentiert werden, und töten die Zelle ab Cytotoxische T-Zelle erkennt Komplex aus viralem Fragment und MHC-I und tötet infizierte Zelle tötet CD8 MHC- Klasse-I 126

28 T H 1- und T H 2-Zellen erkennen Antigene, die von MHC-II-Molekülen präsentiert werden T H 1-Zelle erkennt Komplex aus bakteriellem Fragment und MHC-II und aktiviert Makrophagen T H 2-Helferzelle erkennt Komplex aus antigenem Fragment und MHC-II und aktiviert die B-Zelle aktiviert T-Helferzelle aktiviert MHC- Klasse-II MHC- Klasse-II 127

29 T H 1- und T H 2-Zellen erkennen Antigene, die von MHC-II-Molekülen präsentiert werden T H 1-Zelle erkennt Komplex aus bakteriellem Fragment und MHC-II und aktiviert Makrophagen T H 2-Helferzelle erkennt Komplex aus antigenem Fragment und MHC-II und aktiviert die B-Zelle aktiviert CD4 T-Helferzelle CD4 aktiviert MHC- Klasse-II MHC- Klasse-II 128

30 Die Expression von MHC-Molekülen unterscheidet sich in verschiedenen Geweben Gewebe MHC-Klasse I MHC-Klasse II Lymphatisches Gewebe T-Zellen B-Zellen Makrophagen andere antigenpräsentierende Zellen (z.b. Langerhans-Zellen) epitheliale Zellen des Thymus andere kernhaltige Zellen Neutrophile Zellen Hepatocyten Niere Gehirn kernlose Zellen rote Blutkörperchen 129

31 Der T-Zell-Rezeptor-Komplex besteht aus Proteinen, die das Antigen erkennen, und unveränderlichen Proteinen, die Signale aussenden Erkennung Signalgebung 130

32 Die Aggregation des T-Zell-Rezeptors und eines Corezeptors setzt die Verbreitung von Signalen in der Zelle in Gang in ruhenden T-Zellen sind die ITAMs nicht phosphoryliert Bindung des Liganden an den Rezeptor führt zur Phosphorylierung der ITAMs durch rezeptorassoziiete Kinasen antigenpräsentierende Zelle ZAP-70 bindet an die phosphorzlierten ITAMs der ζ- Kette; es wird durch Lck phosphoryliert und aktiviert, sobald der Corezeptor an den MHC-Liganden gebunden hat T- Zelle 131

33 132

34 angeboren erworben lebensnotwendig ready to go Zellen besitzen Effektorfunktion (Phagozyten) Erkennung über PAMPs gut es zu haben braucht etwas mehr Zeit Keine basale Effektor- Funktion (Lymphozyten) hoch variable Erkennungsrezeptoren 133

35 Gene der variablen Regionen werden aus Gensegmenten Keimbahn-DNA Somatische Rekombinatione DJ-verknüpfte umgeordnete DNA Somatische Rekombinatione VJ- oder VDJ-verküpfte umgeordnete DNA aufgebaut leichte Ketten schwere Ketten Primäres RNA-Transkript Spleißen mrna Polypeptidkette 134

36 Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in menschlichen Immunglobulinloci Segment leichte Ketten schwere Kette V-Segmente D-Segmente J-Segmente 135

37 Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in menschlichen Immunglobulinloci Segment leichte Ketten schwere Kette 200 V-Segmente D-Segmente J-Segmente 136

38 Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in menschlichen Immunglobulinloci Segment leichte Ketten schwere Kette 120 V-Segmente D-Segmente J-Segmente 137

39 Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in menschlichen Immunglobulinloci Segment leichte Ketten schwere Kette 320 V-Segmente D-Segmente J-Segmente 138

40 Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in menschlichen Immunglobulinloci Segment leichte Ketten schwere Kette V-Segmente D-Segmente J-Segmente 139

41 Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in menschlichen Immunglobulinloci Segment leichte Ketten schwere Kette V-Segmente x 320 = 3.4 x 10 6 D-Segmente J-Segmente 140

42 Die genomische Organisation der Loci für die schweren und leichten Immungloblinketten in der Keimbahn des Menschen Locus der leichten λ-kette Locus der leichten κ-kette Locus der schwerenkette 141

43 Rekombinations-Signal-Sequenzen - Die 12/23-Regel 142

44 Gensegmente für variable Regionen werden durch Rekombination verknüpft 143

45 Gensegmente für variable Regionen werden durch Rekombination verknüpft SCID 144

46 Gensegmente für variable Regionen werden durch Rekombination verknüpft SCID Leukämie 145

47 Die Einführung von P- und N-Nucleotiden an den Verknüpfungen zwischen Gensegmenten während der Immunglobulingenumlagerung RAG-Komplexe binden und spalten Rekombinationssignalsequenzen, sodass eine DNA-Haarnadelstruktur ensteht Anfügen von N-Nucleotiden durch TdT Paarung der Stränge die RAG-vermittelte Spaltung der Haarnadelstruktur erzeugt palindromartige P-Nucleotide Durch Exonucleasespaltung, DNA-Synthese und DNA-Ligation ensteht die codierende Verknüpfungssequenz 146

48 Umordnung und Expression der Gene für die α- und β-kette des T-Zell-Rezeptors Keimbahn-DNA Rekombination umgeordnete DNA Transkription Spleißen Translation Protein (T-Zell-Rezeptor) Transkription Spleißen Translation umgeordnete DNA Rekombination Keimbahn-DNA 147

49 Die Anzahl der menschlichen T-Zell-Rezeptor-Gen-Segmente und die Ursachen der T-Zell-Rezeptor-Vielfalt im Vergleich zu den Immunglobulinen Element Immunglobulin α:β - Rezeptoren V-Segmente D-Segmente D-Segmente, in drei Rastern gelesen selten oft J-Segmente Verknüpfung mit N- und P- Nucleotiden 50% der Verknüpfungen Anzahl der V-Genpaare junktionale Diversität Gesamtvielfalt 148

50 Veränderungen in den Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Genen, die während der B-Zell- und T-Zell-Entwicklung und Differenzierung erfolgen Vorgang erfolgt in Ereignis Vorgang Art der Änderungen B-Zellen T-Zellen Zusammensetzung der V- Regionen somatische Rekombination von DNA irreversibel junktionale Diversität unpräzise Verknüpfungen, Insertion von N-Sequenzen in die DNA irreversibel transkriptionelle Aktivierung Aktivierung des Promotors durch Nähe zum Enhancer irreversibel, aber reguliert Isotypwechsel- Rekombination somatische Rekombination von DNA irreversibel nein Somatische Hypermutation DNA-Punktmutation irreversibel nein IgM-, IgD-Expressionen auf der Oberfläche Differenzielles Spleißen von RNA reversibel, reguliert nein Membrangebundene oder sezernierte Form Differenzielles Spleißen von RNA reversibel, reguliert nein 150

51 Veränderungen in den Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Genen, die während der B-Zell- und T-Zell-Entwicklung und Differenzierung erfolgen Vorgang erfolgt in Ereignis Vorgang Art der Änderungen B-Zellen T-Zellen Zusammensetzung der V- Regionen somatische Rekombination von DNA irreversibel junktionale Diversität unpräzise Verknüpfungen, Insertion von N-Sequenzen in die DNA irreversibel transkriptionelle Aktivierung Aktivierung des Promotors durch Nähe zum Enhancer irreversibel, aber reguliert Isotypwechsel- Rekombination somatische Rekombination von DNA irreversibel nein Somatische Hypermutation DNA-Punktmutation irreversibel nein IgM-, IgD-Expressionen auf der Oberfläche Differenzielles Spleißen von RNA reversibel, reguliert nein Membrangebundene oder sezernierte Form Differenzielles Spleißen von RNA reversibel, reguliert nein 151

52 Der Aufbau der wichtigsten menschlichen Immunglobulinisotypen Opsonisierung Komplement mucosale Immunität Mastzell-Aktivierung 155

53 IgM- und IgA-Moleküle können Multimere bilden IgM-Pentamer J-Kette IgA-Dimer J-Kette 156

54 Veränderungen in den Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Genen, die während der B-Zell- und T-Zell-Entwicklung und Differenzierung erfolgen Vorgang erfolgt in Ereignis Vorgang Art der Änderungen B-Zellen T-Zellen Zusammensetzung der V- Regionen somatische Rekombination von DNA irreversibel junktionale Diversität unpräzise Verknüpfungen, Insertion von N-Sequenzen in die DNA irreversibel transkriptionelle Aktivierung Aktivierung des Promotors durch Nähe zum Enhancer irreversibel, aber reguliert Isotypwechsel- Rekombination somatische Rekombination von DNA irreversibel nein Somatische Hypermutation DNA-Punktmutation irreversibel nein IgM-, IgD-Expressionen auf der Oberfläche Differenzielles Spleißen von RNA reversibel, reguliert nein Membrangebundene oder sezernierte Form Differenzielles Spleißen von RNA reversibel, reguliert nein 157